PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Znaczenie hormonów steroidowych w etiopatogenezie raka gruczołu krokowego
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2006/59/2.

autorzy

Marcin Matych
Oddział Urologii i Transplantacji Nerek W.S.S. im. M. Pirogowa w Łodzi

słowa kluczowe

gruczoł krokowy, rak gruczołu krokowego, hormony steroidowe, receptory steroidowe, karcynogeneza, androgeny, estrogeny

streszczenie

Steroidowe hormony płciowe odgrywają decydującą rolę w etiopatogenezie raka gruczołu krokowego, który jest istotnym problemem epidemiologicznym w Polsce. Pod względem zapadalności jest trzecim nowotworem złośliwym po raku płuca i raku jelita grubego. Cykl przemian prowadzących do powstania tego nowotworu jest wieloetapowy i nie do końca poznany. Ryzyko powstania tego guza rośnie wraz ze wzrostem stężenia androstendionu i estradiolu w surowicy krwi, ale brak jest korelacji między występowaniem tej choroby a wyjściowym stężeniem testosteronu. Interesujący jest również proces, będący istotnym problemem klinicznym, w którym wzrost raka stercza ulega uniezależnieniu od stymulacji androgenowej.
W etiopatogenezie łagodnego rozrostu gruczołu krokowego i jego rakowaceniu biorą udział hormony steroidowe, ale nie znaleziono zależności między tymi schorzeniami.
Kolejnym problemem klinicznym jest wzrost zapadalności na raka gruczołu krokowego wraz z wiekiem, czemu towarzyszy spadek stężenia androgenów w surowicy krwi. Paradoks ten usiłuje wyjaśnić teoretyczny model Friedmana (estradiolowo-dihydrotestosteronowy). Próbuje on połączyć dwie sprzeczne teorie. Pierwsza z nich zakłada, że za powstanie nowotworu odpowiedzialne są wysokie stężenia androgenów. Nie tłumaczy ona jednak faktu wzrostu zapadalności na to schorzenie wraz z wiekiem, czemu towarzyszy spadek stężenia androgenów. Druga teoria zakłada protekcyjne działanie wysokich stężeń androgenów względem raka gruczołu krokowego.

Wprowadzenie

Steroidowe hormony płciowe odgrywają decydującą rolę w etiologii i patogenezie hormonozależnych złośliwych nowotworów człowieka, takich jak raki sutka, jajnika i trzonu macicy u kobiet i gruczołu krokowego u mężczyzn.

Działanie hormonów steroidowych (testosteronu, estrogenów i progesteronu) dokonuje się za pośrednictwem odpowiednich receptorów: androgenowego (AR), estrogenowego (ER) i progesteronowego (PR). Receptory te zalicza się do rodziny receptorów jądrowych (NR), których zadaniem jest regulacja ekspresji odpowiednich genów odpowiedzialnych za prawidłowe funkcjonowanie komórki [1].

Wiadomo, że w procesie powstawania każdego nowotworu dochodzi do wieloetapowej przemiany komórkowej, ale rak stercza nie mieści się w ogólnych schematach, które dotyczą nowotworów innych narządów. Badacze nie do końca rozumieją, co leży u podstaw molekularnych tego procesu i jak dochodzi do powstania choroby [2].

W Polsce rak gruczołu krokowego jest istotnym problemem epidemiologicznym. Pod względem zapadalności jest trzecim nowotworem złośliwym po raku płuca i raku jelita grubego [3]. Niejasna etiologia i stopień rozpowszechnienia tego guza w populacji czynią z niego ważny i ciekawy przedmiot badań. Poniższa praca jest próbą nakreślenia współczesnych tendencji w nauce, związanych z badaniami nad patogenezą i endokrynologicznymi uwarunkowaniami raka gruczołu krokowego.

Przemiany hormonów steroidowych

W celu lepszego zrozumienia roli hormonów steroidowych w powstawaniu patologicznych zmian dotyczących gruczołu krokowego należy prześledzić wzajemne zależności ich przemian biochemicznych zachodzących w organizmie człowieka.

Wśród hormonów steroidowych wyróżnia się androgeny i estrogeny. Zasadniczym androgenem wydzielanym przez jądra jest testosteron, będący substratem do wytwarzania w tkankach obwodowych (m.in. w sterczu) dihydrotestosteronu (DHT) przy udziale enzymu 5-alfa-reduktazy [4].

