PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

STĘŻENIE PSA I PAP U CHORYCH NA GRUCZOLAK STERCZA PRZED I 1 ROK PO ADENOMEKTOMII
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1995/48/1.

autorzy

Jan Kulpa, Andrzej Bugajski 1, Ewa Wójcik, Katarzyna Miodońska 1, Urszula Rychlik
Z Zakładu Analityki i Biochemii Klinicznej Centrum Onkologii Instytutu im. M. Sklodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie
Kierownik Zakładu: Dr n. chem. J. Kulpa
Dyrektor Centrum Onkologii, Oddział w Krakowie: Prof. dr hab. J. Skołyszewski
1 Z Kliniki Urologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Kierownik Kliniki Urologii: Doc. dr hab. A. Bugajski

streszczenie

Badania stężenia PSA i PAP wykonano u 63 chorych na gruczolak stercza
przed i w 12 miesięcy po adenomektomii. Przed leczeniem podwyższone stężenie PSA
miało 87,3% a PAP?11,1% chorych. W 12 miesięcy po operacji stężenie PSA było
w porównaniu do przedoperacyjnego istotnie niższe (p<0,0001); u 87,3% chorych
było ono w granicach wartości zakresu referencyjnego. Spadek stężenia PAP po
operacji był znacznie mniej nasilony; tylko u 2 chorych po adenomektomii poziom
markera przekraczał nieznacznie górną granicę zakresu referencyjnego. Stwierdzono
istotne zależności pomiędzy przedoperacyjnym^ stężeniami obu markerów a masą
wyłuszczonego gruczolaka.

WSTĘP


Biochemiczna diagnostyka raka stercza opiera się w głównej mierze na badaniach stężenia w osoczu kwaśnej fosfatazy sterczowej (PAP) a zwłaszcza swoistego antygenu sterczowego (PSA). Użyteczność obu markerów jest szeroko udokumentowana a wysoka efektywność diagnostyczna PSA uzasadnia wykorzystanie jego oznaczeń, łącznie z badaniem przezodbytniczym i ultrasonograficznym, w badaniach przesiewo- wych dla wykrywania raka stercza w populacji mężczyzn powyżej 50 roku życia (6, 15). Zarówno PSA jak i PAP wytwarzane są zasadniczo wyłącznie w komórkach nabłonkowych tkanki stercza prawidłowej, zmienionej hiperplastycznie a także raka stercza oraz jego przerzutów (5, 18). Oba te markery nie są swoiste dla raka stercza, cechuje je natomiast wysoka swoistość narządowa. Z tych względów, podwyższone ? jakkolwiek w miernym stopniu ? stężenie PAP a zwłaszcza PSA spotyka się również u szeregu chorych na inne aniżeli nowotworowe choroby stercza. Dotyczy to szczególnie chorych na gruczolak stercza (1, 2, 11, 17).


Fakt ten stwarza określone trudności w interpretacji wyników, zwiększając prawdopodobieństwo popełnienia błędów fałszywie pozytywnych. Jedną z propozycji zmierzających do podwyższenia mocy dyskryminacyjnej PSA w różnicowaniu pomię- dzy rakiem a gruczolakiem jest wprowadzenie w miejsce bezwzględnego stężenia PSA, jego stosunku do objętości gruczołu tzw. gęstości PSA (6, 16, 19). Założeniem dla tej koncepcji jest m.in. obserwowana zależność pomiędzy stężeniem PSA a wielkością guza nowotworowego jak i objętością stercza (13, 17). Mniej jednoznacz- ne są natomiast opinie odnośnie istnienia zależności pomiędzy stężeniem PSA jak i PAP od wielkości zmienionej hiperplastycznie tkanki stercza (4, 7, 8). Celem prezentowanych badań była ocena wpływu operacyjnego usunięcia gruczolaka na kształtowanie się stężenia PSA i PAP.


