PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

POTWIERDZENIE BEZPIECZEŃSTWA I SKUTECZNOŚCI LECZENIA PREPARATEM DALFAZ 2,5 MG ORAZ WPŁYW LECZENIA NA JAKOŚĆ ŻYCIA U CHORYCH Z OBJAWAMI ŁAGODNEGO ROZROSTU GRUCZOŁU KROKOWEGO (BPH) PODSUMOWANIE OTWARTEJ I WIELOOŚRODKOWEJ, NIEPORÓWNAWCZEJ PRÓBY KLINICZNEJ
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2000/53/2.

autorzy

Maciej Niemierko, Piotr Dobroński, Andrzej Borkowski
Katedra i Klinika Urologii AM w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr. hab. med. A. Borkowski

słowa kluczowe

stercz łagodny rozrost stercza leczenie farmakologiczne alfuzosyna blokery receptora a-1 adrenergicznego

streszczenie

Cel pracy. Celem pracy jest potwierdzenie bezpieczeństwa i skuteczności
leczenia preparatem Dalfaz (alfuzosyna) 2,5 mg u chorych z łagodnym rozro-
stem stercza.
Materiał i metoda. W 25 ośrodkach klinicznych w Polsce przeprowadzono
badania, którymi objęto 365 chorych na łagodny rozrost stercza w wieku 45-
65 lat. Leczenie preparatem trwało 12 tygodni. Dalfaz stosowano w dawce
2,5 mg trzy razy na dobę.
Wyniki. Na podstawie analizy statystycznej wyników uzyskanych podczas
leczenia i po jego zakończeniu stwierdzono wyraźną znamienną statystycz-
nie poprawę: zmniejszenie nasilenia dolegliwości ze strony dolnych dróg mo-
czowych ocenianych wg I-PSS i jakości życia ocenianej wg formularza AUA
QoL. Potwierdzono jego skuteczność i bezpieczeństwo.
Zaobserwowano, że korzystny efekt terapeutyczny występował u chorych już
po 4 tygodniach przyjmowanego leku. Objawy niepożądane związane z przyj-
mowaniem leku, które były powodem przerwania dalszego leczenia, wystąpi-
ły u 2,2% chorych.
Wnioski. Leczenie chorych na łagodny rozrost stercza preparatem Dalfaz
2,5 mg jest skuteczne i bezpieczne. Efekt leczniczy - zmniejszenie dolegli-
wości ze strony dolnych dróg moczowych (I-PSS) i poprawa jakości życia
AUA QoL

