PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

WCZESNA DIAGNOSTYKA BEZOBJAWOWYCH RAKÓW NEREK W RODZINACH Z ZESPOŁEM VON HIPPEL-LINDAU W POLSCE
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1998/51/2.

autorzy

Karol Krzystolik, Cezary Cybulski, Jan Lubiński, Stanisław Zajączek, Monika Sochańska, Aleksandra Tołoczko, Grażyna Psut, Monika Górecka, Grażyna Wilk, Włodzimierz Paprzycki, Andrzej Sikorski, Krzysztof Czernicki, Marcin Słojewski, Bartłomiej Gliniewicz, Zofia Krzystolik, Wojciech Lubiński, Ewa Starzycka-Bigaj, Marek Prost, Ewa Kostyk, Małgorzata Zdunek, Aleksandra Omulecka, Jan Jaskólski, Bronisława Koraszewska-Matuszewska, Daniel Chibowski, Renata Zalewska, Olga Haus, Katarzyna Zasada, Ireneusz Kojder, Robert Kaczor, Jan Ślósarek, Elżbieta Włodarczyk, Zygmunt Domański, Grażyna Malukiewicz, Jerzy Bidziński, Józef Kałuża, Barbara Wysocka, Janusz Limon, Sergiusz Jóźwiak
Ośrodek Nowotworów Dziedzicznych przy Zakładzie Genetyki i Patomorfologii Pomorskiej AM i Regionalnego Szpitala Onkologicznego w Szczecinie
przy współpracy Centrum Zdrowia Dziecka i AM w Białymstoku, Bydgoszczy, Gdańsku, Katowicach, Krakowie, Lublinie, Łodzi, Poznaniu, Szczecinie, Warszawie i Wrocławiu
Koordynator programu: prof. dr hab. J. Lubiński

słowa kluczowe

nerka rak nerki choroba von Hippel-Lindau

streszczenie

Wstęp. Choroba von Hippef-Lindau (VHL) jest jednym z dziedzicznych
zespołów zwiększonej predyspozycji do nowotworów. Obok zmian w ośrod-
kowym układzie nerwowym, siatkówce, trzustce, najądrzach i nadner-
czach, występują zmiany w nerkach: torbiele i rak jasnokomórkowy. Średni
czas życia pacjentów z VHL wynosi około 41 lat. Wobec rosnących moż-
liwości technik mikroneurochirurgicznych pozwalających na skuteczne
operacje zmian w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), rak nerki sta-
je się najczęstszą przyczyną zgonu wśród osób z VHL. Celem pracy była
ocena wartości wdrożenia u pacjentów z VHL programu profilaktycznych
badań okresowych we wczesnym wykrywaniu bezobjawowych guzów li-
tych nerek.
Pacjenci i metody. U 30 osób z Polskiego Rejestru VHL z definitywnie rozpo-
znanym VHL wykonano badania USG (od 11 roku życia) i tomografię kom-
puterową (TK) jamy brzusznej (od 20 roku życia). Grupę kontrolną stanowi-
ło 30 osób dobranych odpowiednio do wieku i płci, u których wykonano
badanie USG jamy brzusznej z powodów innych niż dolegliwości ze strony
układu moczowego.
Wyniki. Bezobjawowe guzy lite nerek stwierdzono u 12 z 30 osób (40%).
Średni wiek rozpoznania wyniósł 38,6 roku. Wieloogniskowość stwierdzo-
no w 9 (9 z 12), obustronność w 6 (dz 12), a towarzyszące torbiele w 11 (11
z 12) przypadkach. W żadnym przypadku nie stwierdzono przerzutów miej-
scowych lub odległych.
Wnioski. 1. U większości pacjentów z VHL w Polsce nie wykonywano dotąd
badań kontrolnych nerek. 2. Wdrożenie programu badań okresowych ne-
rek odpowiedniego dla VHL umożliwia wykrycie wczesnych bezobjawo-
wych raków nerki u około 40% pacjentów z tą chorobą.