MATERIAŁ I METODY


Badania stężenia PSA i PAP przeprowadzono u 63 chorych na gruczolak stercza przed oraz 12 miesięcy po operacyjnym usunięciu gruczolaka (adenomektomia). Wiek chorych wahał się od 63 do 81 lat (Me = 71,5 lat). Wyłuszczony w trakcie operacji gruczolak każdorazowo, po osuszeniu ze śladów krwi, ważono. U każdego z chorych rozpoznanie kliniczne było potwierdzone badaniem mikroskopowym materiału opera- cyjnego. Krew do badań pobierano od chorych na czczo w warunkach standar- dowych. Surowice, do chwili wykonania badań, przechowywano zamrożone w temp. 25CC. Badania stężenia obu markerów wykonywano metodami radioimmunologicz nymi. Dla oznaczeń PSA stosowano zestawy odczynnikowe Pros Check produkcji Yang Laboratories a dla PAP zestawy produkcji Farmos Diagnostica.


W analizie wyników korzystano z wartości zakresów referencyjnych wyznaczo- nych na podstawie wyników badań, przy użyciu tych samych metod pomiarowych i odczynników, stężenia obu markerów u zdrowych mężczyzn. Wartość górnej gra- nicy zakresu referencyjnego dla PSA wynosiła 5,00 ng/ml a dla PAP odpowiednio 2,60 ng/ml W ocenie istotności różnic w stężeniu PSA i PAP przed oraz po operacji, posłużono się testem t Studenta dla par pomiarów, a w ocenie zależności pomiędzy analizowanymi parametrami rachunkiem korelacji i regresji prostoliniowej.


WYNIKI


W tabeli I zebrano dane dotyczące masy wyłuszczonego podczas operacji gruczolaka oraz stężenie PSA i PAP przed i 12 miesięcy po adenomektomii.


Masa gruczolaka wynosiła średnio 6,6 + 30,6 kg, wahając się od 15 do 168 g. U 28,6% operowanych nie przekraczała 50 g, ale u 17,5% była równa lub wyższa od 100 g (ryc. 1).


Stężenie PSA przed operacją wyższe od górnej granicy zakresu referencyjnego miało aż 87,3% chorych na gruczolak stercza. U 15,9% badanych przekraczało ono 20,0 ng/ml ale u żadnego nie było wyższe od 37,0 ng/ml. Stwierdzono istotną zależność pomiędzy poziomem markera a masą gruczolaka, wyrażającą się współczyn- nikiem korelacji r = 0,50; p< 0,001 (ryc. 2). Stężenie PSA przypadające na 1 g tkanki wyłuszczonego gruczolaka wynosiło średnio 0,206 0,113 ng/ml/g. W 12 miesięcy po adenomektomii stężenie markera było istotnie niższe od przedoperacyjnego (p<0.0001); średni spadek stężenia wynosił 10,19 7,87 ng/ml. Wyższe od górnej granicy zakresu referencyjnego stężenie PSA miało w tym czasie 12,7% badanych i u żadnego z nich nie przekraczało ono 11,0 ng/ml (ryc. 3A). Tylko u 2 chorych (3,2%) obserwowano w 12 miesięcy po adenomektomii stężenie PSA równe lub wyższe od przedoperacyjnego. Wielkość spadku stężenia PSA (różnica poziomu przed i w 12 miesięcy po operacji) była zależna od wyjściowego poziomu marke- ra, współczynnik korelacji opisujący moc tej zależności wynosił r = 0,95; p< 0,0001 (ryc. 4). Stwierdzano ponadto istnienie zależności pomiędzy wielkością spadku stężenia PSA oraz masą wyłuszczonego gruczolaka, r = 0,49; p< 0,001.


Wyższe od górnej granicy zakresu referencyjnego stężenie PAP przed operacją obserowowano u 11,1% chorych a u 7,9% było ono równe lub wyższe od 3,00 ng/ml. Obserwowano istotną zależność pomiędzy wyjściowym stężeniem markera a masą wyłuszczonego gruczolaka, wyrażającą się współczynnikiem korelacji r = 0,33; p<0,01 (ryc. 5). Stężenie PAP przypadające na 1 g tkanki wyłuszczonego gruczolaka wynosiło średnio 0,029 + 0,169 ng/ml/g, wykazując znaczne wahania wartości dla poszczególnych chorych. W 12 miesięcy po adenomektomii stężenie markera było niższe od przedoperacyjnego, ale obniżenie to nie miało cech istotności statystycznej.


