PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Nowe strategie leczenia chorych na rozsianego raka nerki
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2007/60/4.

autorzy

Jakub Żołnierek, Piotr Wysocki, Paweł Nurzyński
Klinika Onkologii Centralnego Szpitala Klinicznego MON, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie
Zakład Immunologii Nowotworów, Katedra Biotechnologii Medycznej, Uniwersytet Medyczny, Wielkopolskie Centrum Onkologii w Poznaniu

słowa kluczowe

nerka, rak nerki, terapia celowana, inhibitor kinazy tyrozynowej, VEGF

streszczenie

Oporność rozsianego raka nerki na konwencjonalne metody terapii jest przyczyną poszukiwania skutecznej metody leczenia chorych z tym rozpoznaniem. Immunoterapia, która w Polsce bazuje głównie na interferonie alfa, uznawana do niedawna za nieformalny standard postępowania w leczeniu systemowym choroby uogólnionej, przynosi mało satysfakcjonujące wyniki. Dzięki żmudnym badaniom
i zastosowaniu nowoczesnych technik biologii molekularnej ustalono, że dużą rolę w powstawaniu raka nerki, jego wzroście, proliferacji oraz tworzeniu przerzutów odgrywają szlaki metaboliczne związane z receptorami błonowymi dla czynników wzrostu. Newralgiczną składową tych kompleksów enzymatycznych są białka o aktywności kinaz tyrozynowych. Stały się one nowym celem terapeutycznym. Dziś leki hamujące ich funkcję stanowią podstawę leczenia chorych z zaawansowanym rakiem nerki. Cytokiny pozostają
alternatywą dla nowych leków, a w przypadku niepowodzenia immunoterapii to na terapii celowanej opiera się leczenie II rzutu. Preparatami najlepiej poznanymi i najbardziej zaawansowanymi w procesie badań klinicznych są Nexavar (sorafenib, BAY 439006), Sutent (sunitinib, SU 011248), Torisel (temsirolimus, CCI 779) oraz Avastin (bevacizumab). Dwa pierwsze zostały zarejestrowane jako leki dla chorych na raka nerki; Torisel zarejestrowano w Stanach Zjednoczonych.
Praca jest krótkim przeglądem literatury, poświęconej tej grupie leków, ze szczególnym uwzględnieniem doświadczeń klinicznych. Ponieważ najczęstszą postacią histologiczną raka nerki jest rak jasnokomórkowy, jednocześnie większość badań klinicznych prowadzona
była na populacji chorych z tym właśnie rozpoznaniem, przytaczane dane odnoszą się głównie do tego podtypu nowotworu. Nadal nie ma porozumienia w kwestii sposobu leczenia chorych na raka nerki innego niż jego postać jasnokomórkowa.

Wprowadzenie

Zmiany przerzutowe raka nerki są oporne na konwencjonalne metody leczenia. Do niedawna jedyną metodą terapii choroby rozsianej, przynoszącą jakiekolwiek korzyści kliniczne, była immunoterapia lub chemioimmunoterapia oparta o cytokiny, głównie interferon alfa (IFN-alfa) i/lub interleukina-2 (IL-2). Mimo długoletniej praktyki ich stosowania, rola tych substancji w leczeniu raka nerki była i jest wciąż dyskutowana. Dzieje się tak przede wszystkim ze względu na niezadowalające wyniki terapeutyczne i brak bezspornego wpływu takiego postępowania na przeżycie chorych. Odsetek odnotowywanych odpowiedzi obiektywnych, czyli częściowych bądź całkowitych remisji choroby, zwykle zawiera się w przedziale od kilku do dwudziestu procent, a średni całkowity czas przeżycia chorych reagujących na leczenie wydłuża się przeciętnie o około cztery miesiące [1-3]. Biorąc pod uwagę określoną toksyczność cytokin oraz koszty ich zastosowania, zwłaszcza IL-2, immunoterapia nie jest podejmowana chętnie – postępowanie to nie spełnia warunków, jakie stawia się leczeniu paliatywnemu.

W tej sytuacji duży wysiłek włożono w poszukiwanie nowych, potencjalnie skutecznych a przy tym dobrze tolerowanych i wygodnych w stosowaniu leków. Rezultatem tych starań są prowadzone lub zakończone badania kliniczne będące w zamyśle badaniami rejestracyjnymi nowych substancji w leczeniu rozsianego raka nerki. Leki te diametralnie zmieniły sposób postrzegania problemu klinicznego, jakim jest uogólniony rak nerki. Zmieniły również algorytm postępowania terapeutycznego, ale co najważniejsze – los chorych, u których takie rozpoznanie zostało postawione.

Dzięki osiągnięciom biologii molekularnej poznano część mechanizmów odpowiedzialnych za powstawanie komórek nowotworowych, ich proliferację i ekspansję (ryc. 1). Stwierdzono, że znaczna część z tych zjawisk jest efektem zaburzonej aktywności specyficznych receptorowych białek błonowych i kaskady uruchamianych przez nie przemian, nad którymi naturalne mechanizmy obronne utraciły kontrolę [4-17]. Trwają poszukiwania leków wpływających ilościowo i jakościowo na te nieprawidłowe reakcje. Rezultatem poszukiwań są przeciwciała monoklonalne i tzw. małe molekuły – związki wiążące się mniej lub bardziej specyficznie z newralgiczną częścią kompleksu receptorowego, jakim są kinazy tyrozynowe.