Łagodny rozrost gruczołu krokowego (BPH – benign prostatic hyperpla-
sia), u większości chorych bez znacznie nasilonych dolegliwości i bez-
względnych wskazań do leczenia zabiegowego, możemy leczyć farma-
kologicznie. Leczenie to zmniejsza dolegliwości, poprawia mikcję, a tym
samym prowadzi do poprawy jakości życia. W farmakologicznym le-
czeniu BPH najczęściej stosowane są leki blokujące receptory alfa-1 ad-
renergiczne, obecnie uważane za najbardziej skuteczne w terapii. Sku-
teczność alfa-1 adrenolityków w leczeniu objawowym łagodnego
rozrostu stercza jest znana od kilkudziesięciu lat [2-4,7,9]. Leki te zmniej-
szają napięcie mięśniówki gładkiej gruczołu krokowego, jego torebki oraz
szyi pęcherza, zależne od stymulacji współczulnej receptorów alfa-1
adrenergicznych [10].
Alfuzosyna (Dalfaz) jest pochodną chinazoliny, selektywnym antago-
nistą receptorów alfa-1 adrenergicznych. W badaniach na zwierzętach
wykazano, że zmniejsza ciśnienie w cewce moczowej, przez co zmniej-
sza opór przepływu moczu podczas mikcji. Ponadto alfuzosyna wyka-
zuje silniejsze działanie na mięśnie gładkie cewki moczowej niż na mię-
śniówkę naczyń krwionośnych, dzięki czemu dawka terapeutyczna nie
wywiera znaczącego wpływu na ciśnienie tętnicze. Badania in vivo wy-
kazały, że alfuzosyna jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym,
szczytowe stężenie w osoczu osiąga po 1,5 godziny, a czas półtrwania
wynosi 4-6 godzin. Na podstawie przeprowadzonych wieloośrodkowych
prób klinicznych, stwierdzono jej wysoką skuteczność, małe ryzyko wy-
stąpienia objawów niepożądanych oraz korzystny wpływ na zmniejsze-
nie oporu cewkowego u chorych na BPH [5, 6].
CEL PRACY
Głównym celem badania było potwierdzenie bezpieczeństwa i sku-
teczności leczenia alfuzosyna w dawce 2,5 mg 3 razy dziennie na pod-
stawie oceny nasilenia dolegliwości oraz jakości życia ocenianych za
pomocą formularzy I-PSS i AUA QoL.
MATERIAŁ I METODA
Lek oceniono w otwartym, wieloośrodkowym, nieporównawczym
badaniu krajowym. Próbę przeprowadzono w 25 ośrodkach urologicz-
nych w Polsce* w okresie od września 1997 r. do września 1998 r. Bada-
niem objęto 365 chorych na BPH w wieku od 45-65 lat. Podstawowym
kryterium włączenia do próby było rozpoznanie BPH z częstomoczem
dziennym powyżej 7 razy i nocnym powyżej 2 razy oraz z nasileniem
dolegliwości w skali I-PSS od 7 do 18 punktów.
Kryteria uniemożliwiające włączenie chorych do próby były następu-
jące: przebyty lub planowany w okresie 6 miesięcy zabieg operacyjny
gruczołu krokowego lub całkowite zatrzymanie moczu, podejrzenie lub
rozpoznanie raka stercza, przewlekłe lub ostre zapalenie gruczołu kro-
kowego, nawracające zakażenia układu moczowego, kamica moczowa,
krwiomocz makroskopowy, dysfunkcja neurogenna pęcherza, zwężenia
cewki moczowej, choroby neurologiczne, cukrzyca, niewydolność wą-
troby lub nerek, przebyty w ciągu poprzednich 6 miesiącach zawał serca
lub udar mózgowy, hipotonia ortostatyczna w chwili badania lub w wy-
wiadzie (spadek ciśnienia tętniczego skurczowego lub rozkurczowego
o więcej niż 20 mmHg po 2 minutach w pozycji stojącej), udowodniona
nadwrażliwość na alfuzosynę, leczenie wyciągami roślinnymi lub inny-
mi preparatami objawowymi w BPH, jeśli leczenie to nie zostało prze-
rwane 14 dni przed włączeniem ich do badania oraz jednoczesne lecze-
nie alfa-1 adrenolitykami, L-Dopa, antagonistami wapnia, MAO lub
preparatami antycholinergicznymi.
Leczenie Dalfazem trwało 12 tygodni. Lek podawano 3 razy dziennie
w dawce 2,5 mg.
Chorzy, którzy spełnili kryteria włączenia, byli zakwalifikowani do
badania według schematu przestawionego w tabeli I.
W dniu wizyty kwalifikującej (D 0) chory otrzymywał lek, który przyj-