Testosteron ulega obwodowej konwersji do estronu i 17-beta--estradiolu (estrogenów). Androstendion może być syntetyzowany nie tylko w jądrach, ale również w nadnerczach. Z tego względu nie udaje się wyeliminować całkowicie działania androgenów na gruczoł krokowy przez zastosowanie orchidektomii lub kastracji farmakologicznej (analogi Gn-RH) [5].

Rola układu dokrewnego i hormonów steroidowych w powstaniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego i w procesie nowotworzenia

Centralnym narządem regulującym rozwój i wzrost gruczołu krokowego jest podwzgórze. Wydzielany przez nie hormon uwalniający gonadotropiny (LH-RH) przedostaje się do przysadki, która uwalnia pod jego wpływem hormon lutenizujący (LH), działający z kolei na komórki Leydiga w jądrach. Stymulowane komórki wydzielają testosteron (T), który warunkuje rozwój i wzrost gruczołu krokowego. Podwyższone stężenie testosteronu we krwi obniża produkcję LH-RH i LH na drodze ujemnego sprzężenia zwrotnego.

Na rozwój gruczołu krokowego wpływają również hormon wzrostu i prolaktyna (produkowane przez przysadkę) i bezpośrednie działanie hormonu uwalniającego gonadotropiny (LH-RH) [6].

Fizjologicznie w gruczole krokowym uwalniany z jąder testosteron przenika do nabłonka gruczołu krokowego na drodze dyfuzji i stanowi wraz z innymi hormonami steroidowymi istotny czynnik zapewniający równowagę między obumieraniem i powstawaniem nowych komórek prawidłowej tkanki gruczołu krokowego.

W sterczu, ulegającemu łagodnemu guzkowemu rozrostowi, aktywny metabolit testosteronu, dihydrotestosteron (DHT), wraz z innymi hormonami płciowymi, działają stymulująco na genom komórek gruczołu, prowadząc do nasilenia transkrypcji i translacji nabłonkowego czynnika wzrostu (EGF).

Dihydrotestosteron, najsilniejszy naturalny androgen, łączy się z receptorem androgenowym umożliwiającym przeniknięcie kompleksu hormon-receptor do wnętrza jądra. Pobudzony receptor androgenowy stymuluje transkrypcje zależnych od siebie genów. Kodują one różne czynniki wzrostu: naskórkowy czynnik wzrostu, czynnik wzrostu pochodzenia płytkowego, fibrynogenowy czynnik wzrostu i przekształcające czynniki wzrostu A i B. Substancje te przenikają następnie na zewnątrz komórki i łączą się z sąsiednimi komórkami nabłonka gruczołu krokowego. Na powierzchni tych komórek znajdują się odpowiednie receptory, dzięki którym takie oddziaływanie parakrynne staje się możliwe.

Drugim mechanizmem, wiodącym do łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), jest zahamowanie programowanej śmierci komórek (apoptozy) poprzez spadek stężenia wzrostowego czynnika transformującego (TGF-beta) [7].

Hormony steroidowe są jednym z ważniejszych czynników prowadzących do guzkowego rozrostu gruczołu krokowego, ale nie ma związku między tym procesem a powstaniem raka gruczołu krokowego. Zmiany te zachodzą w różnych częściach stercza. Do łagodnego rozrostu gruczołu krokowego dochodzi w jego strefie przejściowej, natomiast w 80% przypadków rak rozwija się w części obwodowej narządu. Inna jest również epidemiologia obu chorób [8].

Tempo wzrostu raka stercza zależy od stosunku liczby komórek, które ulegają namnożeniu, do komórek ulegających apoptozie. Fizjologicznie w gruczole krokowym komórki nabłonka ulegają stałej wymianie co 500 dni. Przekształcenie tych komórek w śródnabłonkowy rozrost gruczołu krokowego wysokiego stopnia (PIN -- high grade prostatic intraepithelial neoplasia) uważa się obecnie za stan rozpoczynający przemianę nowotworową [9].

Cykl przemian prowadzących do powstania raka prostaty wydaje się być wieloetapowy. Pierwszym etapem jest aktywacja onkogenów (np. CRB-2). Prowadzi to do powstania wczesnej, śródnabłonkowej postaci nowotworu. Drugim etapem jest eliminacja genów supresorowych (np. genu supresorowego białka siatkówczaka). Procesy te wiodą do powstania mikroraka gruczołu krokowego. Nowotwór ten może następnie uzyskać zdolność naciekania przez pobudzenie kolejnych onkogenów (np. cMic, JUN lub FOS). Utrata genu supresorowego p53, tak zwanego strażnika genomu, prowadzi do szybszego namnażania się komórek nowotworowych.

