autorzy
-
Jan Kulpa, Andrzej Bugajski 1, Ewa Wójcik, Katarzyna Miodońska 1, Urszula Rychlik
- Z Zakładu Analityki i Biochemii Klinicznej Centrum Onkologii Instytutu im. M. Sklodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie
Kierownik Zakładu: Dr n. chem. J. Kulpa
Dyrektor Centrum Onkologii, Oddział w Krakowie: Prof. dr hab. J. Skołyszewski
1 Z Kliniki Urologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Kierownik Kliniki Urologii: Doc. dr hab. A. Bugajski
streszczenie
- Badania stężenia PSA i PAP wykonano u 63 chorych na gruczolak stercza
- przed i w 12 miesięcy po adenomektomii. Przed leczeniem podwyższone stężenie PSA
- miało 87,3% a PAP?11,1% chorych. W 12 miesięcy po operacji stężenie PSA było
- w porównaniu do przedoperacyjnego istotnie niższe (p<0,0001); u 87,3% chorych
- było ono w granicach wartości zakresu referencyjnego. Spadek stężenia PAP po
- operacji był znacznie mniej nasilony; tylko u 2 chorych po adenomektomii poziom
- markera przekraczał nieznacznie górną granicę zakresu referencyjnego. Stwierdzono
- istotne zależności pomiędzy przedoperacyjnym^ stężeniami obu markerów a masą
- wyłuszczonego gruczolaka.
WSTĘP
Biochemiczna diagnostyka raka stercza opiera się w głównej mierze na badaniach
stężenia w osoczu kwaśnej fosfatazy sterczowej (PAP) a zwłaszcza swoistego antygenu sterczowego (PSA). Użyteczność obu markerów jest szeroko udokumentowana a wysoka efektywność diagnostyczna PSA uzasadnia wykorzystanie jego oznaczeń, łącznie z badaniem przezodbytniczym i ultrasonograficznym, w badaniach przesiewo- wych dla wykrywania raka stercza w populacji mężczyzn powyżej 50 roku życia (6, 15). Zarówno PSA jak i PAP wytwarzane są zasadniczo wyłącznie w komórkach nabłonkowych tkanki stercza prawidłowej, zmienionej hiperplastycznie a także raka stercza oraz jego przerzutów (5, 18). Oba te markery nie są swoiste dla raka stercza, cechuje je natomiast wysoka swoistość narządowa. Z tych względów, podwyższone ? jakkolwiek w miernym stopniu ? stężenie PAP a zwłaszcza PSA spotyka się również u szeregu chorych na inne aniżeli nowotworowe choroby stercza. Dotyczy to szczególnie chorych na gruczolak stercza (1, 2, 11, 17).
Fakt ten stwarza określone trudności w interpretacji wyników, zwiększając
prawdopodobieństwo popełnienia błędów fałszywie pozytywnych. Jedną z propozycji zmierzających do podwyższenia mocy dyskryminacyjnej PSA w różnicowaniu pomię- dzy rakiem a gruczolakiem jest wprowadzenie w miejsce bezwzględnego stężenia PSA, jego stosunku do objętości gruczołu tzw. gęstości PSA (6, 16, 19). Założeniem dla tej koncepcji jest m.in. obserwowana zależność pomiędzy stężeniem PSA a wielkością guza nowotworowego jak i objętością stercza (13, 17). Mniej jednoznacz- ne są natomiast opinie odnośnie istnienia zależności pomiędzy stężeniem PSA jak i PAP od wielkości zmienionej hiperplastycznie tkanki stercza (4, 7, 8). Celem prezentowanych badań była ocena wpływu operacyjnego usunięcia gruczolaka na kształtowanie się stężenia PSA i PAP.
