OCENA SKUTECZNOŚCI ZAPOBIEGANIA NAWROTOM POWIERZCHOWNYCH GUZÓW PĘCHERZA MOCZOWEGO LECZONYCH PRZEZCEWKOWĄ ELEKTRORESEKCJĄ
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1999/52/2.

Nowotwory pęcherza moczowego są to w przeważającej większości
raki wywodzące się z nabłonka przejściowego – ca urotheliale. Według
statystyk anglo-amerykańskich z 1995 r. rak pęcherza moczowego znaj-
duje się na szóstym miejscu pod względem częstości występowania no-
wotworów złośliwych u ludzi i stanowi 5,6% wszystkich guzów. Nato-
miast w układzie moczowym zajmuje drugie miejsce po raku prostaty,
który występuje u 10,6% pacjentów [4].
Leczeniem i obserwacją objęto chorych z rozpoznanym powierzchow-
nym guzem pęcherza moczowego, tzn. T is, TI (wg skali TNM), a stopień
anaplazji komórkowej nie przekraczał GII [4]. Stosowanie w praktyce sze-
regu leków w zapobieganiu nawrotom guza nowotworowego przez okres
około 7 lat skłoniło nas do analizy uzyskanych wyników leczenia i oceny
skuteczności poszczególnych preparatów. Ocena ta opierała się na obser-
wacji klinicznej oraz wynikach badań histopatologicznych.
Preparaty stosowane w poszczególnych grupach chorych charaktery-
zowały się różnymi mechanizmami działania: adriblastyna i epirubicyna
są antybiotykami antracyklinowymi, których mechanizm działania prze-
ciwnowotworowego jest ściśle związany z fazami cyklu mitotycznego po-
działu komórki. BCG natomiast jest preparatem stymulującym układ im-
munologiczny przez aktywację makrofagów oraz stymulację komórek T
do produkcji limfokin, czego wynikiem jest dalsza aktywacja układu od-
pornościowego. Zawiesina prątka BCG, pomimo że nie jest zaliczana do
grupy leków przeciwnowotworowych to z powodzeniem stosowana jest
w leczeniu guzów pęcherza moczowego od 1976 roku [1, 4].
MATERIAŁ I METODA
W latach 1988-1995 w Klinice Urologii WAM oraz w Oddziale Urolo-
gii Szpitala MSW w Łodzi z powodu powierzchownych guzów pęche-
rza moczowego leczono 212 chorych: 43 kobiety oraz 169 mężczyzn, w
wieku od 24 do 84 lat, średnia wieku wynosiła 62,7 lat.
W grupie tej było 132 (62%) chorych, u których rozpoznano pojedyn-
czy guz oraz 80 (38%) chorych z guzami mnogimi (od 2 do 5 ognisk).
Chorych podzielono na cztery grupy w zależności od rodzaju prepa-
ratu stosowanego w kontynuacji leczenia po uprzednio wykonanej elek-
troresekcji (TUR) guza pęcherza moczowego.
Do grupy I zaliczono 48 chorych, u których stosowano adriblastynę (fir-
my Formitalia) w cyklu 12-miesięcznym w dawce 30 mg rozpuszczonych
w 50 ml 0,9% NaCl, 1 raz w tygodniu przez 4 tygodnie i 1 raz w miesiącu
przez 11 miesięcy. Do grupy II zaliczono 42 chorych, u których stosowano
epirubicynę (firmy Formitalia) w cyklu 8 tygodniowym, 1 raz w tygo-
dniu w dawce 30 mg rozpuszczonych w 50 ml 0,9% NaCl. Do grupy III
zaliczono 94 chorych, u których stosowano zawiesinę prątka BCG (Lu-
belskiej Fabryki Surowic i Szczepionek) w cyklu 6-tygodniowym, 1 raz
w tygodniu w dawce 100 mg na 1 ml (8-9 ‘109) rozpuszczonych w 50
ml 0,9% NaCl. Do grupy IV zaliczono 28 chorych, którzy po wykonanej
elektroresekcji guza nie otrzymywali żadnego preparatu (z przyczyn nie-
zależnych od lekarza). Wybór preparatu był zależny od chorób współ-
istniejących, ujemnej próby tuberkulinowej, a przede wszystkim od zgody
chorego. Poszczególne preparaty podawane były w postaci wlewek do-
pęcherzowych i utrzymywane w pęcherzu moczowym przez 2 godziny
(przy stałej zmianie pozycji ciała). Pierwszą wlewkę podawano chore-
mu w 14 dobie po elektroresekcji guza.