Kinazy tyrozynowe, z kolei, są transbłonowymi białkami, które cechuje złożona budowa. Ich domena zewnątrzkomórkowa pełni rolę receptorową i w sposób swoisty wiąże się z właściwym dla siebie ligandem (np. VEGF – czynnikami wzrostu: naczyniośródbłonkowym, vasoepithelial growth factor, płytkopochodnym, PDGF – platelet derived growth factor, itp.). Część wewnątrzkomórkowa ma aktywność katalityczną. Najważniejszymi kinazami tyrozynowymi, związanymi z patomechanizmem rozwoju nowotworów, są te powiązane z receptorami: PDGFR (platelet derived growth factor receptor) alfa i beta, VEGFR (FLT-1 i KDR), KIT, FLT-3 i RET. Ich aktywacja może następować na drodze mutacji trwale modyfikujących budowę i funkcję białka lub na zasadzie pobudzających pętli autokrynnego sprzężenia zwrotnego. Efektem końcowym jest powstanie fenotypu komórki nowotworowej, jej wzrost, zdolność do przeżycia, inwazji i tworzenia przerzutów, wreszcie neoangiogeneza.

Od ponad trzydziestu lat znane są wyniki obserwacji poczynionych przez Folkmana i wsp. [18], a kojarzących wzrost guza nowotworowego i jego przerzutów właśnie z neoangiogenezą. Wydaje się, że to zjawisko pełni istotną funkcję w patomechanizmie rozwoju raka nerki i jest ważnym celem dla nowych terapii opartych o przeciwciała monoklonalne i małe molekuły. Następstwem podania tych nowoczesnych leków jest brak aktywności receptorów pełniących kluczową rolę w pobudzeniu także neoangiogenezy, a mianowicie: mitogenezy i migracji komórek śródbłonka, ekspresji proteinaz biorących udział w przebudowie macierzy zewnątrzkomórkowej, zwiększonej przepuszczalności ściany naczyń i podtrzymania nowo powstałych włośniczek [19].

Nie bez znaczenia jest również eliminowanie przez leki nowej generacji hamującego wpływu czynników wzrostu względem układu odpornościowego. W szczególności mowa tu o hamującym wpływie VEGF na apoptozę oraz jego działaniu supresyjnym na układ immunologiczny poprzez hamowanie dojrzewania i funkcji komórek dendrytycznych czy zatrzymanie proliferacji komórek układu odpornościowego.

Nadekspresja VEGF jest częsta u chorych na rozsianego raka nerki. Zwykle wiąże się z mutacją lub hipermetylacją genu VHL (von Hippel-Lindau) (ponad 60% przypadków raków jasnokomórkowych) i utratą kontroli nad metabolizmem HIF (hypoxia-inducible factor). Dlatego po zablokowaniu tak ważnego dla patogenezy raka nerki szlaku można było spodziewać się przynajmniej zahamowania postępu choroby. Przypuszczenia potwierdziły się w obserwacjach poczynionych w ramach kontrolowanych badań klinicznych, o czym piszemy w dalszej części pracy.

Budowa i mechanizm działania

Nowe leki przeciwnowotworowe z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych blokują aktywność poszczególnych ogniw szlaku przesyłu sygnału od receptora błonowego do cytoplazmy i dalej – do jądra komórkowego. W efekcie końcowym hamują aktywność czynników transkrypcyjnych i ekspresję białek odpowiedzialnych za kluczowe dla rozwoju nowotworu procesy. Wyjątkiem wśród omawianych tu leków jest Avastin (bevacizumab), który jako przeciwciało monoklonalne nie wnika do komórki – neutralizuje krążący w płynie tkankowym VEGF eliminując jego oddziaływanie para- i autokrynne. Kolejna różnica dotyczy formy i drogi podawania leków. Torisel i Avastin (temsirolimus) są preparatami do stosowania parenteralnego – krótkie wlewy dożylne odpowiednio co siedem lub czternaście dni. Pozostałe z omawianych, czyli Sutent i Nexavar, są preparatami doustnymi.

Sutent (sunitinib, SU 011248) jest skutecznym inhibitorem kinaz związanych z receptorami VEGF, PDGF, stem cell factor (KIT), FLT-3 i RET.

Nexavar (sorafenib, BAY 439006) hamuje m.in. aktywność kinaz Raf (c-Raf, b-Raf) oraz receptora VEGFR-2. Wykazał swoją aktywność względem różnych nowotworów, w tym także raka nerki. Ostatnio opublikowane dane mówią o jego skuteczności w leczeniu chorych z rakiem wątrobowokomórkowym (pierwotnym raku wątroby), w którym to wskazaniu został już zarejestrowany.

Torisel (temsirolimus, CCI-779) poprzez wiązanie z cytozolowym kompleksem utworzonym z połączenia białka FK506 z innym – FKBP-12, wywiera hamujący wpływ na mTOR (mammalian target of rapamycin) – kinazę pełniącą funkcję regulatorową w cyklu komórkowym. Doprowadza do zahamowania translacji kluczowych białek regulatorowych fazy G1 cyklu komórkowego poprzedzającego replikację. Tym samym uniemożliwia przejście komórki do fazy S.

Avastin (bevacizumab) jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG specyficznie wiążącym się z VEGF i blokującym jego połączenie z receptorem błonowym.

Doświadczenie kliniczne

Bezpieczeństwo i efektywność Sutentu (wtedy jeszcze SU 011248) oceniano na dużej, kilkusetosobowej grupie chorych w ramach kilkunastu badań klinicznych. Na konferencji ASCO w roku 2003 ukazały się dwa doniesienia dotyczące oceny bezpieczeństwa preparatu. Pierwsze przeprowadzono we francuskim Instytucie Gustawa Roussy na dwudziestu ośmiu pacjentach z guzami litymi: rakiem nerki (czterech chorych), niedrobnokomórkowym rakiem płuca (dwóch chorych), guzy neuroendokreynne (dwóch chorych), rak macicy (dwóch chorych), angiosarcoma (dwóch chorych), rak regionu głowy i szyi (dwóch chorych) [21]. Stwierdzono, że SU 011248 jest dobrze przyswajalny z przewodu pokarmowego, jego wchłanianie pozostaje niezaburzone przez przyjmowane pokarmy, lek nie wykazuje zagrażających życiu i zdrowiu osób leczonych interakcji z innymi lekami.

