PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Kojarzenie hormonoterapii z miejscowymi metodami leczenia w przypadku raka gruczołu krokowego
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2006/59/4.

autorzy

Elżbieta Senkus-Konefka
Katedra i Klinika Onkologii i Radioterapii Akademii Medycznej w Gdańsku

słowa kluczowe

gruczoł krokowy, rak gruczołu krokowego, hormonoterapia, leczenie skojarzone

streszczenie

Hormonoterapia jest od wielu lat jedną z najważniejszych metod leczenia raka gruczołu krokowego. Skuteczność hormonoterapii w leczeniu paliatywnym choroby zaawansowanej stała się podstawą dla prób zastosowania tej metody w uzupełnieniu miejscowych metod leczenia wcześniejszych postaci nowotworu. Zagadnienie to było przedmiotem szeregu badań z losowym doborem chorych, które określiły wartość hormonoterapii w różnych sytuacjach klinicznych. Szczególnie obiecujące wyniki uzyskano w badaniach oceniających rolę leczenia hormonalnego w skojarzeniu z radioterapią chorych na miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego, zwłaszcza w przypadku jednoczasowego stosowania obu metod. Stosowanie hormonoterapii poprzedzającej radykalną radioterapię może być szczególnie wskazane w przypadku znacznego powiększenia gruczołu. Wartość uzupełniającej hormonoterapii we wczesnych postaciach nowotworu leczonych operacyjnie jest niejednoznaczna i jej stosowanie poza badaniami klinicznymi jest nieuzasadnione. Nie ma również wskazań do rutynowego stosowania hormonoterapii przedoperacyjnej. Obecnie prowadzone są badania mające na celu nie tylko poprawę skuteczności przeciwnowotworowej leczenia, ale również obniżenie jego toksyczności i poprawę jakości życia chorych. W pracy przedstawiono wyniki najważniejszych badań klinicznych oceniających rolę hormonoterapii w skojarzonym leczeniu raka stercza.

Wprowadzenie

Pierwsze doniesienie, opisujące skuteczność kastracji chirurgicznej w leczeniu schorzeń gruczołu krokowego, ukazało się ponad 100 lat temu (cyt. za [1]). W 1941 roku po raz pierwszy do leczenia raka gruczołu krokowego zastosowano metodę ograniczenia wpływu androgenów na komórki nowotworowe (cyt. za [1]). Obecnie hormonoterapia jest jedną z podstawowych metod leczenia nowotworów tego narządu. W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat przeprowadzono szereg badań klinicznych z losowym doborem chorych, które potwierdziły miejsce tej metody - początkowo w leczeniu paliatywnym choroby zaawansowanej, a w ostatnich latach również w skojarzeniu z metodami miejscowymi. Celem niniejszej pracy jest przedstawienie obecnego stanu wiedzy na temat roli hormonoterapii w uzupełnieniu miejscowych metod leczenia raka gruczołu krokowego.

W leczeniu skojarzonym z udziałem metod miejscowych hormonoterapię stosuje się przed leczeniem miejscowym (leczenie indukcyjne) lub po jego zakończeniu (leczenie uzupełniające). Zastosowanie obu metod ma zmniejszyć ryzyko wznowy miejscowej i rozsiewu nowotworu, a przez to - wydłużyć całkowity czas przeżycia i zwiększyć odsetek trwałych wyleczeń. Leczenie indukcyjne, poprzez zmniejszenie wymiarów gruczołu przed leczeniem miejscowym, ma ułatwić zabieg operacyjny lub radykalną radioterapię. W przypadku leczenia operacyjnego celem hormonoterapii jest zwiększenie prawdopodobieństwa mikroskopowej doszczętności zabiegu operacyjnego. Stosowana przed napromienianiem, pozwala zmniejszyć objętość gruczołu o 25-43%, przez co możliwe jest zmniejszenie objętości pęcherza i odbytnicy, objętej wysoką dawką promieniowania odpowiednio o 25-46% i 18-50% [2,3,4]. Leki hormonalne stosowane w skojarzeniu z radioterapią ponadto powodują zmniejszenie liczby komórek klonogennych i nasilają wywoływaną przez promieniowanie apoptozę, zwiększając w ten sposób jego skuteczność [5]. Wykazano też znaczące obniżenie dawki napromieniania koniecznej do zniszczenia 50% guza u zwierząt poddanych przedoperacyjnej kastracji [6]. Nie obserwowano takiego rezultatu w przypadku wdrożenia leczenia hormonalnego po radioterapii.