WSTĘP
Zespół von Hippel-Lindau (VHL) jest jedną z chorób autosomalnych
dominujących związanych ze zwiększoną predyspozycją do nowotwo-
rów. Istnieje siedem klasycznych dla tego zespołu zmian:
1)zmiany naczyniakowate typu haemangioblastoma w obrębie ośrod-
kowego układu nerwowego (OUN),
2)haemangioblastoma siatkówki i/lub n. II,
3)torbiele oraz rzadziej wyspiaki (island cell tumors) i rak trzustki,
4)torbielakogruczolaki brodawczakowate najądrzy,
5)guzy chromochłonne rdzenia nadnerczy i ciał przyzwojowych,
6)torbiele i raki nerek (RCC),
7)guzy piramidy kości skroniowej wywodzące się z worka śródlimfy
(ELST).
Gen VHL wyizolowano w 1993 roku [6]. Jego locus znajduje się blisko
wierzchołka krótkiego ramienia chromosomu 3 (3p25-26). Pacjenci z VHL
są nosicielami konstytucyjnej mutacji genu VHL. Utrata drugiego ?dzi-
kiego” allela genu VHL lub jego inaktywacja powoduje brak kontroli nad
proliferacją komórek i rozwój guzów [7].
Ujawnienie się choroby zależne jest od wieku. W wieku 30 lat ryzyko
wystąpienia raka nerki wynosi 5%. W wieku 60 lat ryzyko to wynosi już
około 70% [8]. U większości osób z VHL rozwinie się więc rak nerki, jeżeli
będą one żyć wystarczająco długo. Wobec rosnących możliwości technik
mikroneurochirurgicznych pozwalających na skuteczne operacje haeman-
gioblastoma OUN, rak nerki staje się najczęstszą przyczyną zgonu wśród
osób z VHL. Średni czas życia pacjentów z VHL wynosi 41 lat [8]. Obec-
nie jedyną drogą, która poprawia istniejącą sytuację, jest wykrywanie bez-
objawowych guzów nerek we wczesnych stadiach zaawansowania klini-
cznego poprzez zastosowanie odpowiedniego dla VHL programu okreso-
wych badań diagnostycznych. W większości referencyjnych ośrodków
zaleca się badanie nerek za pomocą ultrasonografii (USG) 1 raz na rok od
11 roku życia oraz tomografii komputerowej (TK) lub rezonansu magne-
tycznego (MRI) co 3 lata od 20 roku życia [2, 5, 8]. W Polsce nie wdrożo-
no dotychczas na szerszą skalę tego sposobu postępowania diagnostycz-
nego.
W pracy przedstawiamy wyniki wdrożenia programu badań nerek
w rodzinach objętych Polskim Rejestrem VHL.
PACJENCI I METODY
Badania wykonano u osób z rodzin objętych Polskim Rejestrem VHL
utworzonym w Ośrodku Nowotworów Dziedzicznych w Szczecinie przy
współudziale Klinik i Zakładów z Bydgoszczy, Gdańska, Katowic, Kra-
kowa, Lublina, Łodzi, Warszawy i Wrocławia [4]. Rozpoznanie VHL sta-
wiano przy spełnieniu klinicznych kryteriów Malmona i Rosena [9]
i/lub kryteriów Neumanna [10], lub po zidentyfikowaniu konstytucyjnej
mutacji genu VHL u osób z danymi rodowodowo-klinicznymi budzący-
mi podejrzenie VHL. W rodzinach tych wprowadzono program okreso-
wych badań w celu wykrycia wczesnych zmian mogących występować
w przebiegu VHL. Badania nerek obejmowały USG u osób powyżej 11 roku
życia oraz TK lub MRI u osób powyżej 20 roku życia.
W Rejestrze dotychczas odnotowano 50 żyjących osób z 23 rodzin z de-
finitywnym rozpoznaniem VHL oraz około 80 osób z podejrzeniem VHL.
Grupę badanych stanowiło 30 osób z definitywnie rozpoznanym VHL,
u których wykonano badanie nerek ? 15 kobiet i 15 mężczyzn w wieku
od 11 do 63 lat, średnio 28,2 roku. U 20 osób badań nie wykonano ze
względu na wiek lub brak zgody na udział w programie.
Grupę kontrolną stanowiło 30 osób spoza Rejestru VHL dobranych
odpowiednio do wieku i płci, u których wykonano badanie USG jamy
brzusznej z powodów innych niż dolegliwości ze strony układu mo-
czowego.
WYNIKI
Z grupy 30 pacjentów badania nerek przed zorganizowaniem Polskie-
go Rejestru VHL wykonano jedynie u 7 osób. Żadna z nich nie otrzyma-
ła zaleceń wykonywania badań okresowych według programów wła-
ściwych dla rodzin z VHL. Spośród 23 pozostałych pacjentów u 7 nie
kontrolowano wcześniej nerek, mimo że rozpoznano u nich VHL. U 16
osób badania nerek wykonano dopiero po zdiagnozowaniu VHL w na-
szym Ośrodku.