Leczenie spowodowało skuteczne hamowanie szlaku pobudzenia angiogenezy. Ustalono, że objawami limitującymi dawkę są osłabienie i nadciśnienie tętnicze, a dawką bezpieczną jest 50 mg/dobę. U sześciu spośród dwudziestu trzech chorych obserwowano odpowiedzi na prowadzone leczenie, które często kojarzyły się ze zmniejszeniem unaczynienia guzów nowotworowych i centralną martwicą w ich obrębie. Drugie spośród cytowanych – badanie I fazy na grupie chorych z nowotworami litymi przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych [22]. W badaniu wzięło udział ponad trzydzieści osób, u których eskalowane dawki SU 011248 podawane były codziennie w dwóch różnych schematach: przez dwa tygodnie z następową dwutygodniową przerwą oraz przez czterotygodniową fazę aktywnego leczenia z dwutygodniową przerwą. W pracy nie pojawiła się rekomendacja co do preferowanego schematu podawania leku. Najczęstszymi działaniami ubocznymi leczenia było osłabienie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe w postaci nudności, wymiotów i biegunek oraz zaburzenia hematologiczne, tj. neutropenia i trombocytopenia. Wstępnie poinformowano o jednej częściowej remisji u chorego z rakiem tarczycy i dwunastu stabilizacjach, osiągniętych u chorych z różnymi rozpoznaniami histopatologicznymi.

W czerwcu 2006 roku opublikowano wyniki otwartego jednoramiennego wieloośrodkowego badania klinicznego II fazy z Sutentem w leczeniu chorych na rozsianego raka nerki po niepowodzeniu immunoterapii opartej o cytokiny jako terapii I rzutu [23]. W okresie od lutego do listopada 2004 roku do badania włączono stu sześciu chorych z uogólnionym rakiem nerki spełniających klasyczne kryteria kwalifikacji, a którzy nie odnieśli korzyści z leczenia cytokinami. Jednocześnie zweryfikowano wyniki jednoośrodkowego badania II fazy o podobnej konstrukcji.

W tym badaniu leczenie prowadzono do momentu progresji choroby nowotworowej, znaczącej toksyczności lub wycofania przez pacjenta zgody na kontynuację leczenia. U dziesięciu z trzydziestu sześciu osób, u których stwierdzono częściowe remisje choroby nowotworowej (ocena według kryteriów RECIST, dokonana przez niezależny zespół radiologów) doszło do następowej progresji, niemniej nie udało się ustalić mediany czasu trwania odpowiedzi. Mediana całkowitego czasu wolnego od progresji (PFS – progression- free survival) wyniosła 8,3 miesiąca (95% CI 7,8 – 14,5 miesiąca). Mediany całkowitego czasu przeżycia (OS – overall survival ) nie osiągnięto, przy czym sześciomiesięczny czas całkowitego przeżycia osiągnęło 79% chorych (95% CI 70-86%). Ustalono, że odsetek odpowiedzi (ORR – objective response rate) na leczenia Sutentem w II rzucie leczenia wyniósł 34%, u dalszych 29% chorych uzyskano stabilizację choroby nowotworowej. Średni całkowity czas przeżycia chorych w grupie badanej był na tyle długi, że w momencie prowadzenia analizy nie osiągnięto jego mediany.

Pod koniec roku 2004 rozpoczęto wieloośrodkowe randomizowane badanie III fazy porównujące terapię Sutentem ze stosowaniem interferonu alfa w pierwszej linii leczenia systemowego u chorych na rozsianego raka nerki. Celem pierwszoplanowym było porównanie czasu wolnego od progresji choroby (PFS) w przypadku stosowania preparatu Sutent w porównaniu z PFS dla chorych otrzymujących IFN-?. Za cele drugoplanowe uznano porównanie wskaźnika obiektywnych odpowiedzi (ORR) i całkowitego czasu przeżycia chorych (OS) w przypadku stosowania preparatu Sutent z analogicznymi wskaźnikami odpowiedzi w przypadku stosowania IFN-?; ocenę profilu działań ubocznych obserwowanych w dwóch powyższych grupach i tolerancji preparatu Sutent. Ustalono, że PFS dla Sutentu jest ponad dwukrotnie dłuższy w porównaniu z analogiczną wartością dla grupy chorych leczonych interferonem alfa (11 miesięcy versus 5 miesięcy, p<0,001, współczynnik ryzyka 0,42). W ramieniu Sutentu uzyskano 31% obiektywnych odpowiedzi, podczas gdy tylko u 6% pacjentów otrzymujących IFN alfa uzyskano odpowiedzi spełniające kryterium częściowej remisji (p<0,001). Co więcej Sutent był lepiej tolerowany w porównaniu z cytokiną, poprawiając znamiennie jakość życia w trakcie prowadzonego leczenia systemowego [24].

Nexavar (wtedy BAY 43-9006) stosowany był w leczeniu ponad tysiąca pięciuset chorych z rozpoznaniem choroby nowotworowej w ramach dziewięciu badań fazy I i pięciu badań fazy II. Aktualnie prowadzone jest duże zakrojone na skalę globalną badanie fazy III, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatu w II rzucie leczenia chorych na rozsianego raka nerki oraz badanie fazy II jako leczenia I rzutu. Niemniej rekrutacja do tych badań została już zakończona.

W ramach badań fazy I stwierdzono, że bezpieczne jest stosowanie 800 mg Nexavaru na dobę w dwóch dawkach podzielonych i podawanych doustnie w sposób ciągły. Taki sposób dawkowania został zarekomendowany do leczenia w ramach badań II fazy. Typowymi objawami ubocznymi leczenia są zmiany skórne o typie zespołu ręka-stopa bądź wysypkowe, osłabienie ogólne, biegunki i nadciśnienie tętnicze. Już u chorych otrzymujących lek w ramach badania I fazy obserwowano obiektywne odpowiedzi choroby nowotworowej na leczenie. Dalsze obserwacje pochodzą z badań II fazy. Jakub Żołnierek, Piotr Wysocki, Paweł Nurzyński UROLOGIA POLSKA / POLISH JOURNAL OF UROLOGY 2007/60/4 281 Jedno z nich przeprowadzono oczywiście na grupie z rozpoznaniem raka nerki, dowodząc znamiennych statystycznie różnic w częstości występowania obiektywnych odpowiedzi guza na terapię oraz czasu ich trwania w porównaniu z grupą, która leku nie otrzymywała.