MATERIAŁ I METODY
Badania stężenia PSA i PAP przeprowadzono u 63 chorych na gruczolak stercza
przed oraz 12 miesięcy po operacyjnym usunięciu gruczolaka (adenomektomia). Wiek chorych wahał się od 63 do 81 lat (Me = 71,5 lat). Wyłuszczony w trakcie operacji gruczolak każdorazowo, po osuszeniu ze śladów krwi, ważono. U każdego z chorych rozpoznanie kliniczne było potwierdzone badaniem mikroskopowym materiału opera- cyjnego. Krew do badań pobierano od chorych na czczo w warunkach standar- dowych. Surowice, do chwili wykonania badań, przechowywano zamrożone w temp. 25CC. Badania stężenia obu markerów wykonywano metodami radioimmunologicz nymi. Dla oznaczeń PSA stosowano zestawy odczynnikowe Pros Check produkcji Yang Laboratories a dla PAP zestawy produkcji Farmos Diagnostica.
W analizie wyników korzystano z wartości zakresów referencyjnych wyznaczo-
nych na podstawie wyników badań, przy użyciu tych samych metod pomiarowych i odczynników, stężenia obu markerów u zdrowych mężczyzn. Wartość górnej gra- nicy zakresu referencyjnego dla PSA wynosiła 5,00 ng/ml a dla PAP odpowiednio 2,60 ng/ml W ocenie istotności różnic w stężeniu PSA i PAP przed oraz po operacji, posłużono się testem t Studenta dla par pomiarów, a w ocenie zależności pomiędzy analizowanymi parametrami rachunkiem korelacji i regresji prostoliniowej.
WYNIKI
W tabeli I zebrano dane dotyczące masy wyłuszczonego podczas operacji
gruczolaka oraz stężenie PSA i PAP przed i 12 miesięcy po adenomektomii.
Masa gruczolaka wynosiła średnio 6,6 + 30,6 kg, wahając się od 15 do 168 g.
U 28,6% operowanych nie przekraczała 50 g, ale u 17,5% była równa lub wyższa od 100 g (ryc. 1).
Stężenie PSA przed operacją wyższe od górnej granicy zakresu referencyjnego
miało aż 87,3% chorych na gruczolak stercza. U 15,9% badanych przekraczało ono 20,0 ng/ml ale u żadnego nie było wyższe od 37,0 ng/ml. Stwierdzono istotną zależność pomiędzy poziomem markera a masą gruczolaka, wyrażającą się współczyn- nikiem korelacji r = 0,50; p< 0,001 (ryc. 2). Stężenie PSA przypadające na 1 g tkanki wyłuszczonego gruczolaka wynosiło średnio 0,206 0,113 ng/ml/g. W 12 miesięcy po adenomektomii stężenie markera było istotnie niższe od przedoperacyjnego (p<0.0001); średni spadek stężenia wynosił 10,19 7,87 ng/ml. Wyższe od górnej granicy zakresu referencyjnego stężenie PSA miało w tym czasie 12,7% badanych i u żadnego z nich nie przekraczało ono 11,0 ng/ml (ryc. 3A). Tylko u 2 chorych (3,2%) obserwowano w 12 miesięcy po adenomektomii stężenie PSA równe lub wyższe od przedoperacyjnego. Wielkość spadku stężenia PSA (różnica poziomu przed i w 12 miesięcy po operacji) była zależna od wyjściowego poziomu marke- ra, współczynnik korelacji opisujący moc tej zależności wynosił r = 0,95; p< 0,0001 (ryc. 4). Stwierdzano ponadto istnienie zależności pomiędzy wielkością spadku stężenia PSA oraz masą wyłuszczonego gruczolaka, r = 0,49; p< 0,001.
Wyższe od górnej granicy zakresu referencyjnego stężenie PAP przed operacją
obserowowano u 11,1% chorych a u 7,9% było ono równe lub wyższe od 3,00 ng/ml. Obserwowano istotną zależność pomiędzy wyjściowym stężeniem markera a masą wyłuszczonego gruczolaka, wyrażającą się współczynnikiem korelacji r = 0,33; p<0,01 (ryc. 5). Stężenie PAP przypadające na 1 g tkanki wyłuszczonego gruczolaka wynosiło średnio 0,029 + 0,169 ng/ml/g, wykazując znaczne wahania wartości dla poszczególnych chorych. W 12 miesięcy po adenomektomii stężenie markera było niższe od przedoperacyjnego, ale obniżenie to nie miało cech istotności statystycznej.