Hormonoterapia indukcyjna

Celem leczenia hormonalnego, poprzedzającego zabieg operacyjny, jest zmniejszenie miejscowego zaawansowania nowotworu. Wczesne wyniki większości badań randomizowanych oceniających wartość tej metody były obiecujące: u większości chorych uzyskiwano znaczną regresję nowotworu i znaczące zmniejszenie częstości niedoszczętności chirurgicznej zabiegu w ocenie histopatologicznej. Efekt ten nie miał jednak wpływu na zwiększenie odsetka chorych bez wznowy lub całkowity czas przeżycia [7]. Niezadowalające wyniki leczenia indukcyjnego próbowano tłumaczyć zbyt krótkim czasem jego stosowania (w większości były to badania trzymiesięczne) [7]. Jednak wydłużenie leczenia do sześciu lub ośmiu miesięcy nie przyniosło istotnej poprawy wyników [8,9].

Naukowe podstawy stosowania hormonoterapii, poprzedzającej radykalną radioterapię, stworzyły wyniki badania 86-10, przeprowadzonego przez RTOG (RTOG - Radiation Therapy Oncology Group). W grupie 471 chorych na miejscowo zaawansowanego raka stercza wykazano znamienne obniżenie ryzyka wznowy miejscowej i przerzutów odległych, wydłużenie czasu przeżycia bez nawrotu oraz obniżenie ryzyka zgonu z powodu raka gruczołu krokowego. Dotyczyło to grupy chorych, otrzymujących leczenie hormonalne przez dwa miesiące przed radioterapią oraz w trakcie radioterapii [10]. Co ciekawe, korzystny wynik hormonoterapii ograniczony był do guzów o niskim stopniu złośliwości histologicznej (odmiennie niż w większości badań dotyczących hormonoterapii uzupełniającej); w grupie o stopniu złośliwości od 2 do 6 według Gleasona stwierdzono nawet wydłużenie całkowitego czasu przeżycia [10]. Być może efekt ten związany jest ze względnie niskim ryzykiem rozsiewu u tych chorych, a co za tym idzie - proporcjonalnie większym znaczeniem miejscowego wyleczenia guza. Krótkotrwała hormonoterapia indukcyjna ma najpewniej niewielki wpływ na rozwój mikroprzerzutów, a jej podstawowa wartość jest związana z poprawą wyleczalności miejscowej. Korzyść z tej metody mogą odnieść przede wszystkim chorzy, u których miejscowe wyleczenie determinuje w największym stopniu odległe wyniki leczenia [11]. Mimo braku jednoznacznego wpływu na czas przeżycia, wyniki badania RTOG 86-10 sprawiły, że w kolejnych badaniach tej grupy hormonoterapia poprzedzająca napromienianie stała się postępowaniem standardowym [12].

W ubiegłym roku opublikowano wyniki randomizowanego badania Trans-Tasman Radiation Oncology Group 96.01, w którym w grupie 818 chorych na miejscowo zaawansowanego raka oceniono rolę trzy- lub sześciomiesięcznej hormonoterapii poprzedzającej radykalną radioterapię [13]. Leczenie hormonalne pozwoliło na obniżenie ryzyka wznowy miejscowej, przy czym rezultat ten był lepszy w grupie leczonej dłużej. W grupie tej stwierdzono także obniżenie ryzyka przerzutów odległych i zgonu z powodu raka stercza [13].

Odmienne wyniki dotyczące czasu trwania hormonoterapii poprzedzającej napromienianie przyniosło natomiast badanie przeprowadzone przez ośrodki kanadyjskie. Podobnie jak w przypadku hormonoterapii poprzedzającej zabieg operacyjny, nie wykazano w nim żadnych różnic w skuteczności leczenia trzy- i ośmiomiesięcznego [14].