W następnym etapie firma Bayer rozpoczęła podwójnie ślepe kontrolowane placebo badanie III fazy z użyciem BAY 43-9006 (badanie TARGET) wśród chorych na rozsianego raka nerki z niskim bądź średnim ryzykiem według powszechnie stosowanej skali prognostycznej Memorial Sloan- Kettering Cancer Center (MSKCC) opracowanej przez Motzera i wsp. Do badania włączono osoby, u których nie powiodło się leczenie pierwszego rzutu, głównie immunoterapią opartą o cytokiny [25,26]. Ogółem do badania włączono dziewięćset trzy osoby. Badanie miało dostarczyć danych dotyczących całkowitego czasu przeżycia chorych (OS), czasu wolnego od progresji (PFS), najlepszych odpowiedzi, jakie udało się uzyskać oraz profilu działań ubocznych związanych z terapią. Po wstępnej analizie zgromadzonych danych dotyczących bezpieczeństwa i efektywności leczenia (styczeń 2005) stwierdzono znamienne statystycznie różnice w PFS przy tolerowanej toksyczności Nexavaru na korzyść tego ostatniego (5,5 versus 2,8 miesiąca, p<0,01; współczynnik ryzyka dla progresji choroby w trakcie leczenia Nexavarem 0,44). Podjęto decyzję o włączeniu wszystkich chorych z ramienia placebo mogących podjąć leczenie, do grupy otrzymującej lek aktywny (crossover). Po kolejnej analizie okresowej, które przeprowadzono w maju 2005 roku, ustalono, że Nexavar zmniejsza ryzyko zgonu chorych (p=0,02, współczynnik ryzyka zgonu w ramieniu Nexavaru wyniósł 0,72), oferując 10% obiektywnych odpowiedzi w porównaniu z 2% w ramieniu placebo kosztem umiarkowanej toksyczności. Mediana całkowitego czasu przeżycia chorych w trakcie leczenia Nexavarem wyniosła 19,3 miesiąca i choć była dłuższa niż w grupie placebo (15,9 miesiąca) to różnica ta nie osiągnęła znamienności statystycznej. Prawdopodobnie stało się tak ze względu na wspomnianą już możliwość przeprowadzenia crossover i przejścia części chorych z ramienia placebo do grupy otrzymującej lek badany.

Aby określić efektywność Nexavaru w pierwszym rzucie leczenia chorych na rozsianego raka nerki, w roku 2005 rozpoczęto randomizowane badanie porównujące BAY 43-9006 z INF-alfa pod kątem wpływu tych leków na czas wolny od progresji choroby nowotworowej, czas przeżycia chorych oraz częstości odpowiedzi obiektywnych. Rekrutację blisko stu dziewięćdziesięciu chorych oparto o standardowe kryteria włączenia równoważąc co do liczebności, charakterystyki demograficznej i zaawansowania choroby nowotworowej. Badanie prowadzone było w dwóch etapach – chorzy leczeni IFN-alfa, mogli, w przypadku progresji choroby nowotworowej, rozpocząć leczenie w ramach drugiego etapu Nexavarem (crossover). Z tej możliwości skorzystało pięćdziesięciu spośród dziewiędziesięciu chorych wstępnie leczonych IFN-alfa. W ramieniu Nexavaru, w którym leczenie rozpoczynano od standardowej dawki 800 mg/dobę, w przypadku stwierdzenia postępu choroby dawkę dobową można było podnieść do 1200 mg. Stało się tak u czterdziestu czterech spośród sześćdziesięciu pięciu chorych, u których choroba nowotworowa postępowała mimo leczenia Nexavarem. W pierwszym etapie badania odsetek obiektywnych odpowiedzi dla ramienia IFN-alfa i Nexavaru wyniósł odpowiednio 9% i 5%. Po uwzględnieniu przypadków zahamowania postępu raka nerki (stabilizacje choroby) odsetek odpowiedzi wyniósł odpowiednio 64% versus 79%. Średni czas do progresji raka nerki w obu ramionach nie różnił się znacząco i wyniósł 5,7 miesiąca w grupie leczonej Nexavarem oraz 5,6 miesiąca w ramieniu IFN-alfa. Tak więc Nexavar wykazał się porównywalną z IFN-alfa aktywnością w pierwszej linii leczenia chorych na rozsianego raka nerki, zwiększając przy tym znacząco odsetek chorych, u których dochodzi do zahamowania postępu choroby. Co więcej, efekt stabilizacji trwającej dodatkowo średnio 3,6 miesiąca udało się uzyskać zwiększając dobową dawkę Nexavaru również u tych chorych, u których doszło do progresji choroby na niższej, standardowej dawce leku, tj. 800 mg na dobę [27].