Na ostatnim etapie następuje utrata genu hamującego naciekanie komórek rakowych. Gen ten koduje e-kadhedrynę, która jest cząsteczką adhezyjną. Konsekwencją tego procesu jest nabycie zdolności dawania przerzutów.

Cykl przemian przebiega również w podścielisku gruczołu krokowego, gdzie wytwarzane są peptydy heparynopodobne ułatwiające angiogenezę.

Prospektywne badania mężczyzn nie wykazały korelacji między występowaniem raka stercza a wyjściowym całkowitym stężeniem testosteronu w surowicy [10,11]. Rak gruczołu krokowego rozwija się wówczas, gdy ilość krążącego wolnego testosteronu spada na skutek wzrostu stężenia białka wiążącego hormony płciowe (SHBG) w osoczu. Spadkowi wolnego testosteronu w osoczu towarzyszy wzrost obwodowego przekształcania androgenów w estrogeny. Proces ten nasila się z wiekiem [12]. Prawidłowo testosteron występuje w 97% w postaci związanej z SHBG. Pozostałe 3% stanowi postać wolna. Fizjologicznie hormon ten jest produkowany głównie w jądrach (90%). Tylko 10% przypada na testosteron produkowany przez nadnercza. W pewnych okolicznościach proporcje te mogą ulec zmianie na korzyść nadnerczy [13].

Ryzyko wystąpienia raka stercza rośnie wraz ze zwyżką stężenia androstendionu i estradiolu w surowicy krwi [14]. W tkance nowotworowej androstendion może być przekształcany w dużych ilościach w testosteron, estron i estradiol [15]. Ma to, jak się zdaje, istotne znaczenie, ponieważ w badaniach przeprowadzonych na szczurach estrogen wykazywał wraz z androgenem synergistyczne działanie w wywoływaniu zmian o charakterze nowotworowego śródnabłonkowego rozrostu gruczołu krokowego wysokiego stopnia (high grade PIN). Do zmian tych nie dochodziło, jeżeli działał sam androgen bez estrogenu [16]. W gruczole krokowym wyróżniamy dwa typy receptorów estrogenowych -- receptor alfa, który występuje w komórkach zrębu i pnia, oraz receptor beta obecny głównie w komórkach nabłonka [17]. Występowanie receptorów alfa w nabłonku przyjmuje się za mało prawdopodobne, ale możliwe [18,19,20].

Obecnie uważa się, że rak stercza jest cytologicznie niejednorodny. Występują w nim komórki o różnej wrażliwości na androgeny, w tym również niewrażliwe. Normalny nabłonek gruczołu krokowego składa się z trzech rodzajów komórek: pnia, pośrednich i wydzielniczych.

Komórka pnia pod wpływem działania androgenów różnicuje się w komórki pośrednie, które docelowo stają się komórkami wydzielniczymi. Komórki pośrednie i wydzielnicze są silnie zależne od androgenów, a przy ich braku ulegają apoptozie. Komórki pnia są w dużej mierze niezależne od androgenów. W przypadku braku wiązania się dihydrotestosteronu (DHT) z odpowiednim receptorem androgenowym uruchomiony zostaje proces wytwarzania czynnika wzrostu TGF-beta, co prowadzi do stymulacji genów BCL2 i BAX odpowiedzialnych za proces programowanej śmierci komórki.

Równowaga między liczbą komórek różnicujących się w komórki gruczołowe a liczbą komórek ulegających apoptozie zapewnia gruczołowi krokowemu prawidłową strukturę i czynność. Brak aktywności androgenowej może zwiększyć liczbę komórek pnia nieulegających różnicowaniu.

Wykazano, że niedobór androgenów wywołuje przekształcenie się komórek pnia w komórki neuroendokrynne, zdolne do szybkiego namnażania się dzięki autokrynnym procesom wytwarzania czynników wzrostu [21].