Nieznacznie wyższe od górnej granicy zakresu referencyjnego stężenie PAP miało w tym czasie 3,2% badanych, przy czym u żadnego z nich nie przekraczało ono wartości 2,75 ng/ml (ryc. 3B). Wielkość spadku stężenia PAP pozostawała w zależno- ści od wyjściowego stężenia markera r = 0,85; p< 0,0001 (ryc. 6). Stwierdzono ponadto istnienie zależności pomiędzy wielkością spadku stężenia PAP a masą gruczolaka, wyrażającą się współczynnikiem korelacji r = 0,44; p< 0,001.


Nie wykazano natomiast istotnych zależności pomiędzy przedoperacyjnym! stężeniami PAP i PSA jak i pomiędzy wielkościami spadku stężeń obu tych markerów po adenomektomii.


DYSKUSJA


Kilkanaście lat jakie upłynęły od opublikowania w 1979 r. przez Wanga i wsp. pierwszych informacji dotyczących swoistego antygenu sterczowego to okres inten- sywnych badań ? prowadzonych w wielu ośrodkach i krajach ? nad różnymi aspektami użyteczności wyników oznaczeń tego markera w diagnostyce biochemicznej chorych na raka stercza (1, 3, 6, 11, 14, 17). Jednoznacznie wykazały one istotnie wyższą czułość diagnostyczną PSA, przy zbliżonej swoistości, w porównaniu do PAP.


Podwyższony poziom PSA w osoczu stwierdza się u ok. 70% chorych na raka stercza; przy czym zarówno stężenie markera jak i częstość jego podwyższonych wartości wykazują wyraźną tendencję wzrostową wraz z zaawansowaniem klinicznym procesu chorobowego (2, 6,11,14,15). Jednak fakt, że podwyższone stężenia PSA, jakkolwiek w miernym stopniu, spotyka się również u znacznego odsetka chorych na gruczolak stercza utrudnia w pewnej mierze interpretację wyników, wiąże się z ryzykiem popełnienia błędów fałszywie dodatnich (3, 4, 16). Swoistość narządowa PSA determinuje istnienie wyraźnej zależności pomiędzy stężeniem w osoczu markera a objętością gruczołu, będącej wykładnikiem liczby komórek zdolnych do produkcji antygenu (7, 8). Wykazano również istnienie wyraźnej zależności pomiędzy stężeniem PSA a wielkością nowotworu (13, 17).


W przypadkach, gdy nowotwór ograniczony jest wyłącznie do stercza całkowita resekcja gruczołu powoduje spadek stężenia PSA do wartości bliskich zera. Utrzymy- wanie się po totalnej prostatektomii mierzalnego, konwencjonalnymi metodami, lub podwyższonego stężenia PSA jednoznacznie świadczy o istnieniu w organizmie komórek zdolnych do produkcji antygenu, jest zatem wyrazem nieradykalności zabiegu lub obecności odległych przerzutów (12). Informacje odnośnie wzajemnych relacji pomiędzy wielkością tkanki zmienionej hiperplastycznie a stężeniem PSA w osoczu są zróżnicowane (4, 7, 8, 9, 13). Jedną z przyczyn rozbieżności opinii może stanowić znaczna heterogenność tkanki gruczolaka pod względem histologicznym; zmienność w szerokich granicach proporcji komórek podścieliska do nabłonka. Antygen produkowany jest zasadniczo wyłącznie w komórkach nabłonkowych ster- cza. U chorych na gruczolak stercza wyraźny wpływ na stężenie PSA w osoczu ma ponadto współistnienie z gruczolakiem komponenty stanu zapalnego i ropnego (2, 6, 9). Wyniki naszych badań przemawiają jednoznacznie za obecnością istotnej zależno- ści pomiędzy stężeniem PSA a wielkością gruczolaka i są zgodne z danymi publikowanymi przez Stamey’a i wsp. (17). Wyliczone stężenie PSA w odniesieniu do 1 g wyłuszczonej tkanki gruczolaka jest także zbliżone do wartości podawanych przez tych autorów. Obserwowana korelacja pomiędzy wielkością spadku stężenia PSA ? w 12 miesięcy po adenomektomii w stosunku do przedoperacyjnego ? a masą wy- łuszczonego gruczolaka stanowi również wyraz istnienia wzajemnych związków pomię- dzy wielkością tkanki zmienionej hiperplastycznie a stężeniem antygenu w osoczu.


