PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

OCENA STĘŻENIA SWOISTEGO ANTYGENU STERCZOWEGO (PSA) W OSOCZU CHORYCH NA RAKA STERCZA
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1989/42/1.

autorzy

Jan Kulpa, Antonina Marczyńska, Ewa Wójcik, Andrzej Bugajski, Jan Leńko
Z Zakładu Analityki i Biochemii Klinicznej Centrum Onkologii
Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie Oddział w Krakowie
Kierownik Zakładu: prof. zw. dr hab. med. A. Marczyńska
Dyrektor Centrum Oddział w Krakowie: prof. dr hab. med. J. Skołyszewski
Z Kliniki Urologii Akademii Medycznej im. M. Kopernika w Krakowie
Kierownik Kliniki: prof. zw. dr med. J. Leńko

streszczenie

Badania stężenia PSA w osoczu przeprowadzono przed leczeniem u 84 chorych na raka stercza w różnych stadiach zaawansowania kli­nicznego choroby, 97 chorych na gruczolak stercza oraz w grupie kon­trolnej 33 zdrowych mężczyzn. Stwierdzono, że u chorych na raka ster­cza stężenie PSA jest znacznie wyższe aniżeli u zdrowych 'mężczyzn oraz za wyjątkiem stadium A istotnie wyższe aniżeli u chorych na gru­czolak stercza. Odsetki podwyższonych wyników u chorych na raka stercza wykazują wyraźny trend wzrostowy wraz ze stopniem zaawan­sowania choroby. Oznaczenia stężenia PSA w osoczu chorych na raka ' stercza mogą stanowić użyteczną informację pomocniczą w diagnostyce chorych szczególnie przydatną w ocenie stopnia zaawansowania procesu chorobowego.

Odkrycie przez Shulmana i wsp. w 1964 r. immunogennych własności kwaśnej fosfatazy sterczowej (PAP) i opracowanie oraz wdrożenie do praktyki czułych i swoistych metod radio- i enzymoimmunologicznych oznaczania tego izoenzymu w osoczu stworzyło warunki dla postępu dia­gnostyki biochemicznej raka stercza (2, 3, 8, 9, 10). Dalszy rozwój przy­niosło odkrycie i zidentyfikowanie przez Wanga i wsp. w 1979 r. swois- tego antygenu sterczowego (PSA) oraz opracowanie metod jego ozna­czania w osoczu (7). Jest to glikoproteina o stosunkowo niedużym cię­żarze cząsteczkowym (33 KDt) ale o bardzo silnych własnościach im­munogennych, wytwarzana wyłącznie przez nabłonkowe komórki kana­lików stercza. W warunkach fizjologicznych antygen przechodzi do krą­żenia w znikomych ilościach, stąd stężenie PSA w surowicy krwi zdro­wych mężczyzn jest śladowe. W raku stercza dochodzi do znacznej in­tensyfikacji tego procesu i stężenia w surowicy krwi u chorych mogą być bardzo wysokie (1, 4, 7, 15).

Publikowane dane podkreślają dużą przydatność oznaczeń tego mar­kera zarówno w diagnostyce jak i monitorowaniu leczenia chorych na raka stercza. Podkreśla się jednak, że w innych stanach patologicznych stercza również stężenie jego może być podwyższone. Dyskutowana jest sprawa doboru właściwego układu wartości odcinających (11, 13, 14).

Niniejsza praca przedstawia wyniki własnych badań nad poziomem PSA u chorych na raka stercza oraz na gruczolak stercza.

MATERIAŁ I METODY

Badanie PSA przeprowadzono przed leczeniem u 84 chorych na raka stercza (stadium A ? 10, stadium B ? 18, stadium C ? 43, stadium D ? 13), oraz 97 chorych na gruczolak stercza. Oznaczenia wykonano po­nadto u 33 zdrowych mężczyzn. Rozpoznanie kliniczne u wszystkich cho­rych było potwierdzone badaniem mikroskopowym materiału, który od chorych na raka stercza uzyskano przezodbytniczą biopsją cienkoigłową lub resekcją transuretralną (TUR), a u chorych na gruczolak stercza po adenomektomii (16). Wiek chorych na raka stercza wahał się od 54 do 83 lat (Me = 71,3 lat), chorych na gruczolak stercza od 62 do 79 lat (Me = = 73,1 lat), a zdrowych mężczyzn od 40 do 85 (Me ?53,0 lat).