W ostatnich latach obserwuje się wzrost zainteresowania badaniami nad mutacjami genów odpowiadających za ekspresję receptora androgenowego (dotyczy to głównie mikrosatelitarnych sekwencji CAG I GGC na chromosomie Y) i mutacjami genu II typu receptora dla 5-alfa-reduktazy. Badania nad konsekwencjami mutacji genu odpowiedzialnego za receptor androgenowy na razie nie przyniosły jednoznacznej odpowiedzi [22]. Stwierdzono, że mutacja receptora androgenowego występuje w około połowie komórek uzyskanych z ognisk przerzutowych w szpiku kości. Jeżeli chodzi o ogniska pierwotne raka stercza, to wykryto jedynie kilka mutacji [23]. Pozwala to przyjąć założenie, że mutacje receptora androgenowego umożliwiają wzrost guza przez blokadę androgenową i oddziaływanie za pośrednictwem zmutowanego receptora innych czynników wzrostu takich, jak np. czynnik wzrostu insulinopodobny [24].

Teoretyczny model Friedmana (estradiolowo-dihydrotestosteronowy)

Jedną z najnowszych teoretycznych prac, próbujących połączyć w jeden schemat dwie pozornie sprzeczne teorie dotyczące etiopatogenezy i rozwoju raka stercza, jest model estradiolowo-dihydrotestosteronowy. Pierwsza teoria zakłada, że za powstanie nowotworu odpowiedzialne są wysokie stężenia androgenów [25]. Nie tłumaczy ona jednak faktu wzrostu zapadalności na raka gruczołu krokowego wraz z wiekiem, czemu towarzyszy spadek stężenia androgenów w surowicy krwi.

Druga teoria zakłada, że wzrost stężenia androgenów w surowicy powinien zapobiegać i zwalczać raka gruczołu krokowego [26]. Nie wiadomo jednak, dlaczego wraz ze spadkiem ilości androgenów podczas starzenia się organizmu zachorowalność na ten guz rośnie, jak również nierozpoznana jest korelacja między spadkiem zachorowalności a wzrostem stężenia wolnego testosteronu [27]. Model Friedmana [28] zakłada, że 17-beta-estradiol jest zasadniczym czynnikiem wpływającym na aktywność telomerazy w raku stercza przez wiązanie z heterodimerem, zbudowanym z jednego receptora dla estrogenu typu alfa (ER-alfa) i jednego receptora dla estrogenu typu beta (ER-beta). Zakłada się, że tworzenie sekwencji telomerowych jest podstawowym krokiem w procesie inicjacji wzrostu raka gruczołu krokowego, a DHT staje się kluczowym hormonem w kancerogenezie, wiążąc się z wewnątrzkomórkowym receptorem androgenowym (iAR), chroniąc komórki stercza przed apoptozą wywołaną wiązaniem się androgenów z receptorem androgenowym (mAR), występującym w błonie komórkowej. Wiązanie się testosteronu (T) z receptorem androgenowym błony komórkowej (mAR) wywołuje zwiększenie produkcji białek (U19, ALP1 i FAS) powodujących apoptozę. Model Friedmana zakłada, że wiązanie się testosteronu (T) z błonowym receptorem androgenowym (mAR) zwiększa produkcję bcl-2 -- białka, które hamuje apoptoze, podczas gdy dihydrotestosteron (DHT), wiążąc się z receptorem androgenowym wewnątrzkomórkowym (iAR), obniża poziom tego białka, czyli nasila apoptozę, co chroni przed rakiem.

Autor uważa, że ekspresja bcl-2 wzrasta na skutek wiązania się estradiolu (E2) z receptorem estrogenowym alfa (ER-alfa) i spada, jeżeli estradiol łączy się z receptorem estrogenowym beta (ER-beta) (ryc. 2). Trzeba tutaj nadmienić, że testosteron (T) jest przekształcany do estradiolu (E2) przy udziale aromatazy i do dihydrotestosteronu (DHT) przy udziale 5-alfa-reduktazy (ryc. 1).

Czynniki zewnętrzne wpływające na przemiany hormonów steriodowych

Mimo że nie do końca wyjaśniono mechanizmy rządzące zależnościami między rakiem stercza a hormonami steroidowymi, należy wspomnieć o kilku czynnikach środowiskowych, mogących wpływać na metabolizm wyżej wymienionych hormonów (ich stężenia, gęstość receptorów), a co za tym idzie również na proces nowotworzenia.

Badania nad zawartością tłuszczu w pożywieniu wykazały wpływ diety na metabolizm hormonów steroidowych [29]. Kontrolowany wzrost zawartości tłuszczów (dieta wysokotłuszczowa i niskobłonnikowa) w diecie powodował zwyżkę stężenia wolnego, jak również związanego testosteronu z białkiem wiążącym hormony płciowe (SHBG). Równocześnie obserwowano wzrost wydalania testosteronu z moczem, któremu towarzyszył spadek wydalania estronu, estradiolu i 2-hydroksy metabolitów [30].