Doświadczenie w zastosowaniu hormonoterapii w skojarzeniu z leczeniem miejscowym chorych z wczesnymi postaciami nowotworu jest znacznie mniejsze. W opublikowanym w 2004 roku niewielkim badaniu z Harvardu stwierdzono jednak wydłużenie całkowitego czasu przeżycia pod wpływem sześciomiesięcznej hormonoterapii, rozpoczętej dwa miesiące przed radioterapią [15]. Do badania tego kwalifikowano chorych na wczesnego raka gruczołu krokowego, u których stwierdzano obecność czynników zwiększających ryzyko nawrotu (PSAł10, Gleason ł7 lub przejście nacieku poza gruczoł w badaniu NMR).

Hormonoterapia uzupełniająca

Wiedza na temat roli uzupełniającego leczenia hormonalnego po zabiegu operacyjnym przez wiele lat opierała się przede wszystkim na wynikach wczesnego badania VACURG, oceniającego wartość pooperacyjnego podawania dietylostilbestrolu (tab. I) [16]. W badaniu tym, ze względu na dużą częstość powikłań sercowo-naczyniowych, wyniki w grupie leczonej hormonalnie były gorsze niż w grupie kontrolnej. W rezultacie przez wiele lat nie podejmowano kolejnych prób takiego leczenia. Dopiero opublikowane w 1999 roku badanie Messinga i wsp. [17] wykazało znaczącą poprawę wyników, w tym wydłużenie całkowitego czasu przeżycia chorych z cechą N (+), leczonych operacyjnie, u których zastosowano kastrację (chirurgiczną lub farmakologiczną). Praktyczne znaczenie wyników tego badania jest jednak niewielkie, ponieważ u chorych z przerzutami do węzłów chłonnych (stwierdzonymi na podstawie limfadenektomii laparoskopowej) na ogół odstępuje się od radykalnego zabiegu operacyjnego [18].

Znacznie więcej danych dotyczących zastosowania hormonoterapii w uzupełnieniu leczenia miejscowego pochodzi z badań oceniających kojarzenie hormonoterapii z radioterapią u chorych z miejscowo zaawansowanym nowotworem (tab. I). We wszystkich przeprowadzonych badaniach wykazano zmniejszenie ryzyka nawrotu lub wydłużenie mediany czasu do wznowy [12,19,20,21]. W historycznym badaniu szpitala MD Anderson po raz pierwszy u chorych leczonych dietylostilbestrolem w uzupełnieniu radykalnej radioterapii zaobserwowano zmniejszenie liczby zgonów spowodowanych progresją nowotworu, jednak towarzyszyła temu zwiększona umieralność związana z powikłaniami sercowo-naczyniowymi [21].

Najbardziej spektakularne wyniki uzyskano w badaniu EORTC 22863, w którym po raz pierwszy wykazano wydłużenie całkowitego czasu przeżycia w całej grupie leczonej hormonalnie w trakcie napromieniania i przez trzy lata po jego zakończeniu [20]. Szczególnie dobre wyniki badania EORTC tłumaczone są m.in. stosowaniem leczenia hormonalnego również w trakcie radioterapii, co mogło spowodować zmniejszenie liczby komórek klonogennych guza. Hipotezę tę mogą potwierdzać wyniki badania Granforsa i wsp. [22], w którym kastrację chirurgiczną wykonywano na około 4-5 tygodni przed rozpoczęciem radioterapii. Badanie to przerwano przedwcześnie ze względu na znacząco lepsze wyniki w grupie leczonej metodą skojarzoną [22]. Analiza wyników leczenia w podgrupach sugerowała, że korzyść z leczenia hormonalnego ograniczona była jedynie do chorych z przerzutami do węzłów chłonnych miednicy.