W ocenianej grupie lite guzy nerek stwierdzono u 12 osób (12 z 30
?40%) (tab. I). U 2 pacjentów bezobjawowego raka nerki zdiagnozowa-
no i leczono wcześniej, a u 8 chorych wykrycie RCC było możliwe dzięki
programowi badań wdrożonemu w naszym ośrodku. Trzech pacjentów
zoperowano (nephron-sparing surgery), a 5 ze względu na wielkość gu-
zów pozostaje pod obserwacją. Średni wiek pacjentów, u których rozpo-
znano guzy, wynosił 38,6 roku (od 23 do 63 lat). U żadnej osoby z grupy
kontrolnej nie stwierdzono guza litego nerki.
Odsetek guzów litych u pacjentów z VHL w wieku poniżej 30 lat wyno-
sił 17,6% (3 z 17), w wieku lat 30 i powyżej – 69,2% (9 z 13). Wszystkie
guzy wykryto na podstawie badania USG oraz potwierdzono dodatko-
wo podczas TK lub MRI już podczas pierwszego badania USG. Wieloog-
niskowość stwierdzono w 9 (9 z 12), obustronność w 6 (6 z 12), a towarzy-
szące torbiele w 11 (11 z 12) przypadkach. W żadnym przypadku nie
stwierdzono przerzutów miejscowych lub odległych. U 5 pacjentów guz
usunięto chirurgicznie, stwierdzając w trakcie badania histopatologicz-
nego utkanie raków jasnokomórkowych. W 8 guzach od 3 pacjentów,
w których preparaty histologiczne oceniano w naszym Ośrodku, stwier-
dzono stopień morfologicznej złośliwości GI ? 4 guzy lub GII ? 4 guzy.
Wszystkie guzy ze stopniem GII miały średnicę powyżej 5 cm. Stopień
zaawansowania klinicznego u wszystkich pacjentów był T2-2, N(), M().
Poniżej opisano 3 typowe przypadki wykrycia bezobjawowych guzów
litych nerek u pacjentów z VHL.
WYBRANE PRZYPADKI
Przypadek 1. Pacjent w wieku lat 32 doznał odwarstwienia siat-
kówki. Na dnie oka w czasie badania wziernikowego pod odwarstwio-
ną siatkówką widoczne były poszerzone naczynia. Wywiad rodzinny
?ujemny. Ze względu na podejrzenie wdrożono program okresowych
badań i wykonano badania molekularno-genetyczne, które wykazały
mutację w obrębie genu VHL. U 2 córek i brata wykluczono mutację
genu VHL.
U pacjenta podczas badania USG w lewej nerce stwierdzono torbiel
średnicy 17 mm oraz w dolnej części tej nerki obszar hiperechogeniczny
średnicy około 32 mm i w środkowej części nerki obszar hiperechogeniczny
średnicy 17 mm. Na podstawie TK potwierdzono obecność torbieli nerki
lewej oraz guzy lite średnicy 17 mm w środkowej części i średnicy 26 mm
w dolnej części nerki lewej. W ciągu 4 lat obserwacji wyżej wymienione
zmiany nie wykazywały tendencji do powiększania się. Pacjent pozosta-
je pod obserwacją.
Przypadek 2. U pacjentki lat 46 z objawami zawrotów i bólów głowy
oraz zaburzeń równowagi stwierdzono w MRI 4 guzki móżdżku oraz
obustronne guzy nerek. Na tej podstawie postawiono rozpoznanie guza
nerek z przerzutami do OUN i zdyskwalifikowano chorą do zabiegu
neurochirurgicznego. W trakcie konsultacji pacjentki w naszym Ośrodku
stwierdzono typowy dla VHL wywiad rodzinny: u ojca chorej w wieku
51 lat rozpoznano naczyniakowatość siatkówki, zmarł w wieku 55 lat
z powodu przerzutów zaawansowanego raka nerek; siostra pacjentki
miała naczyniakowatość siatkówki rozpoznaną w wieku 23 lat, zmarła
w wieku 47 lat z powodu przerzutów raka nerki; siostrzeniec w wieku
14 lat operowany był z powodu haemangioblastoma móżdżku, w wieku
17 lat rozpoznano naczyniakowatość siatkówki. Pacjentka nie była wcze-
śniej poinformowana o możliwości wystąpienia również u niej VHL. Po
konsultacji chorej, mimo wyraźnej sugestii choroby VHL, nadal odmó-
wiono podjęcia operacji neurochirurgicznej, proponując chorej wykona-
nie całkowitej nefrektomii, a następnie leczenie przerzutów do OUN i dia-
lizowanie. Pacjentka podjęła decyzję o podjęciu leczenia w naszym Ośrod-
ku. Dzięki rozpoznaniu VHL w rodzinie domniemane przerzuty do OUN
można było potraktować jako guzy pierwotne ? haemangioblastoma móż-
dżku. Na tej podstawie u chorej wykonano zabieg neurochirurgiczny.