Nieznacznie wyższe od górnej granicy zakresu referencyjnego stężenie PAP miało
w tym czasie 3,2% badanych, przy czym u żadnego z nich nie przekraczało ono wartości 2,75 ng/ml (ryc. 3B). Wielkość spadku stężenia PAP pozostawała w zależno- ści od wyjściowego stężenia markera r = 0,85; p< 0,0001 (ryc. 6). Stwierdzono ponadto istnienie zależności pomiędzy wielkością spadku stężenia PAP a masą gruczolaka, wyrażającą się współczynnikiem korelacji r = 0,44; p< 0,001.
Nie wykazano natomiast istotnych zależności pomiędzy przedoperacyjnym!
stężeniami PAP i PSA jak i pomiędzy wielkościami spadku stężeń obu tych markerów po adenomektomii.
DYSKUSJA
Kilkanaście lat jakie upłynęły od opublikowania w 1979 r. przez Wanga i wsp.
pierwszych informacji dotyczących swoistego antygenu sterczowego to okres inten- sywnych badań ? prowadzonych w wielu ośrodkach i krajach ? nad różnymi aspektami użyteczności wyników oznaczeń tego markera w diagnostyce biochemicznej chorych na raka stercza (1, 3, 6, 11, 14, 17). Jednoznacznie wykazały one istotnie wyższą czułość diagnostyczną PSA, przy zbliżonej swoistości, w porównaniu do PAP.
Podwyższony poziom PSA w osoczu stwierdza się u ok. 70% chorych na raka stercza;
przy czym zarówno stężenie markera jak i częstość jego podwyższonych wartości wykazują wyraźną tendencję wzrostową wraz z zaawansowaniem klinicznym procesu chorobowego (2, 6,11,14,15). Jednak fakt, że podwyższone stężenia PSA, jakkolwiek w miernym stopniu, spotyka się również u znacznego odsetka chorych na gruczolak stercza utrudnia w pewnej mierze interpretację wyników, wiąże się z ryzykiem popełnienia błędów fałszywie dodatnich (3, 4, 16). Swoistość narządowa PSA determinuje istnienie wyraźnej zależności pomiędzy stężeniem w osoczu markera a objętością gruczołu, będącej wykładnikiem liczby komórek zdolnych do produkcji antygenu (7, 8). Wykazano również istnienie wyraźnej zależności pomiędzy stężeniem PSA a wielkością nowotworu (13, 17).
W przypadkach, gdy nowotwór ograniczony jest wyłącznie do stercza całkowita
resekcja gruczołu powoduje spadek stężenia PSA do wartości bliskich zera. Utrzymy- wanie się po totalnej prostatektomii mierzalnego, konwencjonalnymi metodami, lub podwyższonego stężenia PSA jednoznacznie świadczy o istnieniu w organizmie komórek zdolnych do produkcji antygenu, jest zatem wyrazem nieradykalności zabiegu lub obecności odległych przerzutów (12). Informacje odnośnie wzajemnych relacji pomiędzy wielkością tkanki zmienionej hiperplastycznie a stężeniem PSA w osoczu są zróżnicowane (4, 7, 8, 9, 13). Jedną z przyczyn rozbieżności opinii może stanowić znaczna heterogenność tkanki gruczolaka pod względem histologicznym; zmienność w szerokich granicach proporcji komórek podścieliska do nabłonka. Antygen produkowany jest zasadniczo wyłącznie w komórkach nabłonkowych ster- cza. U chorych na gruczolak stercza wyraźny wpływ na stężenie PSA w osoczu ma ponadto współistnienie z gruczolakiem komponenty stanu zapalnego i ropnego (2, 6, 9). Wyniki naszych badań przemawiają jednoznacznie za obecnością istotnej zależno- ści pomiędzy stężeniem PSA a wielkością gruczolaka i są zgodne z danymi publikowanymi przez Stamey’a i wsp. (17). Wyliczone stężenie PSA w odniesieniu do 1 g wyłuszczonej tkanki gruczolaka jest także zbliżone do wartości podawanych przez tych autorów. Obserwowana korelacja pomiędzy wielkością spadku stężenia PSA ? w 12 miesięcy po adenomektomii w stosunku do przedoperacyjnego ? a masą wy- łuszczonego gruczolaka stanowi również wyraz istnienia wzajemnych związków pomię- dzy wielkością tkanki zmienionej hiperplastycznie a stężeniem antygenu w osoczu.