W innym "klasycznym", obejmującym prawie 1000 chorych, badaniu RTOG 85-31 oceniono wartość hormonoterapii uzupełniającej w skojarzeniu z napromienianiem. Początkowo wydłużenie całkowitego czasu przeżycia stwierdzono jedynie u chorych ze stopniem złośliwości 8-10 według Gleasona, natomiast u pozostałych chorych uzyskano jedynie obniżenie ryzyka nawrotu miejscowego i przerzutów odległych oraz wydłużenie czasu przeżycia bez wznowy [23]. W kolejnych latach obserwacji wykazano jednak, że wydłużenie czasu przeżycia związane z leczeniem hormonalnym dotyczy całej badanej grupy chorych [19]. Co ważne, różnica w przebiegu krzywych przeżycia zaczęła się pojawiać dopiero po około czterech latach obserwacji i w kolejnych latach systematycznie się powiększała [19]. Podobnie jak we wcześniejszym doniesieniu, analiza podgrup wykazała różnice w czasie przeżycia na korzyść hormonoterapii jedynie u chorych z guzami o wyższym stopniu złośliwości. W kolejnym badaniu RTOG: 92-02 osiągnięto rezultaty zbliżone do wczesnych wyników badania 85-31. Oceniano tu rolę dwuletniej hormonoterapii stosowanej w uzupełnieniu radioterapii skojarzonej z hormonoterapią indukcyjną i równoczesną z napromienianiem (podobnej, jak w ramieniu doświadczalnym badania RTOG 86-10). Tu również wydłużenie czasu przeżycia uzyskano jedynie w podgrupie chorych ze stopniem złośliwości 8-10 według Gleasona, podczas gdy u ogółu chorych obserwowano poprawę pozostałych wskaźników skuteczności leczenia, jednak bez wpływu na całkowity czas przeżycia [12].

W ostatnich latach podejmowano próby zastąpienia kastracji, przeprowadzanej jako uzupełnienie radykalnego leczenia miejscowego, monoterapią prowadzoną lekami o działaniu antyandrogennym [24,25]. Zaletą tych preparatów jest ich niewielki wpływ na potencję, wydolność fizyczną i gęstość mineralną kości [25]. Zarówno w badaniu z zastosowaniem flutamidu, jak i bikalutamidu uzyskano obiecujące wczesne wyniki, świadczące o znaczącej aktywności przeciwnowotworowej takiego postępowania. Z dalszych badań nad flutamidem zrezygnowano jednak ze względu na jego znaczną toksyczność, która była przyczyną przerwania leczenia u ponad 20% chorych [24].

Rolę bikalutamidu w uzupełnieniu "postępowania standardowego" oceniono w największym z dotychczas przeprowadzonych badań: EPC (EPC - Early Prostate Cancer Trial). Pod "hasłem" EPC mieściły się trzy odrębne badania, przeprowadzone w różnych częściach świata, o odmiennej strategii leczenia raka stercza, dotyczące przynajmniej częściowo różnych populacji chorych i różniące się czasem leczenia antyandrogenem. Wspomniany cykl badań stanowiły badania przeprowadzone w Ameryce Północnej - badanie nr 23 (3292 chorych), w Europie, Afryce Południowej, Australii, Izraelu i w Meksyku - badanie nr 24 (3603 chorych) oraz w krajach skandynawskich - badanie nr 25 (1218 chorych). Badanie amerykańskie dotyczyło jedynie chorych poddanych leczeniu miejscowemu, u których nie stwierdzono przerzutów do węzłów chłonnych, podczas gdy w badaniu skandynawskim u większości chorych "postępowaniem standardowym" była ścisła obserwacja. Leczenie programowe w badaniu amerykańskim było stosowane przez dwa lata, w badaniu 24 - przez pięć lat, a w badaniu skandynawskim - "do progresji" [25]. Założeniem takiego właśnie projektu badania, odzwierciedlającego regionalną odmienność strategii leczenia raka stercza, była ocena wpływu antyandrogenu na wyniki leczenia rzeczywistej, niewyselekcjonowanej populacji chorych.