Wyniki badania histopatologicznego materiału pooperacyjnego potwier-
dziły podejrzenie haemangioblastoma móżdżku. Następnie 2-etapowo wy-
konano częściowe nefrektomie. Podczas badania histopatologicznego
stwierdzono obecność w nerce prawej raka jasnokomórkowego o stop-
niu histologicznej dojrzałości GI/GII największego wymiaru 5 cm, a w ner-
ce lewej 2 guzy o największym wymiarze odpowiednio 3,1 i 2,0 cm i stop-
niu histologicznej dojrzałości GI Obecnie chora jest w stanie dobrym,
najprawdopodobniej wkrótce wróci do pracy.
Przypadek 3. Pacjent w wieku 47 lat z wywiadem rodzinnym typo-
wym dla choroby VHL ? matka zmarła z powodu guza móżdżku, brat
w wieku 14 lat z powodu ?krwiaka móżdżku”, drugi brat i siostra mieli
rozpoznaną chorobę VHL. Pacjent trafił na konsultację do naszego ośrodka
po zgonie trzeciego brata, u którego stwierdzono w czasie badania sek-
cyjnego haemangioblastoma mózgu oraz raka jasnokomórkowego nerki pra-
wej wielkości 4 cm. Jak wynikało z wywiadu, nikt z członków najbliższej
rodziny osób z rozpoznanym VHL nie został poinformowany o zagroże-
niu chorobą. Probant ten w wieku lat 19 przeszedł operację guza pirami-
dy kości skroniowej, w wieku lat 41 operację guza móżdżku (rozpozna-
nie histopatologiczne: oligodendroglioma ? brak możliwości weryfikacji).
U tego pacjenta nie wdrożono programu badań właściwych dla VHL.
W trakcie wykonanych dopiero w naszym ośrodku badań stwierdzono:
okulistycznie ? obecność małego haemangioblastoma tarczy n. II, USG jamy
brzusznej ? lity guz nerki lewej średnicy 26 mm oraz guz nerki prawej
średnicy 30 mm, a także torbiel średnicy 15,4 mm. Rezultaty badania TK
potwierdziły wymiary guzów. Pacjent pozostaje pod obserwacją.
OMÓWIENIE
W pracy wykazano, że w zdecydowanej większości przypadków VHL
w Polsce nie stosowano dotychczas programu badań nerek właściwych
dla tej choroby. Już samo wdrożenie takiego programu umożliwiło wy-
krycie wczesnych, bezobjawowych guzów nerki u około 1/3 zakwalifi-
kowanych do badań pacjentów. Dzięki temu 3 osobom usunięto chirur-
gicznie 8 raków jasnokomórkowych we wczesnych stadiach zaawanso-
wania, stosując leczenie oszczędzające ? nephron-sparing surgery.
Pacjenci z VHL wymagają szczególnej kontroli zmian w nerkach.
Najbardziej przydatna w diagnostyce RCC wydaje się TK ze względu
na większą czułość od USG i większą dostępność niż MRI. Za pomocą
TK, zwłaszcza w czasie badań z kontrastem i wykonywanych w geo-
metrii spiralnej, wykrywane są guzy średnicy poniżej 1 cm. Pomimo to
u pacjentów z VHL podstawową metodą w diagnostyce nerek powinno
być badanie USG ze względu na niski koszt badania oraz mutagenne
działanie promieniowania X i możliwość wywołania mutacji ?zdrowe-
go” allela genu VHL, a w konsekwencji rozwój RCC.