Krew do badań pobierano na czczo w warunkach standardowych, su­rowicę krwi do czasu wykonania oznaczeń przechowywano zamrożoną w temp. ?25°C.

Stężenie PSA w surowicy krwi oznaczano metodą radioimmunologicz­ną przy użyciu zestawów Pros-Check PSA produkcji Yang Laboratories (4). Pomiary radioaktywności próbek wykonano przy użyciu licznika Gamma 8500 Beckman. Współczynnik zmienności wewnątrzseryjnej wy­nosił ?5,2% zaś współczynnik zmienności pomiędzy seriami wynosił ?7,01% (dla stężeń w granicach 8?10 ng/ml).

Wyniki opracowano statystycznie, posługując się dla oceny istotności różnic pomiędzy badanymi grupami nieparametrycznym testem Kruskala­-Wallisa, a dla oceny trendu współczynnikiem korelacji Spermana (17).

WYNIKI

W tabeli I podano wartości median stężenia PSA w surowicy krwi w badanych grupach. U zdrowych mężczyzn stężenie markera było śla­dowe, natomiast w grupie chorych na gruczolak stercza ok. 6-krotnie wyższe. Wartości median u chorych na raka stercza kształtowały się znacznie wyżej, wykazując tendencję wzrostową wraz ze stopniem za­awansowania klinicznego choroby.

Z przedstawionych na ryc. 1 w postaci krzywych odwróconej dystry-buanty wyników chorych na raka stercza widać, że stężenie markera wykazuje duże wahania nawet w obrębie poszczególnych stadiów choroby osiągając czasem bardzo wysokie wartości. U pojedynczych chorych w stadium C i D zaawansowania klinicznego choroby wartości stężeń PSA przekraczają, i to niekiedy znacznie, 1000 ng/ml.

Ocena istotności różnic w stężeniach PSA w surowicy krwi pomiędzy badanymi grupami, której wyniki przedstawiono w tabeli II, wykazała, że stężenie markera jest znamiennie wyższe w stosunku do zdrowych mężczyzn nie tylko u chorych na raka stercza (p<0,001), ale również na gruczolak stercza (p<0,001). Porównując wyniki chorych na gruczo­lak stercza i w poszczególnych stadiach raka stercza stwierdzono istotnie wyższe stężenie markera u chorych w stadium B, C i D (p<0,001). Je­dynie różnice pomiędzy stadium A raka stercza, a gruczolakiem nie były istotne.

W oparciu o metodę percentylową wyznaczono 95,0% zakresy wahań stężenia PSA w surowicy krwi dla zdrowych mężczyzn oraz chorych na gruczolak stercza. Górne granice tych zakresów wynoszą odpowiednio 4,85 ng/ml i 28,90 ng/ml. W tabeli III podano odsetki chorych, u któ­rych stężenie PSA było wyższe od podanych wartości odcinających. Od­setek chorych wzrasta wraz ze stopniem zaawansowania klinicznego cho­roby, współczynnik trendu r,=0,99 (p<0,01). W stadium D raka stercza stężenie wyższe od 28,90 ng/ml mieli wszyscy chorzy.

DYSKUSJA

Już wyniki wstępnych badań nad kształtowaniem się stężenia PSA w osoczu chorych na raka stercza wskazywały na bardzo dużą przydat­ność jego oznaczeń w szeroko pojmowanej diagnostyce biochemicznej tej grupy chorych. Na podstawie badań, przeprowadzonych w grupie 442 cho­rych na raka stercza o różnym stopniu zaawansowania klinicznego, Wang i wsp. stwierdzili podwyższony poziom markera u 95,1% badanych (3, 15). Podobnie wysokie odsetki podawali również autorzy następnych prac i uznano badanie za wysoce przydatne w klinice raka stercza (12, 13).