Aby określić efektywność Nexavaru w pierwszym rzucie leczenia chorych na rozsianego raka nerki, w roku 2005 rozpoczęto randomizowane badanie porównujące BAY 43-9006 z INF-alfa pod kątem wpływu tych leków na czas wolny od progresji choroby nowotworowej, czas przeżycia chorych oraz częstości odpowiedzi obiektywnych. Rekrutację blisko stu dziewięćdziesięciu chorych oparto o standardowe kryteria włączenia równoważąc co do liczebności, charakterystyki demograficznej i zaawansowania choroby nowotworowej. Badanie prowadzone było w dwóch etapach – chorzy leczeni IFN-alfa, mogli, w przypadku progresji choroby nowotworowej, rozpocząć leczenie w ramach drugiego etapu Nexavarem (crossover). Z tej możliwości skorzystało pięćdziesięciu spośród dziewiędziesięciu chorych wstępnie leczonych IFN-alfa. W ramieniu Nexavaru, w którym leczenie rozpoczynano od standardowej dawki 800 mg/dobę, w przypadku stwierdzenia postępu choroby dawkę dobową można było podnieść do 1200 mg. Stało się tak u czterdziestu czterech spośród sześćdziesięciu pięciu chorych, u których choroba nowotworowa postępowała mimo leczenia Nexavarem. W pierwszym etapie badania odsetek obiektywnych odpowiedzi dla ramienia IFN-alfa i Nexavaru wyniósł odpowiednio 9% i 5%. Po uwzględnieniu przypadków zahamowania postępu raka nerki (stabilizacje choroby) odsetek odpowiedzi wyniósł odpowiednio 64% versus 79%. Średni czas do progresji raka nerki w obu ramionach nie różnił się znacząco i wyniósł 5,7 miesiąca w grupie leczonej Nexavarem oraz 5,6 miesiąca w ramieniu IFN-alfa. Tak więc Nexavar wykazał się porównywalną z IFN-alfa aktywnością w pierwszej linii leczenia chorych na rozsianego raka nerki, zwiększając przy tym znacząco odsetek chorych, u których dochodzi do zahamowania postępu choroby. Co więcej, efekt stabilizacji trwającej dodatkowo średnio 3,6 miesiąca udało się uzyskać zwiększając dobową dawkę Nexavaru również u tych chorych, u których doszło do progresji choroby na niższej, standardowej dawce leku, tj. 800 mg na dobę [27].

Torisel, czyli CCI 779 (temsirolimus), w ramach badania klinicznego II fazy zastosowano u stu dziesięciu chorych na rozsianego raka nerki, którzy w znakomitej większości poddani byli wcześniej terapii opartej o cytokiny IL-2 lub IFN-alfa, a w ponad połowie przypadków otrzymali co najmniej dwa rzuty leczenia. Wstępne wyniki były obiecujące i sugerowały znamienne wydłużenie czasu przeżycia chorych leczonych lekiem badanym w stosunku do grupy historycznej poddanej immunoterapii IFN alfa. W tym podwójnie zaślepionym randomizowanym badaniu Torisel stosowany był w trzech dawkach, tj. 25, 75 i 250 mg we wlewie dożylnym, podawanych co tydzień, w analizie czasu przeżycia wzięto zaś pod uwagę również skalę prognostyczną Motzera. Stwierdzono, że czas przeżycia w populacji leczonej zależy raczej od wspomnianego ryzyka według skali Motzera, a nie od zastosowanej dawki leku. Dlatego dawkę 25 mg na podanie uznano jako najkorzystniejszą. Największa różnica w czasie przeżycia chorych, gdy porównać leczonych w drugim rzucie preparatem CCI 779 i grupę historyczną poddaną immunoterapii jako leczenie I rzutu, zarysowała się wśród pacjentów o pośrednim i wysokim ryzyku według skali Motzera. Torisel doprowadził niemal do podwojenia tego czasu (20,9 miesiąca vs 13,8 miesiąca w grupie o pośrednim ryzyku; 8,2 miesiąca vs 4,9 miesiąca w grupie o wysokim ryzyku), a u około 60% chorych doprowadził do zahamowania postępu choroby nowotworowej. Lek uznano za dobrze tolerowany i bezpieczny. Najczęściej zgłaszanymi działaniami ubocznymi prowadzonej terapii były: wysypka, osłabienie ogólne, mucositis, zaburzenia dyspeptyczne, biegunki, ewentualnie zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, małopłytkowość). Biorąc pod uwagę doniesienia o możliwości zwiększenia skuteczności leczenia poprzez skojarzenie CCI 779 z IFN-alfa rozpoczęto badania nad ustaleniem optymalnego dawkowania obu leków. Stwierdzono, że najkorzystniejszym, z punktu widzenia toksyczności, wyborem jest 15 mg CCI podawanego co tydzień oraz 6 MIU IFN-alfa stosowanego w iniekcjach co drugi dzień. Co więcej, udało się ustalić, że u trzech spośród trzydziestu dwóch leczonych chorych uzyskano obiektywną odpowiedź na leczenie, a u połowy zatrzymano postęp nowotworu.

Na początku roku 2004 roku firma Wyeth rozpoczęła randomizowane badanie kliniczne III fazy z zastosowaniem CCI 779 i IFN w monoterapii oraz w ich skojarzeniach w leczeniu sześciuset osób z rozpoznaniem przerzutowego raka nerki. Celem badania jest ustalenie wpływu poszczególnych opcji terapeutycznych na czas przeżycia osób leczonych, na profil toksyczności, czas wolny od progresji, czas do progresji choroby nowotworowej oraz częstość występowania odpowiedzi obiektywnych na leczenie. Ustalono, że Torisel wydłuża w sposób znamienny statystycznie czas przeżycia chorych (p=0,0069) i czas do progresji choroby nowotworowej PFS (p=0,0001) w porównaniu do IFN-alfa co jest szczególnie wyraźnie zaznaczone w grupie chorych z wysokim ryzykiem w skali Motzera [28]. Ta obserwacja skłoniła amerykańską Agencję do Spraw Żywności i Leków do zarejestrowania leku (30 maj 2007) w leczeniu chorych na rozsianego raka nerki.