Wielu autorów podkreśla, że nie stwierdzili przerzutów u pacjentów,
którzy mieli guz pierwotny wielkości poniżej 5-6 cm. Opisano tylko 1 przy-
padek guza nerki u pacjenta z VHL, który dał przerzuty przy średnicy
guza pierwotnego 4,5 cm. Wykrycie guzów litych wielkości poniżej 3-
4 cm, wobec niskiej ich złośliwości, nie zmieni zatem postępowania spro
wadzającego się do obserwacji zmiany. Wyjątek stanowią zmiany zloka-
lizowane przywnękowo, przy których zabieg operacyjny rozważa się
wcześniej. W protokole badań okresowych osób z VHL zalecamy corocz-
ną kontrolę USG. Ze względu na to, że część guzów nerek nie jest hiper-
lub hipoechogeniczna, badanie USG należy uzupełnić badaniem TK wy-
konywanym co 3 lata. W miarę możliwości starać się należy zastępować
badanie TK badaniem MRI.
RCC w przebiegu VHL występuje około 20 lat wcześniej niż spora-
dyczne RCC. Średni wiek pacjentów, którzy mieli RCC, wyniósł w na-
szej grupie badanych 39 lat, inni autorzy odnotowali natomiast 37-44
lat [3,21]. Na podkreślenie zasługuje fakt, że u 2 spośród badanych osób
z VHL wykryto lite guzy nerek poniżej 30 roku życia. Wskazuje to na
celowość wdrażania programu okresowych badań nerek u pacjentów
z VHL co najmniej w 3 dekadzie życia. Ze względu na opisany 1 przy-
padek najwcześniej występującego RCC u pacjenta z VHL w wieku
14 lat, tak jak inni autorzy, zalecaliśmy wykonywanie USG jamy brzusz-
nej od 11 roku życia. Wolny rozwój RCC w przebiegu VHL, małe (poni-
żej 1%) ryzyko wystąpienia RCC u osób poniżej 20 roku życia stawia
pod znakiem zapytania celowość badań okresowych nerek u osób w 2 de-
kadzie życia.
Zmiany w nerkach w przebiegu VHL morfologicznie można podzielić
na zmiany torbielowate, torbielowate z przyściennymi guzkami oraz
zmiany całkowicie lite. Badając usunięte nerki pacjentów z VHL, stwier-
dzono w 97,5% litych guzków zmianę złośliwą ? raka jasnokomórko-
wego. Podczas kolejnych badań kontrolnych i ich interpretacji należy
pamiętać, że każda zmiana torbielowata może być potencjalnym miej-
scem rozwoju raka.
Postępowanie u pacjentów z chorobą von Hippel-Lindau, u których wy-
kryto zmiany w nerkach, zależy od ich rodzaju, wielkości i lokalizacji.
Zmiany wyłącznie torbielowate należy ściśle obserwować. Najczęściej
mamy do czynienia z pacjentami z licznymi zmianami torbielowatymi i li-
tymi. W przypadkach tych decyzje powinny być podejmowane indywi-
dualnie. Ze względu na odmienną niż w sporadycznych przypadkach
historię naturalną guzów RCC, w przebiegu VHL szczególne miejsce u tych
pacjentów, obok uważnej obserwacji małych zmian, zajmują w leczeniu
techniki oszczędzające, tzw. nephron-spańng surgery.
Klasyczną podstawą diagnostyki VHL jest analiza danych rodowo-
dowo-klinicznych. Spełnienie kryteriów rozpoznania choroby nakazu-
je, by cała rodzina została poddana programowi okresowych badań ne-
rek i innych narządów. W ostatnich latach, dzięki sklonowaniu genu
VHL, możliwa jest diagnostyka molekularna nosicielstwa mutacji. Dzię-
ki temu około połowa członków rodzin z VHL może być wykluczona
z programów badań. W naszym materiale, wśród członków przebadanych
rodzin z Polskiego Rejestru VHL, mutację genu VHL wykazano u 7 osób
bez zmian narządowych, wykluczono ją natomiast u 25 krewnych I i II
stopnia.