Badaną grupę chorych, z punktu widzenia rodzaju wykonanej operacji, cechowa- ła znaczego stopnia jednorodność; u wszystkich chorych wykonano adenomektomię.


Pozwala to przyjąć, że odsetek zmienionej hiperplastycznie tkanki pozostający po operacji u wszystkich chorych był w pewnej mierze zbliżony. Po operacji pozostaje zasadniczo torebka chirurgiczna będąca tkanką gruczołową zepchniętą na obwód przez rozrastające się gruczoły okołocewkowe. Mierzalne stężenie PSA ? u 87,3% badanych w granicach wartości zakresu referencyjnego ? w 12 miesięcy po operacji sugeruje, że w komórkach torebki gruczołu zachowana zostaje zdolność do produkcji antygenu, wielkością zbliżona do zdrowych mężczyzn. Przyczyną utrzymującego się w 12 miesięcy po adenomektomii u niektórych chorych stężenia PSA wyższego od górnej granicy zakresu referencyjnego może być pozostawienie po operacji pewnej części tkanki zmienionej hiperplastycznie, jej ponowny rozwój jak i obecność procesu zapalnego lub ropnego. Nie można wykluczyć, że podwyższone stężenie markera jest wyrazem obecności w pozostawionej po operacji tkance gruczołu ogniska nowo- tworowego. Za sugestią takiej możliwości wydaje się przemawiać fakt stosunkowo częstej lokalizacji raka w warstwach strefy obwodowej stercza. Utrzymujący się w kolejnych badaniach trend wzrostowy stężenia PSA stanowiłby istotne potwier- dzenie dla takiej ewentualności (15). Zmiany stężenia PAP w następstwie operacyj- nego usunięcia gruczolaka są mniej nasilone i nie tak charakterystyczne jak dla PSA. Jedną z przyczyn tego stanu jest fakt, że podwyższone, i to w bardzo miernym stopniu, stężenie tego izoenyzmu spotykane jest tylko u nieznacznego odsetka chorych na gruczolak stercza (1, 10). Stwierdzany u ok. 50% chorych nieznaczny wzrost stężenia PAP w 12 miesięcy po adenomektomii dotyczył wyłącznie wahań w granicach wartości zakresu referencyjnego. Izoenzym 2a, będący główną frakcją kwaśnej fosfatazy sterczowej jest wytwarzany i uwalniany do krążenia również przez inne tkanki i narządy. Tylko w raku stercza izoenzym pochodzenia sterczowego stanowi dominującą składową osoczowej puli PAP (5). Natomiast w innych chorobach, w tym również gruczolaku stercza, gdy stężenie PAP jest zbliżone do wartości prawid- łowych, na jego kształtowanie się mogą mieć wpływ inne aniżeli stercz narządy i komórki.


WNIOSKI


1.Istnieje wyraźna zależność pomiędzy stężeniem PSA a także PAP w osoczu a wielkością zmienionej hyperplastycznie tkanki stercza.


2.W 12 miesięcy po adenomektomii podwyższone wyjściowo u znacznego odsetka chorych na gruczolak stercza stężenie PSA spada do wartości w granicach zakresu referencyjnego.