Badaną grupę chorych, z punktu widzenia rodzaju wykonanej operacji, cechowa-
ła znaczego stopnia jednorodność; u wszystkich chorych wykonano adenomektomię.
Pozwala to przyjąć, że odsetek zmienionej hiperplastycznie tkanki pozostający po
operacji u wszystkich chorych był w pewnej mierze zbliżony. Po operacji pozostaje zasadniczo torebka chirurgiczna będąca tkanką gruczołową zepchniętą na obwód przez rozrastające się gruczoły okołocewkowe. Mierzalne stężenie PSA ? u 87,3% badanych w granicach wartości zakresu referencyjnego ? w 12 miesięcy po operacji sugeruje, że w komórkach torebki gruczołu zachowana zostaje zdolność do produkcji antygenu, wielkością zbliżona do zdrowych mężczyzn. Przyczyną utrzymującego się w 12 miesięcy po adenomektomii u niektórych chorych stężenia PSA wyższego od górnej granicy zakresu referencyjnego może być pozostawienie po operacji pewnej części tkanki zmienionej hiperplastycznie, jej ponowny rozwój jak i obecność procesu zapalnego lub ropnego. Nie można wykluczyć, że podwyższone stężenie markera jest wyrazem obecności w pozostawionej po operacji tkance gruczołu ogniska nowo- tworowego. Za sugestią takiej możliwości wydaje się przemawiać fakt stosunkowo częstej lokalizacji raka w warstwach strefy obwodowej stercza. Utrzymujący się w kolejnych badaniach trend wzrostowy stężenia PSA stanowiłby istotne potwier- dzenie dla takiej ewentualności (15). Zmiany stężenia PAP w następstwie operacyj- nego usunięcia gruczolaka są mniej nasilone i nie tak charakterystyczne jak dla PSA. Jedną z przyczyn tego stanu jest fakt, że podwyższone, i to w bardzo miernym stopniu, stężenie tego izoenyzmu spotykane jest tylko u nieznacznego odsetka chorych na gruczolak stercza (1, 10). Stwierdzany u ok. 50% chorych nieznaczny wzrost stężenia PAP w 12 miesięcy po adenomektomii dotyczył wyłącznie wahań w granicach wartości zakresu referencyjnego. Izoenzym 2a, będący główną frakcją kwaśnej fosfatazy sterczowej jest wytwarzany i uwalniany do krążenia również przez inne tkanki i narządy. Tylko w raku stercza izoenzym pochodzenia sterczowego stanowi dominującą składową osoczowej puli PAP (5). Natomiast w innych chorobach, w tym również gruczolaku stercza, gdy stężenie PAP jest zbliżone do wartości prawid- łowych, na jego kształtowanie się mogą mieć wpływ inne aniżeli stercz narządy i komórki.
WNIOSKI
1.Istnieje wyraźna zależność pomiędzy stężeniem PSA a także PAP w osoczu
a wielkością zmienionej hyperplastycznie tkanki stercza.
2.W 12 miesięcy po adenomektomii podwyższone wyjściowo u znacznego
odsetka chorych na gruczolak stercza stężenie PSA spada do wartości w granicach zakresu referencyjnego.
piśmiennictwo
- 1. Althoff E.P., Proppe K.H., Chapman C.M., Lee CH., Prot G.R.: Evaluation of prostate
- acid phosphatase and prostate specific antigen in identification of prostate cancer. J. Urol., 1983,
- 129, 315. ? 2. Armbruster D.A.: Prostate-specific antigen: Biochemistry, analytical methods,
- and clinical application, Clin. Chem., 1993, 39, 181. ? 3. Armitage T.G., Cooper E.H., Newling
- D.W.W., Robinson M.R.G., Appleyard /.: The value of the measurement of serum prostate
- specific antigen in patients with benign prostatic hyperplasia and untreated prostate cancer. Br.