Choroba von Hippel-Lindau jako zespół rodzinnej predyspozycji do
nowotworów nakłada na lekarza szczególny obowiązek uważnego prze-
badania osób mających predyspozycję do choroby. Rokowanie u nosi-
cieli zmutowanego genu VHL w ogromnym stopniu zależy od wczes-
nego wykrycia zmian, znajomości naturalnego rozwoju choroby i od
odpowiedniego czasu wdrożenia właściwego leczenia. Wielonarządo-
wy charakter choroby wymaga zaangażowania i dobrej współpracy le-
karzy wielu specjalności: pediatrów, internistów, neurologów, neuro-
chirurgów, urologów, okulistów i laryngologów. W wielu ośrodkach rolę
koordynatora pełnią wyspecjalizowani lekarze genetycy. Uważamy, iż
niezbędne jest prowadzenie Polskiego Rejestru VHL, który obejmował-
by pacjentów z rozpoznanym zespołem von Hippel-Lindau, jak rów-
nież chorych podejrzanych o tę chorobę, w tym osoby z rakiem nerki
wielotorbielowatym i/lub z towarzyszącymi torbielami nerek i/lub
trzustki, rakiem nerki wieloogniskowym, obustronnym i/lub występu-
jącym poniżej 45 roku życia.
WNIOSKI
1.U większości pacjentów z VHL w Polsce nie wykonywano dotąd
badań kontrolnych nerek.
2.Wdrożenie programu badań okresowych nerek odpowiedniego dla
VHL umożliwia wykrycie wczesnych bezobjawowych raków nerki u około
40% pacjentów z tą chorobą.

piśmiennictwo

  1. [1] Chauveau, D., Duvie, C, Chretien, Y., Paraf, R, Droz, D., Melki, P, He-
  2. lenon, O., Gruenfeld, J. P: Renal involvement in von Hippel-Lindau disease.
  3. Kidney International 1996, 50, 944-951.
  4. [2] Choyke, P. L., Glen, G. M., Walther, M. M., Patronas, N. ]., Linehan, W. M.,
  5. Zbar, B.: Von Hippel-Lindau disease: genetic, clinical, and imaging features. Radio-
  6. logy 1995,194, 629-638.
  7. [3] Frydenberg, M., Malek, R. S., Zincke, H.: Conservative renal surgery for renal
  8. cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease. I. Urol. 1993,149,461-464.
  9. [4] Krzystolik, K., Cybulski, C, Lubiński, J.: The VHL registry in Poland, 6th
  10. International Workshop on Multiple Endocrine Neoplasia and VHL, Noor-
  11. dwijkerhout.
  12. [5] Lamiell, J. M., Salazar, F. G., Hsia, Y. E.: Von Hippel-Lindau disease affecting
  13. 43 members of a single kindred. Medicine 1989, 68,1-29.
  14. [6] Latif, F., Tory, K., Gnarra, ]., Yao, M. i wsp.: Identification of the von Hip-
  15. pel-Lindau disease tumor suppressor gene. Science 1993, 260,1317-1320.
  16. [7] Lubensky, I. A., Gnarra, J. R., Bertheau, P, Walther, M. M., Linehan, W. M.,
  17. Zhuang, Z.: Allelic deletions of the VHL gene detected in multiple microscopic clear
  18. cell renal lesions in von Hippel-Lindau disease patients. Am. J. Pathol. 1996,149,
  19. 2089-2094.
  20. [8] Maher, E. R., Yates, J. R. W., Harries, R., Benjamin, C, Harris, R., Moore,
  21. A. T., Ferguson-Smith, M. A.: Clinical features and natural history of von Hip-
  22. pel-Lindau disease. Q. J. Med. 1990, 283,1151-1163.
  23. [9] Melmon, K. L., Rosen, S. W.: Lindaus disease: review of literature and study of
  24. a large kindred. Am. J. Med. 1964,36, 595-617.
  25. [10] Neumann, H. P H.: Basic criteria for clinical diagnosis and genetic counseling in
  26. von Hippel-Lindau syndrome. J. Vasc. Dis. 1987,16, 220-226.
  27. [11] Novick, A. C, Streem, S. B. -.Long-term follow-up afternephron-spańng surgery
  28. for renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease. J. Urol. 1992, 147,1488-
  29. -1490.
  30. [12] Pearson, J. C, Weiss, ]., Tanagho, E. A.: A pleafor conseroation of kidney in
  31. renal adenocarcinoma associated with von Hippel-Lindau disease. ]. Urol. 1980,14,
  32. 910-912.
  33. [13] Spencer, W. F., Novic A. C, Montie, J. E., Streem, S. B.: Surgical treatment of
  34. localized renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease. J. Urol. 1988,139,507-
  35. -509.