Ciekawe możliwości badawcze otwierają się za sprawą kwasu witaminy A, który wraz z receptorem androgenowym należy do jednej nadrodziny receptorów steroidowych [31]. Przypuszczalnie może on wiązać i aktywować zmutowane formy receptora androgenowego albo wpływać na ekspresję genów regulatorowych tego receptora [32].

Pozostałe czynniki mogące wpływać na poziom hormonów steroidowych we krwi, to natężenie wysiłku fizycznego, aktywność seksualna i sterylizacja. Prowadzone dotychczas badania nie udzieliły jednoznacznej odpowiedzi co do korelacji tych czynników z ryzykiem wystąpienia raka gruczołu krokowego i nie wyjaśniły mechanizmów, w jaki sposób te czynniki wpływają na stężenie i przemiany hormonów steroidowch [33].

Podsumowanie

Uzyskane do tej pory wyniki badań nad etiologią raka stercza dowodzą, iż androgeny odgrywają kluczową rolę w procesie nowotworzenia. W zjawisko to zaangażowane są również estrogeny [34]. Za podstawowy mechanizm promujący kancerogenezę uznaje się mediację receptorową [35]. Dodatkowy mechanizm pozareceptorowy jest jedynie prawdopodobny dla estrogenów po aromatyzacji [36].