- J. Urol., 1988, 62, 584. ? 4. Becker D.H.: Elevated serum prostate specific antigen (PSA) in
- benign prostatic hyperplasia: A retrospective study on 45 patients. W R. Klapdor (ed.) Tumor
- Associated Antigens, Oncogenes, Receptors, Cytokines in Tumor Diagnosis and Therapy at the
- Beginning of the Nineties. 1992, W. Zuckschwerdt Verlag, Munchen, Bern Wien, New York,
- str. 153. ? 5. Bilhartz D.L., Tindali D.J., Oesterling J.E.: Prostate-specific antigen and prostatic
- acid phosphatase: Biomolecular and Physiologic characteristics. Urology, 1991, 38, 95. ?
- 6. Brawer M.K., Lange H.P.: Prostate-specific antigen: Its role in early detection, staging, and
- monitoring of prostate carcinoma. J. Endourology, 1989, 3, 227. ? 7. elernents R., Penney
- M.D., Etherington R.J., Griffiths G.J., Hughes H., Peeling W.B.: Volume of normal prostatre, of
- prostate cancer, and of benign prostatic hyperplasia: Are correlations with prostate specific
- antigen Clinically useful? Prostate, 1992, 4 Suppl., 51. ? 8. Collins G.N., Lee R.J., McKelme
- G.B., Rogers A.C.N., Hehir H.: Relationship between prostate specific antigen, prostate volume
- and age in the benign prostate. Br. J. Urol., 1993, 71, 445. ? 9. Kulpa J., Bugajski A., Wójcik
- E., Jaszczyński J.\ Objętość gruczołu a stężenie PAP i PSA u chorych na gruczolak stercza.
- Urol. Pol., 1994, 47, 99. ? 10. Kulpa J., Leńko J., Kwinta A., Wójcik E., Marczyńska A.:
- Kształtowanie się stężenia kwaśnej fosfatazy sterczowej w osoczu krwi u chorych operowanych
- z powodu gruczolaka stercza. Urol. Pol., 1986, 39, 93.
- 11. Oesterling J.E.: Prostate specific antigen: A critical assessment of the most useful tumor
- marker for adenocarcinoma of the prostate. J. Urol., 1991. 145,907. ? 12. Oesterling J.E., Chan
- D.W., Epstein J.I., Kimball A.M., Bruzek D.J., Rock R.C., Brendler Ch.B.: Prostate specific
- antigen in the preoperative and postoperative evaluation of localized prostatic cancer treated
- with radical prostatectomy. J. Urol., 1988, 139, 766. ? 13. Partin A.W., Carter H.B., Chan
- W.D., Epstein JJ., Oesterling J.E., Rock R.C., Weber J.P., Walsh P.C: Prostate specific antigen
- in the staging of localized prostate cancer: Influence of tumor differentiation, tumor volume and
- benign hyperplasia. J. Urol., 1990. 143, 747. ? 14. Rainwater L.M., Morgan W.R., Klee G.G.,
- Zincke H.\ Prostate-specific antigen testing in untreated and treated prostatic adenocarcinoma.
- Mayo Clin. Proc, 1990, 65, 1118. ? 15. Ruckle H.C., Klee G.G., Oesterling J.E.: Prostate-
- -specific antigen: Critical issues for the practicing physician. Mayo Clin. Proc, 1994, 69, 59.
- ? 16. Sershon P.D., Barry M.J., Oesterling J.E.: Serum Prostate-specific antigen discriminates
- weakly between men with benign prostatic hyperplasia and patients with organ-confined
- prostate cancer. Eur. Urol., 1994, 25, 282. ? 17. Stamey T.A., Yang N., Hay A.R., McNeal
- J.E., Frehia F.S., Redwine E.: Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma
- of the prostate. N. Engl. J. Med., 1987, 317, 909. ? 18. Wang M.C, Valenzuela L.A., Murphy
- G.P., Chu T.M.: Purification of human prostate specific antigen. Invest. Urol., 1979,17, 159. ?
- 19. Wolf J.M., Scholz A., Boeckmann W., Jakse G.: Differentiation of benign prostatic
- hyperplasia and prostate cancer empoying Prostatic-specific antigen density. Eur. Urol., 1994,
- 25, 295.
|