mował trzy razy na dobę, tj. 7,5 mg na dobę, zaczynając od D 0 wieczorem.
Drugą wizytę (kontrolną) (D 28) przeprowadzano po 4 tygodniach le-
czenia, a po 12 tygodniach wizytę trzecią (D 84), która kończyła leczenie.
Charakterystyka chorych włączonych do badania została podana w
tabeli II. Przedstawiono w niej średnie wartości: wieku, wzrostu, wagi,
punktacji I-PSS, ciśnień skurczowego i rozkurczowego w pozycjach le-
żącej i stojącej oraz częstości rytmu serca.
Nasilenie choroby w chwili zakwalifikowania do badania oraz obja-
wy choroby stwierdzone przez lekarza zostały przedstawione w tabe-
lach III i IV.
Skuteczność leczenia była oceniana na podstawie skali I-PSS i skali
jakości życia. Bezpieczeństwo oceniano na podstawie spontanicznie ob-
serwowanych działań niepożądanych oraz pomiaru ciśnienia krwi oraz
częstości pracy serca w pozycji stojącej i leżącej.
WYNIKI
Leczeniem objęto 366 mężczyzn, z których w analizie statystycznej
uwzględniono 361 chorych. Wykluczono 5 chorych, którzy nie spełniali
kryteriów włączenia do badania z powodu przekroczenia górnej granicy
wieku 65 lat (4 chorych) i 1 chorego z powodu wartości I-PSS poniżej 7.
Spośród wszystkich 361 chorych zakwalifikowanych do analizy, 349
chorych (96,7%) ukończyło badanie według planu, z 1 chorym (0,3%)
został utracony kontakt w trakcie leczenia, 3 chorych (0,8%) odmówiło
współpracy w czasie leczenia, a 8 chorych (2,2%) przerwało leczenie ze
względu na wystąpienie następujących objawów niepożądanych :
-alergii skórnej (2 chorych),
-spadku ciśnienia tętniczego krwi (5 chorych),
-uporczywej biegunki w trzecim dniu przyjmowania leku (1 chory).
Na podstawie przeprowadzonego w 25 ośrodkach badania, lekarze
oceniali nasilenie choroby, ogólną poprawę, efekt terapeutyczny oraz
objawy uboczne u poszczególnych chorych po 4 i 12 tygodniach lecze-
nia.
Skuteczność leczenia. Wyniki badań zostały przedstawione w tabe
lach V, VI, VII i VIII. Stwierdzono, że po 12 tygodniach leczenia prepara-
tem Dalfaz 2,5 mg 3 razy dziennie po 1 tabletce odsetek chorych ze znacz-
nie nasiloną chorobą w chwili zakwalifikowania zmniejszył się z 12,5%
do 0,9%. Według oceny lekarzy prowadzących badania, stan ogólny pa-
cjentów znacznie sie poprawił, co stwierdzono u 36,7% chorych po 12
tyg. leczenia w porównaniu ze stanem po 4 tygodniach leczenia, (tabela
VI). Całkowite lub prawie całkowite ustąpienie objawów dyzurycznych
stwierdzono u 39,4% chorych po 12 tygodniach leczenia (tabela VII).
Nie zauważono u chorych występowania poważnych objawów niepo-
żądanych podczas przyjmowania leku, jak rówrtież jego wpływu na para-
metry związane z ciśnieniem krwi i rytmu serca (tabela IX i X).
Po 4 tygodniach leczenia objawy choroby znacznie zmniejszyły się u
25,5% chorych, a odsetek ten wzrósł do 41,2% chorych po 12 tygodniach
(według opinii chorych), co ilustruje tabela IX.
Analiza skuteczności leczenia.W celu oceny skuteczności badania
wykonano analizę statystyczną, porównującą punktację I-PSS oraz AUA
pomiędzy chwilą rozpoczęcia badania (DO) i 28 dniem leczenia (D28)
oraz 28 i 84 dniami leczenia (D28 i D84). Stwierdzono istotne obniżenie
się (p < 0,001) wartości obu indeksów w czasie kolejnych wizyt. Media-
ny indeksu I-PSS w czasie kolejnych wizyt wynosiły: 15, 8 i 6 punktów,
odpowiednio w DO, D28 i D84. Natomiast mediany skali jakości życia
(AUA) wynosiły odpowiednio: 11, 7 i 5 punktów.
Wartości median, pierwszego i trzeciego kwartyla oraz minimalne i
maksymalne wartości tych parametrów zawarto w tabeli XII.
OMÓWIENIE
Alfuzosyna jest pochodną chinazoliny aktywną po podaniu doust
nym. Badania farmakologiczne przeprowadzone in vitro wykazały, że
alfuzosyna jest selektywnym antagonistą receptorów alfa-1 andrenargicz-