Czas obserwacji chorych sięgał od 24 miesięcy do 7 lat i polegał na
stałej kontroli poprzez wykonywanie cystoskopii co 3 miesiące (w pierw-
szych dwóch latach po elektroresekcji), a następnie co 6 miesięcy, map-
pingu błony śluzowej pęcherza moczowego oraz badaniu usg jamy
brzusznej co 6 miesięcy, rtg klatki piersiowej co 12 miesięcy, oraz badań
laboratoryjnych. Średni czas obserwacji chorych w poszczególnych gru-
pach wynosił: w I grupie 36 miesięcy, w II grupie 43 miesiące, w III gru-
pie 52 miesiące, w IV grupie 38 miesięcy.
WYNIKI BADAŃ
Po przeprowadzonym leczeniu i obserwacji chorych, w poszczegól-
nych grupach uzyskano następujące wyniki:
w grupie I wznowa guza nowotworowego wystąpiła u 40 (83%) cho
rych, wznowy nie obserwowano u 8 (17%) chorych;
-w grupie II wznowa wystąpiła u 28 (67%) chorych, natomiast brak
wznowy u 14 (33%) chorych;
-w grupie III wartości przedstawiały się następująco ? wznowa guza
wystąpiła u 55 (59%) chorych, natomiast brak wznowy guza obserwo-
wano u 39 (41%) chorych;
w grupie IV kontrolnej, wznowa wystąpiła aż u 27 (96%) chorych,
a brak wznowy tylko u 1 (4%) chorego (ryc. 1).
Drugim ważnym aspektem oceny preparatów jest czas wznowy guza
w poszczególnych grupach.
Najszybciej wznowa guza występowała w IV grupie. W pierwszym roku
aż 57% chorych było poddanych ponownemu leczeniu chirurgicznemu.
Natomiast w III grupie tylko 12%, w I grupie 23% i w II grupie 14%.
W drugim roku obserwacji różnice te stopniowo zmniejszały się
i przedstawiały się w sposób następujący: I grupa 23%, II grupa 19%, III
grupa 15% i IV grupa 25%.

Dalsza obserwacja chorych pokazuje nam, że liczba pacjentów, u któ-
rych nastąpiła wznowa guza nowotworowego wzrosła w grupie III 40%,
w II grupie 33% i w I grupie 37% podczas gdy w grupie IV wynosiła
tylko 14% (ryc. 2).
OMÓWIENIE
Zaprezentowane przez nas wyniki badań, oparte na kilkuletniej ob-
serwacji chorych z udokumentowanym histopatologicznie rakiem pę-
cherza moczowego, mogą stanowić pewnego rodzaju drogowskaz wy-
boru preparatu w kontynuacji leczenia powierzchownych guzów
pęcherza moczowego. Preparat zawiesiny prątka BCG stosowany przez
nas jest preparatem polskim (z Lubelskiej Wytwórni Szczepionek i Suro-
wic). Efekt terapeutyczny tego preparatu, jak potwierdzają nasze obser-
wacje, jest porównywalny z preparatami innych firm [2, 3, 7], chociaż
czasami, jak wynika z doniesień Larnma i wsp., pozytywne odpowiedzi
i brak wznowy guza stwierdzono u 61 % chorych, a wg Schellhammera i
wsp. u 55% chorych. Wydaje się jednak, że na te wyniki miał wpływ
krótki okres obserwacji, tylko około 12 miesięcy [6,11].
Poważnym utrudnieniem w stosowaniu zawiesiny prątka BCG w po-
wierzchownych guzach pęcherza moczowego stanowią objawy ubocz-
ne, takie jak: zapalenie pęcherza moczowego u około 95% chorych, złe
samopoczucie (objawy przeziębienia) u 86,4% chorych, podwyższona
ciepłota ciała 37,6-37,8°C u 59,1% oraz krwiomocz u 45,5% chorych.
Objawy te w ujęciu statystycznym stanowią duży odsetek w porów-
naniu z innymi preparatami, np. Farmarubicyną, Adriblastyną. Jednak
efekt terapeutyczny, a co się z tym wiąże wydłużenie okresu remisji guza,
rekompensuje niedogodności stosowania preparatu [10].
Wlewki dopęcherzowe w kontynuacji leczenia pgpm, mimo iż stoso-
wane już od 1976 r., nie w pełni spełniają pokładane w nich oczekiwania.
Dlatego wybiera się coraz częściej tzw. leczenie ?przypominające” pole-
gające na tym, że pomimo braku wznowy guza stosuje się metodę postę-
powania mającą na celu ciągłą stymulację układu odpornościowego, co
daje coraz lepsze efekty terapeutyczne [2].