Wstępnych danych, dotyczących skuteczności Avastinu w leczeniu chorych na rozsianego raka nerki, dostarczyło nam randomizowane podwójnie zaślepione kontrolowane placebo badanie II fazy z wykorzystaniem dwóch dawek preparatu: 3 mg/kg masy ciała chorego i 10 mg/kg masy ciała podawanych we wlewach dożylnych Nowe strategie leczenia chorych na rozsianego raka nerki UROLOGIA POLSKA / POLISH JOURNAL OF 282 UROLOGY 2007/60/4 co dwa tygodnie [29]. Ogółem do badania włączono sto szesnaście osób z MRCC (metastatic renal cell cancer) w dobrym i średnim stanie ogólnym (ECOG 0-2). Chorzy z grupy placebo, u których stwierdzono progresję, mogli rozpocząć leczenie Avastinem w niższym przedziale stosowanej dawki. Rekrutację zakończono na stu szesnastu osobach ze względu na potwierdzenie we wstępnej analizie znamiennych statystycznie różnic w czasie do progresji choroby nowotworowej (TTP – time to progression) między ramieniem placebo i chorymi otrzymującymi Avastin w dawce 10 mg/kg masy ciała – odpowiednio 1,4 miesiąca vs 4,9 miesiąca. Średni czas obserwacji wyniósł ponad dwa lata. W grupie leczonej wyższą dawką preparatu stwierdzono czteroczęściowe remisje choroby nowotworowej, co stanowiło 10% podgrupy. Nie stwierdzono znamiennych różnic w czasie przeżycia chorych między ramieniem placebo i leczonymi lekiem aktywnym – prawdopodobnie ze względu na możliwość przejścia chorych z grupy kontrolnej do grupy otrzymującej Avastin w przypadku progresji – o czym już wspomniano wcześniej. Leczenie uznano za bezpieczne. Nie stwierdzono zgonów spowodowanych terapią ani działań ubocznych o nasileniu zagrażającym życiu osób leczonych. Typowymi działaniami ubocznymi charakterystycznymi dla leku były: nadciśnienie tętnicze i bezobjawowy białkomocz, przy czym u żadnego z obserwowanych chorych nie stwierdzono niewydolności jedynej nerki.

W roku 2004 rozpoczęto randomizowane badanie III fazy, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa skojarzenia Avastinu w dawce 10 mg/kg masy ciała i IFN-alfa (9 milionów jednostek międzynarodowych trzy razy w tygodniu podskórnie, 9 MIU TIW sc) w porównaniu IFN-alfa (9 MIU TIW sc) jako leczenia I rzutu u chorych z jasnokomórkowym MRCC. Do leczenia kwalifikowani byli chorzy z korzystnym i pośrednim ryzykiem według skali Motzera (MSKCC), poddani wcześniej zabiegowi usunięcia guza pierwotnego, u których nie stwierdzano przerzutów raka nerki do ośrodkowego układu nerwowego. Leczenie kontynuowano do stwierdzenia progresji choroby nowotworowej. W trakcie badania ocenie poddano: całkowity czas przeżycia chorych, czas wolny od progresji i czas do progresji choroby nowotworowej, częstość występowania obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz profil toksyczności terapii. Od czerwca 2004 do października 2006 roku do badania włączono ogółem sześciuset czterdziestu dziewięciu chorych w stu jeden ośrodkach na całym świecie. Pomimo że leczenie było tolerowane dość dobrze, a nasilenie objawów ubocznych umiarkowane, 12% chorych w ramieniu IFNalfa i 28% chorych leczonych skojarzeniem IFN-a2a/Avastin musiało przerwać leczenie z powodu toksyczności. Stwierdzono, że połączenie dwóch leków, tj. Avastinu i IFN-alfa2a znamiennie wydłużyło średni czas wolny od progresji (10,2 miesiąca vs. 5,4 miesiąca na korzyść leczenia skojarzonego) (HR=0,63; p<0.0001) oraz zwiększyło odsetek obiektywnych odpowiedzi z 12,4% w ramieniu IFN-alfa na 30,6% (p<0,0001) dla obu leków stosowanych jednoczasowo. Ponadto stwierdzono trend (p=0,067) pozytywnego wpływu stosowania połączenia obu leków na średni całkowity czas przeżycia chorych [30].

Perspektywy

Obecnie dokonuje się przełom w leczeniu chorych na rozsianego raka nerki. Nowe leki wypełnią lukę terapeutyczną powstałą poprzez ograniczoną skuteczność immunoterapii. Ten stan przez lata swego istnienia doprowadził do sytuacji, w której w świadomości onkologów i urologów terapia rozsianego raka nerki była mało skuteczna, toksyczna i droga – jednym słowem – bezsensowna. Wydaje się, że los chorych z tym rozpoznaniem się odmienił. Preparaty sorafenibu (Nexavar) i sunitinibu (Sutent) uzyskały już rejestrację w leczeniu chorych z rakiem nerki na terenie Stanów Zjednoczonych i Europy, Torisel (Temsirolimus) w USA.

Mówiąc o skuteczności, warto poruszyć kwestię oceny odpowiedzi choroby nowotworowej na prowadzone leczenie. O ile ocena kliniczna nie sprawia dużego problemu, to ocena radiologiczna już tak. Standardowo radiologiczne monitorowanie efektywności opiera się o tomografię komputerową i ocenę według kryteriów klasyfikacji RECIST. Ta, niestety, nie przewiduje formy reakcji zmian nowotworowych na terapię pod postacią martwicy centralnej. W obrazach tomograficznych prezentuje się ona jako hipodensyjne ognisko w obrębie zmiany nowotworowej. Choć świadczy o skutecznym niszczeniu masy guza, to nie zmienia w sposób zasadniczy wymiarów zewnętrznych ognisk chorobowych. Ponadto, nierzadko doprowadza do powiększenia ich rozmiarów na skutek, choćby, powstania wokół nacieku zapalnego. W takich sytuacjach ocena odpowiedzi nowotworu na leczenie bywa błędnie interpretowana jako progresja choroby ze wszystkimi tego konsekwencjami. Te obserwacje przyniosą prawdopodobnie modyfikacje dotychczas stosowanych definicji oceny.