nych zlokalizowanych w gruczole krokowym, podstawie pęcherza mo-
czowego oraz części sterczowej cewki moczowej [6]. W badaniach kli-
nicznych z zastosowaniem alfuzosyny, kontrolowanych placebo u chorych
z BPH stwierdzono, że wpływa znacząco na wzrost maksymalnego prze-
pływu cewkowego (Q ) u chorych z przepływem Q < 15 ml/s, śred-
nio 30% już po podaniu pierwszej dawki leku oraz zmniejsza objętość
moczu zalegającego w pęcherzu moczowym po mikcji [8]. Stwierdzono
także znaczne łagodzenie objawów BPH w porównaniu z placebo.
Przeprowadzone badanie było próbą kliniczną polegającą na przyj-
mowaniu przez chorych zarejestrowanego w Polsce preparatu Dalfaz w
dawce 3 razy dziennie po 2,5 mg przez okres 12 tygodni z kontrolą po 4
tygodniach próby oraz po ukończeniu badania. Próbę przeprowadzano
w sposób otwarty, nieporównawczy, potwierdzając bezpośrednio sku-
teczność preparatu poprzez określanie jego wpływu na nasilenie dole-
gliwości i jakość życia. W tym celu zastosowano formularze I-PSS oraz
oceny jakości życia AUA (QoL), które chorzy wypełniali przed, w trak-
cie (4 tygodni) i po ukończeniu leczenia (12 tygodni). Przedstawione wy-
niki świadczą, że stosowanie preparatu Dalfaz doprowadziło do wyraź-
nego zmniejszenia dolegliwości dyzurycznych wg skali I-PSS oraz
poprawy jakości życia u przeszło 50% chorych po 12 tygodniach lecze-
nia, w porównaniu z okresem przed przyjmowaniem leku. Poprawę kli-
niczną obserwowano już po 4 tygodniach leczenia. Uzyskane wyniki w
przeprowadzonej próbie świadczą, że preparat Dalfaz 2,5 mg jest lekiem
o dużej skuteczności w łagodzeniu dolegliwości dyzurycznych u cho-
rych z BPH, a tym samym poprawia komfort życia chorym. Przeprowa-
dzona próba kliniczna potwierdziła, że lek Dalfaz 2,5 mg jest lekiem bez-
piecznym, a ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest małe.
W przeprowadzonej próbie stwierdzono je u jedynie 2,2% chorych,
którzy przerwali leczenie w związku z wystąpieniem ubocznego działa-
nia leku. Były to: spadki ciśnienia tętniczego u 5 (1,3%) chorych, biegun-
ka u 1 (0,3%) i alergia skórna u 2 (0,7%) chorych. Na podstawie przepro-
wadzonej próby klinicznej stwierdzono, że lek Dalfaz 2,5 mg jest
preparatem skutecznym i bezpiecznym w leczeniu chorych z dolegli-
wościami spowodowanymi BPH, a ryzyko wystąpienia działań niepo-
żądanych podczas przyjmowania leku jest znikome.
WNIOSKI
1.Preparat Dalfaz 2,5 mg w postaci tabletek jest bezpiecznym i sku-
tecznym lekiem u chorych z objawami łagodnego rozrostu gruczołu kro-
kowego.
2.Dalfaz znacząco łagodzi objawy oceniane w skali I-PSS oraz po-
prawia jakość życia pacjentów już od pierwszego dnia leczenia.
3.Stwierdzono minimalny wpływ działania leku na parametry zwią-
zane z ciśnieniem krwi i rytmu serca.
4.Preparat Dalfaz 2,5 mg był dobrze tolerowany przez chorych, nie
obserwowano ciężkich działań niepożądanych, a odsetek objawów
ubocznych powodujących przerwanie leczenia był znikomy.
WYKAZ OŚRODKÓW UROLOGICZNYCH,
W KTÓRYCH PRZEPROWADZANO BADANIE LEKU DALFAZ 2,5 MG
Klinika Urologii AM w Białymstoku – kierownik Kliniki: prof. J. Darewicz
Klinika Urologii AM w Bydgoszczy – kierownik Kliniki: prof. Z. Wolski
Klinika Urologii AM w Katowicach – kierownik Kliniki: dr hab. A. Prajzner
Klinika Urologii AM w Zabrzu – kierownik Kliniki: prof. M. Fryczkowski
Klinika Urologii AM w Lublinie – kierownik Kliniki: prof. T. Spruch
Klinika Urologii AM w Łodzi – kierownik Kliniki: prof. L. Jeronim
Klinika Urologii AM w Poznaniu – kierownik Kliniki: prof. Z. Kwias
Klinika Urologii Pomorskiej AM w Szczecinie – kierownik Kliniki: prof. A. Sikorski
Klinika Urologii AM w Warszawie – kierownik Kliniki: prof. A. Borkowski
Szpital Kolejowy w Warszawie-Międzylesiu – kierownik Kliniki: prof. A. Borówka
Klinika Urologii CMKP w Warszawie – kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. A. Borówka
Klinika Urologii CSK MSW w Warszawie – kierownik Kliniki: prof. A. Witeska
Klinika Urologii Instytutu WAM w Warszawie – kierownik Kliniki: prof. B. Stawarz
Klinika Urologii AM we Wrocławiu – kierownik Kliniki: prof. J. Lorenz
Klinika AM Urologii w Gdańsku – kierownik Kliniki: prof. K. Krajka
Klinika Urologii AM w Krakowie – kierownik Kliniki: dr Z. Dobrowolski
Klinika Urologii Wojskowej AM w Łodzi – kierownik Kliniki: prof. E. Miękoś
Oddziai Urologii w Częstochowie – ordynator Oddziału: dr A. Łodziński
Oddział Urologii SM w Gdańsku – ordynator Oddziału: dr med. M. Domosławski
Oddział Urologii SM w Lubartowie – ordynator Oddziału: dr med. S. Dzierżak
Oddział Urologii Szpitala im. Pirogowa w Łodzi – ordynator Oddziału: dr J. Matych
Oddział Urologii w Tuszynie – ordynator Oddziału: dr Z. Salska
Oddział Urologii ŚW w Płocku – ordynator Oddziału: dr G. Pydziński
Oddział Urologii Szpitala Praskiego w Warszawie – ordynator Oddziału: dr A. Kidawa
Oddział Urologii ŚW w Katowicach – ordynator Oddziału: dr W. Duda