W wielu ośrodkach proponuje się stosowanie immunoterapii w po-
wierzchownych nowotworach pęcherza moczowego stosując w tym celu
między innymi IL-2, TNF itp. Wydaje się nam jednak, iż stosowanie tego
rodzaju leczenia w odniesieniu do poszczególnych chorych oparte po-
winno być na ocenie wydolności ich układów odpornościowych.
WNIOSKI
1. Stosowanie preparatów dopęcherzowych w kontynuacji leczenia
powierzchownych nowotworów pęcherza moczowego znacznie wydłuża
okres remisji guza.
2.Zawiesina prątka Bacillus Calmette-Guerin jest najskuteczniejszym
preparatem stosowanym w powierzchownych nowotworach pęcherza
moczowego.
3.Stałe monitorowanie chorych ma duży wpływ na skuteczność le-
czenia i zapobiegła niekontrolowanemu rozwojowi choroby.

1. [1] Boccafoshi, C, Montefiore, F., Pavesi, M., Pastormelo, M., Betta, P.:
2. Late effects ofintravesical BCG immunotherapy on bladder mucosa infiltrating. Eur. Urol.
3. 1995,27,334-338.
4. [2] Bowyer, L., Hall, R. R., Reading, ]., Marsh, M.: The persistence of bacille
5. Calmette-Guerin in the bladder after intravesical treatment for bladder cancer. B. J.
6. Urol. 1995, 75, 2,188-92.
7. [3] Fellows, G. J., Parmar, M. K? Grigor, K. M? Hall, R. R., Heal, M.R.,
8. Wallace, D. M.: Marker tumour response to Evans and Pasteur BCG in multiple
9. recurrent pTa/pTl bladder tumours. Br. J. Urol. 1994, 73, 6, 639-644.
10. [4] Kaczmarek, R, Miękoś, E., Kaczmarek, ].: Instylacje dopęcherzowe z zawie-
11. siny prątka BCG w leczeniu powierzchownych guzów pęcherza moczowego (pgpm).
12. Urol. Pol. 1995, 3,189-193.
13. [5] Keampfer, R., Gerez, L., Farbstein, H., Madar, L., Hirschman, O., Nus-
14. sinovich, R., Shapiro, A.: Prediction of response to treatment in superficial
15. bladder carcinoma through pattern of interleukin-2 gene expression. J. Clin. On-
16. col. 1996,1778-1786.
17. [6] Lamm, D. L., Thor, D. E., Stogdill, V. D., i wsp.: Bladder cancer immuno-
18. therapy. J. Urol. 1982,128, 931-935.
19. [7] Mack, D., Frick, J.: Low-dose BCG in superficial cancer with strain Connaught
20. Canada - as ejfective as strain Pasteur Paris. Eur. J . Cancer 1994, 30 A, 11,1728-
21. 1729.
22. [8] Nista, A., Mattioni, M., Gismondi, A., Palmieri, G., Santoni, A.: Beta 1
23. - intergin expression and function in human bladder cancer cells: Modulation by
24. TNF alpha. Anticancer Research 1996, 2, 581-588.
25. [9] Pryor, K., Goddart, J., Goldstein, D., Strickeer, P., Russell, R, Golo-
26. vski, D., Penny, R.: BCG enhances monocyte and lymphocyte - mediated blad-
27. der toumor cell killing. Br. J. Cancer 1995, 71, 801-807.
28. [10] Ribera, M., Bielsa, ]., Mantrrola, J. M., Fernandez, M. T., Ferrandiz,
29. C: Mycobacterium bovis - BCG infection of the glans penis: a complication of
30. intravesical administration of BCG. Br. J. Dermatol. 1995,132, 309-310.
31. [11] Salman, T., Elahmady, O., Elshafee, M., Omar, S., Salman, I.: Cathep-
32. sin-D and TNF-alpha in bladder cancer. Disease Marcers 1996,4, 253-259.
33. [12] Sander, B., Damm, O., Gustafsson, B., Andersson, U., Hacansson, L.:
34. Localization of Il-l, 11-2, 11-4, 11-8 and TNF in superficial bladder tumors treated
35. with intravesical BCG. J. Urol. 1996,156.
36. [13] Schellhammer, P. F, Ladaga, L. E, Fillion, M. B.: Bacillus Calmette-Guerin
37. for superficial transitional cell carcinoma of the bladder. J. Urol. 1986,135, 261-
38. 264.
39. [14] Thanhuser, A., Bohle, A., Scheider, B., Relling, N., Mattern, T., Ernst,
40. M., Flad, H. D., Ulmer, A. J.: The induction of bacillus-Calmette-Guerin-
41. actwated killer cells reguires the presence of monocytes and t-helper type-1 cells.
42. Cancer Immunol. Immunother. 1995, 40,103-108.