Odrębnym problemem, od lat będącym przedmiotem sporów między onkologami i urologami, jest kwestia zasadności przeprowadzania zabiegu nefrektomii u chorych z uogólnionym procesem chorobowym w przebiegu raka nerki. Oczywiste jest, że decyzję o ewentualnym takim zabiegu podejmować należy zawsze po przeanalizowaniu konkretnej sytuacji klinicznej chorego. Niemniej dzięki przeglądowi dotychczasowych wieloletnich doświadczeń nad leczeniem chorych z uogólnionym rakiem nerki i po przeanalizowaniu przebiegu choroby oraz wiążącego się z konkretnym scenariuszem postępowania rokowaniem, udało się ustalić pewne zalecenia i rekomendacje. Porządkują one dość skomplikowany proces decyzyjny i jasno określają miejsce zabiegu usunięcia nerki z guzem pierwotnym, pomimo istnienia przerzutów odległych (ryc. 2) [31].

Dziś nieuchronne wydają się próby kojarzenia leków nowej generacji w leczeniu chorych na rozsianego raka nerki. Będą to próby kojarzenia „pionowego”, czyli jednoczasowej blokady szlaku metabolicznego na różnych poziomach poprzez atakowanie specyficznych a odmiennych dla poszczególnych podawanych molekuł celów. Odmienną koncepcją jest opcja „poziomego kojarzenia” leków, tj. blokowanie różnych ścieżek przesyłu sygnału w komórce. W planowaniu przyszłego leczenia kojarzącego nowoczesne leki istotne będzie również rozważenie, nazwijmy to, komórkowego punktu uchwytu dla danego preparatu. Otóż leki, których głównym mechanizmem działania jest hamowanie neoangiogenezy, wywierają swój wpływ na pericyty i komórki endotelium, a w mniejszym stopniu na komórki raka nerki. Z kolei te hamujące proliferację ukierunkowane będą głównie na komórki nowotworowe guza. Nie bez znaczenia będzie tutaj wnikliwa ocena profilu toksyczności takich skojarzeń.

Dodatkowym problemem, jaki już pojawia się w praktyce klinicznej, jest oporność na leczenie inhibitorami kinaz tyrozynowych. W sytuacji oporności pierwotnej występuje stała progresja choroby nowotworowej, mimo zastosowania któregoś z opisywanych wyżej leków. Niemniej ciekawym zjawiskiem z punktu widzenia biologii raka nerki jest tzw. oporność wtórna, czyli progresja choroby nowotworowej, która następuje po wstępnych sukcesach terapii, np. po uzyskaniu częściowej remisji zmian przerzutowych. Choć mechanizm molekularny opisywanego zjawiska nie jest znany, to uważa się, że istotną rolę odgrywa tu tzw. ucieczka angiogenna, czyli uruchomienie i następowa dominacja alternatywnych mechanizmów molekularnych prowadzących do tworzenia nowych naczyń odżywczych dla guza.

Mimo tak dużego kroku na przód i, wydawałoby się, zdeklasowania immunoterapii przez nowe leki, w powstających algorytmach postępowania z chorymi na rozsianego raka nerki prawdopodobnie i ona znajdzie swoje miejsce. Po pierwsze dlatego, że niewątpliwie istnieje grupa pacjentów, którzy mogą skorzystać z tej opcji leczenia – typowo chorzy są w młodym wieku, dobrym stanie ogólnym, po nefrektomii z usunięciem guza pierwotnego jasnokomórkowego raka nerki, metachronicznymi przerzutami ograniczonymi do płuc i korzystnym ryzyku w skali MSKCC (znanej szeroko jako skala prognostyczna Motzera). Immunoterapia daje możliwość uzyskania długotrwałych remisji, które w przypadku odpowiedzi całkowitych trwają długo i często mogą być uznane za wyleczenie – zjawisko, jakiego przy obecnie stosowanych schematach nie obserwujemy w grupie osób leczonych lekami nowej generacji. Po drugie, nie wiadomo jeszcze, jaka powinna być sekwencja stosowania poszczególnych grup leków. Nie ustalono, jaki wpływ na efektywność inhibitorów kinaz tyrozynowych ma poprzedzające leczenie IFN alfa i/lub IL-2. Nie wiadomo również, jaka byłaby skuteczność leczenia cytokinami, gdyby wcześniej zastosować małe molekuły z grupy inhibitorów kinaz. Po trzecie już teraz wiadomo, że skuteczność niektórych nowych leków (np. Torisel CCI 779) jest większa, kiedy zostaną zastosowane w skojarzeniu z IFN-alfa.

Warto w tym miejscu wspomnieć o realnych możliwościach zastosowania nowoczesnego leczenia w polskich warunkach (ryc. 3). Niestety rzeczywistość jest złożona, a algorytm postępowania w wydaniu polskim różni się od tych proponowanych chorym w Europie Zachodniej czy Stanach Zjednoczonych (ryc. 4, 5). Dostęp do leków nowej generacji jest w naszym kraju ograniczony głównie ze względu na wysokie koszty terapii, sięgające (niezależnie od preparatu) kilkunastu tysięcy złotych za miesiąc kuracji, prowadzonej przecież do momentu progresji choroby nowotworowej, względnie nietolerowanej i niedającej się opanować leczeniem objawowym toksyczności. W przypadku braku możliwości zakupu leku przez samego pacjenta leczenie realizuje się w oparciu o procedurę chemioterapii niestandardowej. Wiąże się to z koniecznością wystąpienia do NFZ z indywidualnym wnioskiem o refundację leczenia, nad którym procedowanie trwa zwykle kilka tygodni i w przypadku pozytywnego rozpatrzenia kończy się udzieleniem zgody na wykorzystanie środków przyznanych na dany rok na realizację procedury w danym ośrodku. Dość powiedzieć, że limit przyznanych środków pozwala realnie na leczenie w takim ośrodku paru do kilku chorych rocznie, podczas gdy szacunkowa liczba chorych kwalifikujących się do takiego leczenia rocznie w naszym kraju sięgnie niedługo dwóch tysięcy. Ten problem jest jeszcze nierozwiązany.