piśmiennictwo

  1. [1] Cavero, I. et al.: Adrenoceptor antagonist effects ofAlfuzosin in rabbits and dogs
  2. lower urinary tract. Br. J. Pharmacol. 1985, 86,146.
  3. [2] Duzendorfer, U.: Clinical experience: Symptomatic managment of BPH with te-
  4. razosin. Urology. 1988, 37 (suppl.), 27-31.
  5. [3] Gensterberg, T. et al.: Phenoxybenzamine reduces bladder outlet obstruction in
  6. benign prostatic hyperplasia - a urodynamic investigation. Inves. Urol. 1980,18,
  7. 29-31.
  8. [4] Hanecki, R.: Farmakologiczne leczenie łagodnego wzrostu gruczołu krokowego.
  9. Nowa Med. 1996, 2, 8-11.
  10. [5] Jardin, A. et al.: Alfuzosin for treatment of benign prostatic hypertrophy. Lan-
  11. cet. 1991, 37, 1457-1461.
  12. [6] Jardin, A.: Alfuzosin. In: Textbook of benign prostatic hyperplasia. ISIS Medical
  13. Media, Oxford 1996, 295-307.
  14. [7] Kirby, R. S. et al.: Prazosin in the treatment of prostatic obstruction. A placebo
  15. controlled study. Br. J. Urol. 1987, 60,136-142.
  16. [8] Martorana, G. et al.: Effects of short-term treatment with the alpha-1 blocker
  17. alfuzosin on urodynamic presure/flow parameters in patients with benign prostatic
  18. hyperplasia. Eur. Urol. 1997, 32, 47-53.
  19. [9] Pelberg, S. et al.: Adrenergic response of bladder muscle in prostatic obstruction.
  20. Its relation to detrusor instability. Urology 1982, 20, 524-527.
  21. [10] Ramsay, J. W. et al.: A double-blind controlled trial of a new alpha blocking drug
  22. in the treatment of bladder outlet obstruction. Br. J. Urol. 1985, 57, 657-659.