piśmiennictwo

  1. Mc Kenna NJ, Lanz RB, O'Malley BW: Nuclear receptor coregulators: cellular and molecular biology. Endocr Rev 1999, 20, 321-344.
  2. Eder IE, Bektic J, Haag P et al: Zmiana ekspresji genów w raku gruczołu krokowego. BJU Int Eur Update series, 2004, 3, 20-26.
  3. Wojtyniak B, Goryński P, Seroka W: Stan zdrowia ludności Polski na podstawie danych o umieralności, w Wojtyniak B, Goryński P (red): Sytuacja zdrowotna ludności Polski, Państwowy Zakład Higieny, 2003, Warszawa, str 9-55.
  4. Dorobek W: Zagadnienia Endokrynologiczne, w Borkowski A, Borówka A (red): Choroby gruczołu krokowego, Warszawa, PZWL, 1997, str 35-40.
  5. Coffey DS: The function and control of the prostate gland and the sex accessory tissues, in Khoury S (ed): Urology. Prostate cancer, FIIS, 1990, pp 70-94.
  6. Kirby RS: An atlas of prostatic diseases. The encyclopedia of visual medicine series. The Parthenon Publishing Group, New York, London, 1997, pp 45-56.
  7. Kirby RS, McConnell JD: Patofizjologia, w: Łagodny rozrost gruczołu krokowego, Gdańsk, Via Medica, 2003, str 3-13.
  8. Bosland MC: The etiopathogenesis of prostatic cancer with special reference to environmental factors. Adv Cancer Res 1988, 50, 1-106.
  9. Berges RR, Vukanovic J, Epstein JI et al: Implication of cell kinetic changes during the progression of human prostate cancer. Clin Cancer Res 1995, 1, 473-480.
  10. Barrett-Connor E, Garland C, McPhillips JB et al: A prospective, population-based study of androstenodion, estrogens and prostatic cancer. Cancer Res 1990, 50, 169-173.
  11. Meikle AW, Smith JA Jr: Eepidemiology of prostate cancer. Urol Clin North Am 1990, 17, 709-718.
  12. Deslypere JP, Verdonck L, Vermeulen A: Fat tissue: A steroid reservoir and site of steroid metabolism. J Clin Endocrinol Metabol 1985, 61, 564-570.
  13. Coffey DS: The endocrine control of normal and abnormal growth of the prostate, in Urologic Endocriology, W. B. Saunders, 1986, pp 170-193
  14. Barrett-Connor E, Garland C, McPhillips JB et al: A prospective, population-based study of androstenodion, estrogens and prostatic cancer. Cancer Res 1990, 50, 169-173.
  15. Stone NN, Fair WR, Fishman J: Estrogen formation in human prostatic tissue from patients with and without bening prostatic hyperplasia. Prostate 1986, 9, 311-318.
  16. Lau KM, Leav I, Ho SM: Rat estrogen receptor-alpha and beta, and progesterone receptor mRNA expression in various prostatic lobes and microdissected normal and dysplastic epithelial tissues of the Noble rats. Endocrinology 1998, 139, 424-427.
  17. Shibata H, Spencer TE, Onate SA et al: Role of co-activators and co-repressors in the mechanism of steroid/thyroid receptor action. Recent Prog Horm Res 1997, 52, 141-165.
  18. Royuela M, de Miguel MP, Bethencourt FR et al: Estrogens receptors alfa and beta in the normal, hyperplastic and carcinomatous human prostate. J Endocrinol 2001, 168, 447-454.
  19. Bonkhoff H, Fixemer T, Hunsicker I et al: Estrogen receptor expression in prostate cancer and premalignant prostatic lesions. Am J Pathol 1999, 155, 641-647.
  20. Harper ME, Sibley PE, Francis AB et al: Immunocytochemical assay for estrogen receptors applied to human prostatic tumors. Cancer Res 1986, 46 (Suppl), 4288-4290.
  21. Bruchovsky N, Rennie PS, Coldman AJ et al: Effects of androgen withdrawl on the stem cell composition of the Shionogi carcinoma. Cancer Res 1995, 50, 2275.
  22. Shibata A, Whitemore AS: Genetic predisposition to prostate cancer: Possible explanations for ethnic differences in risk. Prostate 1997, 32, 65-72.
  23. Taplin ME, Bubley GJ, Shuster TD et al: Mutation of the androgen receptor gene in metastatic androgen independent prostate cancer. N Engl J Med 1995, 332, 1393-1398.
  24. Tenniswood MP, Guenette RS, Lakins J et al: Active cell death in hormone-dependent tissues. Cancer Metast Rev 1992, 11, 197-222.
  25. Ross RK, Pike MC, Coetzee GA et al: Androgen metabolism and prostate cancer: esthabilishing a model genetic susceptibility. Cancer Res 1998, 58, 4497-4504.
  26. Prehn RT: On the prevention and Therapy of Prostate Cancer by Androgen Administration. Cancer Res 1999, 59, 4161-4164.
  27. Gann PH, Hennekenes CH, Ma J, Longcope C, Stampfer MJ: Prospective study of sex hormone levels and risk of prostate cancer. J Nat Cancer Inst 1996, 88, 1118-1126.
  28. Friedman AE: The Estradiol-Dihydrotestosterone model of prostate cancer. Theoretical Biol and Med Model 2005, 2, 10.
  29. Bosland MC: The etiopathogenesis of prostatic cancer with special reference to environmental factors. Adv Cancer Res 1988, 50, 1-106.
  30. Dorgan JF, Judd JT, Longcope C et: Effects of dietary fat and fiber on plasma and urine androgens and estrogens in man: a controlled feeding study. Am J Clin Nutr 1996, 64, 850-855.
  31. Fuller PJ: The steroid receptor superfamily: mechanisms of diversity. FASEB J 1991, 5, 3092-3099.
  32. Schwartz DA, Norris JS: Glucocortid, androgen, and retinoic acid regulation of glutathione S-transferase gene expression in hamster smooth muscle tumor cells. Biochem Biophys Res Comm 1992, 184, 1108-1113.
  33. Henderson C, Bosland: The role of steroid hormones in prostate. J of National Cancer Institute Monographs 2000, 27, 39-66.
  34. Bosland MC: Hormonal factors in carcinogenesis of the prostate and testis in humans and animal models, in HuffJ, Boyd J, Barrett JC (ed): Cellular and Mechanisms of Hormonal Carcinogenesis: Environmental Influances, New York, Wiley-Liss, 1996, pp 309-352.
  35. Henderson BE, Ross RK, Pike MC, Casagrande JT: Endogenous hormones as a major factor in human cancer. Cancer Res 1982, 42, 3232-3239.
  36. Bosland MC: Hormonal factors in carcinogenesis of the prostate and testis in humans and animal models, in HuffJ, Boyd J, Barrett JC (ed): Cellular and Mechanisms of Hormonal Carcinogenesis: Environmental Influances, New York, Wiley-Liss, 1996, pp 309-352.

adres autorów

Marcin Matych
Szpital im. M. Pirogowa
Oddział Urologii i Transplantacji Nerek
ul. Wólczańska 195
90-531 Łódź
tel. (042) 636 80 81, 630 35 64
urologiapirogow@op.pl