Badanie EPC jako całość potwierdziło korzystny wpływ leczenia bikalutamidem na czas do progresji, jednakże bez wpływu na całkowity czas przeżycia [25]. Co ciekawe, wydłużenie czasu do progresji wykazano jedynie w badaniach 24 i 25. W analizie wyników leczenia w podgrupach stwierdzono brak korzystnego skutku stosowania bikalutamidu u chorych z wczesnymi postaciami raka (T1-2, N0/Nx), a nawet nieznamienne (p=0,07) skrócenie czasu przeżycia z tej grupy chorych, którzy nie byli leczeni miejscowo. W grupie chorych z miejscowo zaawansowanym nowotworem (T3-4 lub N+) zastosowanie bikalutamidu związane było z wydłużeniem czasu do progresji, niezależnie od rodzaju postępowania standardowego. W grupie chorych poddanych radioterapii stwierdzono również znamienne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia (p=0,03), a podobną, choć nieznamienną tendencję zaobserwowano u chorych poddanych ścisłej obserwacji (p=0,06) [25].

Wyniki tego badania potwierdzają tendencję sugerującą większą korzyść z zastosowania hormonoterapii jako elementu leczenia skojarzonego u chorych obarczonych gorszym rokowaniem, związanym z zaawansowaniem lub stopniem złośliwości histologicznej nowotworu (tab. II).

Chociaż w niektórych badaniach, porównujących różny czas trwania leczenia hormonalnego, nie wykazano korzyści związanej z dłuższą hormonoterapią [8,9,14], efekt taki wydaje się ujawniać w ich analizie zbiorczej (tab. III). Oczywiście, zależność taka wymaga jednoznacznego potwierdzenia w kolejnych badaniach klinicznych z losowym doborem chorych.

Należy podkreślić, że większość badań oceniających wartość kojarzenia hormonoterapii i leczenia miejscowego dotyczyła chorych na miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego i nie można tych wyników w prosty sposób odnosić do chorych z wczesnymi stadiami nowotworu. Omawiając wyniki przedstawionych powyżej badań, należy pamiętać, że wiele z nich zostało przeprowadzonych przed upowszechnieniem rutynowego oznaczania stężenia PSA i badań przesiewowych, a więc przedstawione w nich populacje chorych mogą się różnić od współczesnych i uzyskane wyniki należy interpretować z dużą ostrożnością.

Podsumowując, dostępne dane wyraźnie wskazują na korzystny wpływ hormonoterapii stosowanej w skojarzeniu z napromienianiem chorych na miejscowo zaawansowanego raka stercza, zwłaszcza w przypadku jednoczasowego stosowania obu metod. Stosowanie hormonoterapii poprzedzającej radykalną radioterapię może być szczególnie przydatne w przypadku znacznego powiększenia gruczołu. Wartość pooperacyjnej hormonoterapii u chorych z wczesnymi postaciami nowotworu jest niejednoznaczna i jej stosowanie poza badaniami klinicznymi jest nieuzasadnione. Nie ma również wskazań do rutynowego stosowania hormonoterapii przedoperacyjnej.

Dziękuję Panu Profesorowi Andrzejowi Borówce za zaproszenie do przedstawienia środowisku urologicznemu zagadnień zawartych w tej pracy, a Panu Profesorowi Jackowi Jassemowi za słowa zachęty oraz życzliwe rady przy jej redakcji.