piśmiennictwo

  1. Stebbing J, Gore M: The current stasus of interferon-alfa treatment in advanced
  2. renal cancer. BJU International 2001, 132, 87, 599-601.
  3. Steineck G, Strander H, Barbin BE: Recombinant Leucocyte IFN alpha 2a and medroxyprogesteron in advanced renal cell carcinoma. Acta Oncol 1990, 29, 155-162.
  4. Kriegmair M, Oberneder R, Hofstetter A et al: Interferon alpha and vinblastine
  5. versus medroxyprogesterone acetate in the treatment of metastatic renal cell carcinoma. Urology 1995, 45, 758-762.
  6. Beghini A, Larizza L, Cairoli R et al: C-Kit activating mutations and mast cell proliferation in human leukemia. Blood 1998, 92, 701-703.
  7. Cherrington JM, Strawn LM, Shawver LK: New paradigms for treatment of cancer: the role of anti-angiiogenesis agents. Adv Cancer Res 2000, 79, 1-38.
  8. Ferrara N: Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor. J Molec Med 1999, 77, 527-543.
  9. Fukumura D, Xavier R, Sugiura T et al: Tumor induction of VEGF promoter activity in stromal cells. Cell 1998, 94, 715-725.
  10. Gale NW, Yancopoulos GD: Growth factors acting via endothelial cell-specific receptor tyrosine kinases: VEGFs, angiopoietins, and ephrins in vascular development. Genes Dev 1999, 13, 1055-1066.
  11. Gilliand DG, Gfiffin JD: Role of FLT3 in leukemia. Curr Opin Hematol 2002, 9, 274-281.
  12. Hanahan D, Weinberg RA: The hallmarks of cancer. Cell 2000, 100, 57-70.
  13. Heinrich MC, Blanke CD, Druker BJ et al: Inhibition of KIT tyrosine kinase activity: A novel molecular approach to the treatment of KIT-possitive malignacies.
  14. J Clin Oncol 2002, 20, 1692-1703.
  15. Heinrich MC, Corless CL, Duensing A et al: PDGFR activating mutations in gastrointesitnal stromal tumors. Science 2003, 299, 708-710.
  16. Laird AD, Christensen JG, Li G et al: SU6668 inhibits FLK-1/KDR and PDGFRbeta in vivo, resulting in rapid apoptosis of tumor vasculature ant tumor regression in mice. FASEB J 2002, 16, 681-690.
  17. Plate KH, Breier G, Farrel CL et al: Platelet-derived growth factor receptor beta in induced during tumor development and upregulated during tumor progression
  18. in endothelial cells in human gliomas. Lab Invest 1992, 67, 529-534.
  19. Reilly JT. Class III receptor tyrosine kinases: Role in leukaemogenesis. Br J Haematol 2002, 116, 744-757.
  20. Schlessinger J, Ullrich A: Growth factor signaling by receptor tyrosine kinases. Neuron 1992, 9, 383-391.
  21. Shimizu A, O’Brien KP, Sjoblom T et al: The dermatofibrosarcoma protuberans-
  22. associated collagen type I alpha 1/plated-derived growth factor (PDGF) B-chain fusion gene generates a transforming protein that is processed to functional PDGF-BB. Cancer Res 1999, 59, 3719-3723.
  23. Folkman J: Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971, 285, 1182-1186.
  24. Ferrara N, Davis-Smyth T: The biology of vascular endothelial growth factor. Endoc Rev 1997, 18, 4-25.
  25. Eisen T: Renewed hope for patients with advanced renal cell cancer: Cindirella comes of age. EJC 2005, 41, 1106-1108.
  26. Raymond E, Faivre S, Vera K: Final results of phase I and pharmacokinetic study of SU11248, a novel multi- target tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced cancers. Proc Am Soc Clin Oncol 2003, 22, 192 (Abstract 769).
  27. Rosen L, Mulay M, Long J: Phase I trial of SU 11248, a novel tyrosine kinase inhibitor in advanced solid tumors. Proc Am Soc Clin Oncol 2003, 22, 191 (Abstract 765).
  28. Motzer RJ et al: Sunitinib in Patients with Metastatic Renal Cell Cancer. JAMA, June 7, 2006 Vol 295, No. 21.
  29. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al: Sunitinib versus Interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007, 356, 115-124.
  30. Escudier B, Szczylik C, Eisen T et al: Randomized Phase III trial of the multi-
  31. kinase inhibitor sorafenib (BAY 43-9906) in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC). European Journal of Cancer Supplements Vol. 3, No. 2, 2005, p. 226.
  32. Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al: TARGET group. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007, 356, 125-134.
  33. Szczylik C, Demkow T, Staehler M et al: Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon in patients with advanced renal cell carcinoma: Final results. ASCO 2007, abstract 5025.
  34. Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al: Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007, 356, 2271-2281.
  35. Yang JC, Haworth L, Sherry RM et al: A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003, 349, 427-434.
  36. Escudier B, Koralewski P, Pluzanska A: A randomized, controlled, double-blind phase III study (AVOREN) of bevacizumab/interferon-α2a vs placebo/interferon-
  37. α2a as first-line therapy in metastatic renal cell carcinoma. ASCO 2007, abstract 3. str str str str str
  38. Halbert RJ, Figlin RA, Atkins MB,et al: Treatment of patients with metastatic renal cell cancer. A RAND appropriateness panel. Cancer 2006, 107/10, 2375-2383.
  39. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J et al: Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999, 17, 2530-2540.
  40. Motzer RJ, Bacik J, Schwartz LH et al: Prognostic factors for survival in previously treated patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004, 22, 454-63.

adres autorów

Jakub Żołnierek
Klinika Onkologii CSK MON
ul. Szaserów 128
00-909 Warszawa
tel. (022) 610 30 98
qbazolnier@poczta.onet.pl