piśmiennictwo

  1. 1. Althoff E.P., Proppe K.H., Chapman C.M., Lee CH., Prot G.R.: Evaluation of prostate
  2. acid phosphatase and prostate specific antigen in identification of prostate cancer. J. Urol., 1983,
  3. 129, 315. ? 2. Armbruster D.A.: Prostate-specific antigen: Biochemistry, analytical methods,
  4. and clinical application, Clin. Chem., 1993, 39, 181. ? 3. Armitage T.G., Cooper E.H., Newling
  5. D.W.W., Robinson M.R.G., Appleyard /.: The value of the measurement of serum prostate
  6. specific antigen in patients with benign prostatic hyperplasia and untreated prostate cancer. Br.
  7. J. Urol., 1988, 62, 584. ? 4. Becker D.H.: Elevated serum prostate specific antigen (PSA) in
  8. benign prostatic hyperplasia: A retrospective study on 45 patients. W R. Klapdor (ed.) Tumor
  9. Associated Antigens, Oncogenes, Receptors, Cytokines in Tumor Diagnosis and Therapy at the
  10. Beginning of the Nineties. 1992, W. Zuckschwerdt Verlag, Munchen, Bern Wien, New York,
  11. str. 153. ? 5. Bilhartz D.L., Tindali D.J., Oesterling J.E.: Prostate-specific antigen and prostatic
  12. acid phosphatase: Biomolecular and Physiologic characteristics. Urology, 1991, 38, 95. ?
  13. 6. Brawer M.K., Lange H.P.: Prostate-specific antigen: Its role in early detection, staging, and
  14. monitoring of prostate carcinoma. J. Endourology, 1989, 3, 227. ? 7. elernents R., Penney
  15. M.D., Etherington R.J., Griffiths G.J., Hughes H., Peeling W.B.: Volume of normal prostatre, of
  16. prostate cancer, and of benign prostatic hyperplasia: Are correlations with prostate specific
  17. antigen Clinically useful? Prostate, 1992, 4 Suppl., 51. ? 8. Collins G.N., Lee R.J., McKelme
  18. G.B., Rogers A.C.N., Hehir H.: Relationship between prostate specific antigen, prostate volume
  19. and age in the benign prostate. Br. J. Urol., 1993, 71, 445. ? 9. Kulpa J., Bugajski A., Wójcik
  20. E., Jaszczyński J.\ Objętość gruczołu a stężenie PAP i PSA u chorych na gruczolak stercza.
  21. Urol. Pol., 1994, 47, 99. ? 10. Kulpa J., Leńko J., Kwinta A., Wójcik E., Marczyńska A.:
  22. Kształtowanie się stężenia kwaśnej fosfatazy sterczowej w osoczu krwi u chorych operowanych
  23. z powodu gruczolaka stercza. Urol. Pol., 1986, 39, 93.
  24. 11. Oesterling J.E.: Prostate specific antigen: A critical assessment of the most useful tumor
  25. marker for adenocarcinoma of the prostate. J. Urol., 1991. 145,907. ? 12. Oesterling J.E., Chan
  26. D.W., Epstein J.I., Kimball A.M., Bruzek D.J., Rock R.C., Brendler Ch.B.: Prostate specific
  27. antigen in the preoperative and postoperative evaluation of localized prostatic cancer treated
  28. with radical prostatectomy. J. Urol., 1988, 139, 766. ? 13. Partin A.W., Carter H.B., Chan
  29. W.D., Epstein JJ., Oesterling J.E., Rock R.C., Weber J.P., Walsh P.C: Prostate specific antigen
  30. in the staging of localized prostate cancer: Influence of tumor differentiation, tumor volume and
  31. benign hyperplasia. J. Urol., 1990. 143, 747. ? 14. Rainwater L.M., Morgan W.R., Klee G.G.,
  32. Zincke H.\ Prostate-specific antigen testing in untreated and treated prostatic adenocarcinoma.
  33. Mayo Clin. Proc, 1990, 65, 1118. ? 15. Ruckle H.C., Klee G.G., Oesterling J.E.: Prostate-
  34. -specific antigen: Critical issues for the practicing physician. Mayo Clin. Proc, 1994, 69, 59.
  35. ? 16. Sershon P.D., Barry M.J., Oesterling J.E.: Serum Prostate-specific antigen discriminates
  36. weakly between men with benign prostatic hyperplasia and patients with organ-confined
  37. prostate cancer. Eur. Urol., 1994, 25, 282. ? 17. Stamey T.A., Yang N., Hay A.R., McNeal
  38. J.E., Frehia F.S., Redwine E.: Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma
  39. of the prostate. N. Engl. J. Med., 1987, 317, 909. ? 18. Wang M.C, Valenzuela L.A., Murphy
  40. G.P., Chu T.M.: Purification of human prostate specific antigen. Invest. Urol., 1979,17, 159. ?
  41. 19. Wolf J.M., Scholz A., Boeckmann W., Jakse G.: Differentiation of benign prostatic
  42. hyperplasia and prostate cancer empoying Prostatic-specific antigen density. Eur. Urol., 1994,
  43. 25, 295.