piśmiennictwo

  1. Hellerstedt BA, Pienta KJ: The Current State of Hormonal Therapy for Prostate Cancer. CA Cancer J Clin 2002, 52, 154-179.
  2. Zelefsky MJ, Harrison A: Neoadjuvant androgen ablation prior to radiotherapy for prostate cancer: reducing the potential morbidity of therapy. Urology 1997, 49 (3A Supl), 38-45.
  3. Zelefsky MJ, Leibel SA, Burman CM et al: Neoadjuvant hormonal therapy improves the therapeutic ratio in patients with bulky prostatic cancer treated with three-dimensional conformal radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994, 29, 755-761.
  4. Yang FE, Chen GT, Ray P et al: The potential for normal tissue dose reduction with neoadjuvant hormonal therapy in conformal treatment planning for stage C prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995, 33, 1009-1017.
  5. Pollack A: Does radiotherapy add anything to androgen ablation? Am Soc Clin Oncol Educational Book 2000, 320-326.
  6. Zietman AL, Nakfoor BM, Prince EA, Gerweck LE: The effect of androgen deprivation and radiation therapy on an androgen-sensitive murine tumor: an in vitro and in vivo study. Cancer J Sci Am 1997, 3, 31-36.
  7. Gomella LG, Zeltser I, Valicenti RK: Use of neoadjuvant and adjuvant therapy to prevent or delay recurrence of prostate cancer in patients undergoing surgical treatment for prostate cancer. Urology 2003, 62 Supl 1, 46-54.
  8. van der Kwast TH, Tetu B, Candas B et al: Prolonged neoadjuvant combined androgen blockade leads to a further reduction of prostatic tumor volume: three versus six months of endocrine therapy. Urology 1999, 53, 523-529.
  9. Gleave ME, Goldenberg SL, Chin JL et al: Randomized comparative study of 3 versus 8-month neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy: Biochemical and pathological effects. J Urol 2001, 166, 500-507.
  10. Pilepich MV, Winter K, John MJ et al: Phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 86-10 of androgen deprivation adjuvant to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001, 50, 1243-1252.
  11. Lee AK: Radiation therapy combined with hormone therapy for prostate cancer. Semin Radiat Oncol 2006, 16, 20-28.
  12. Hanks GE, Pajak TF, Porter A et al: Phase III trial of long-term adjuvant androgen deprivation after neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate: the Radiation Therapy Oncology Group Protocol 92-02. J Clin Oncol 2003, 21, 3972-3978.
  13. Denham JW, Steigler A, Lamb DS et al: Short-term androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: results from the Trans-Tasman Radiation Oncology Group 96.01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2005, 6, 841-850.
  14. Crook J, Ludgate C, Malone S et al: Report of a multicenter Canadian phase III randomized trial of 3 months vs. 8 months neoadjuvant androgen deprivation before standard-dose radiotherapy for clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004, 60, 15-23.
  15. D´Amico AV, Manola J, Loffredo M et al: 6-month androgen suppression plus radiation therapy vs radiation therapy alone for patients with clinically localized prostate cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2004, 292, 821-827.
  16. Byar DP: Proceedings: The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group´s studies of cancer of the prostate. Cancer 1973, 32, 1126-1130.
  17. Messing EM, Manola J, Sarosdy M et al: Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med 1999, 341, 1781-1788.
  18. Eisenberger MA, Walsh PC: Early androgen deprivation for prostate cancer? N Engl J Med 1999, 341, 1837-1838.
  19. Pilepich MV, Winter K, Lawton CA et al: Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma - long-term results of phase III RTOG 85-31. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005, 61, 1285-1290.
  20. Bolla M, Collette L, Blank L et al: Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002, 360, 103-106.
  21. Zagars GK, Johnson DE, von Eschenbach AC, Hussey DH: Adjuvant estrogen following radiation therapy for stage C adenocarcinoma of the prostate: long-term results of a prospective randomized study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988, 14, 1085-1091.
  22. Granfors T, Modig H, Damber JE, Tomic R: Combined orchiectomy and external radiotherapy versus radiotherapy alone for nonmetastatic prostate cancer with or without pelvic lymph node involvement: a prospective randomized study. J Urol 1998, 159, 2030-2034.
  23. Pilepich MV, Caplan R, Byhardt RW et al: Phase III trial of androgen suppression using goserelin in unfavorable-prognosis carcinoma of the prostate treated with definitive radiotherapy: report of Radiation Therapy Oncology Group Protocol 85-31. J Clin Oncol 1997, 15, 1013-1021.
  24. Wirth MP, Weissbach L, Marx FJ et al: Prospective randomized trial comparing flutamide as adjuvant treatment versus observation after radical prostatectomy for locally advanced, lymph node-negative prostate cancer. Eur Urol. 2004, 45, 267-270.
  25. McLeod DG, Iversen P, See WA et al: Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early prostate cancer. BJU Int 2006, 97, 247-254.

adres autorów

Elżbieta Senkus-Konefka
Klinika Onkologii i Radioterapii AM
ul. Dębinki 7
80-211 Gdańsk
tel./fax (058) 349 22 70
elsenkus@amg.gda.pl