Antygen produkują wyłącznie komórki nabłonkowe kanalików stercza niezależnie od ich stanu. Fakt ten determinuje swoistość diagnostyczną oznaczeń markera. Natomiast intensywność procesu uwalniania PSA do krwioobiegu warunkuje stan komórek stercza, a więc czy są one pra­widłowe, czy zmienione patologicznie. Podwyższone stężenie markera w osoczu nie stanowi zatem cechy charakterystycznej wyłącznie dla cho­rych na raka stercza ale również w innych stanach patologicznych, a zwłaszcza w gruczolaku stercza obserwuje się u znacznego odsetka cho­rych podwyższone, jakkolwiek w miernym stopniu stężenie PSA. Różnice w stężeniu PSA w osoczu pomiędzy gruczolakiem i rakiem stercza spro­wadzają się jedynie do różnic ilościowych. Podwyższone w miernym stopniu stężenie markera stwierdzili Kuriyama i wsp. aż u 68,9% chorych na gruczolak stercza (6, 7). Zjawisko to leży u podstaw dyskusji nad zagadnieniem doboru właściwych wartości, odcinających dla interpretacji wyników stężenia PSA u chorych na raka stercza. Szereg autorów re­prezentuje opinię, że korzystnym jest stosowanie dwóch wartości odci­nających, jednej opartej o wyniki badań poziomu PSA u zdrowych mężczyzn i drugiej opartej o badania u chorych na gruczolak stercza. Za przyjęciem takiego systemu przemawia fakt, że częstość wykrycia ognisk raka w badaniu mikroskopowym materiału po adenomektomii jest wyż­sza u chorych operowanych z powodu gruczolaka stercza z wyjściowo podwyższonym stężeniem PSA aniżeli u tych, którzy mieli prawidłowe stężenia markera (5, 13, 14).

W naszych badaniach stwierdziliśmy miernego stopnia podwyższone stężenia PSA u 77,3% z 97 chorych na gruczolak stercza; najwyższy z obserwowanych poziom wynosił 32,5 ng/ml. Stosując system dwóch war­tości odcinających, które wynosiły odpowiednio 4,85 ng/ml oraz 28,9 ng/ml, w naszym materiale 73,0% chorych na raka stercza miało stęże­nie przewyższające drugą z tych wartości. Częstość podwyższonych wy­ników wykazywała wyraźną tendencję wzrostową wraz ze stopniem za­awansowania klinicznego choroby. W stadium klinicznym D raka stercza wszyscy chorzy mieli podwyższone stężenie. Również bezwzględne war­tości stężenia PSA w osoczu chorych na raka stercza wykazywały wy­raźną tendencję wzrostową wraz ze stopniem zaawansowania klinicznego. U pojedynczych chorych w stadium C i D raka stercza obserwowano stężenia PSA przekraczające poziom 3000 ng/ml.

Stężenie PSA w osoczu chorych na raka stercza może być tak wykład­nikiem wielkości zmiany pierwotnej, jak i obecności przerzutów. Za ta­kim stanowiskiem przemawia m. in. wykazany przez Pontesa i wsp. stopniowy spadek stężenia markera u chorych na raka stercza już w trakcie radioterapii (12). Wiele pozycji piśmiennictwa podkreśla jeszcze jeden aspekt przydatności oznaczeń PSA. U chorych na nowotwory złoś­liwe o nieznanej lokalizacji zmiany pierwotnej podwyższony poziom PSA jest jednoznacznym argumentem przemawiającym za lokalizacją procesu nowotworowego w sterczu (8, 11).

Wszystkie powyższe fakty, pochodzące z piśmiennictwa i z naszych badań przemawiają za bardzo dużą użytecznością oznaczeń PSA w dia­gnostyce laboratoryjnej chorych na raka stercza ale również podkreś­lają konieczność dużej ostrożności w interpretacji wyników. Skorelowa­nie oznaczeń PSA z badaniami PAP o ugruntowanej już efektywności diagnostycznej u chorych na raka stercza, zapewniają optymalny sys­tem diagnostyki, monitorowania i kontroli leczenia tej grupy chorych.

piśmiennictwo

  1. 1. Althoff E.P., Proppe K.H., Chapman C.M., Lee Ch, Prof G.R.: Evaluation
  2. of prostate specific acid phosphatase and prostate specific antigen in identification
  3. of prostate cancer. J. Urol., 1983, 129, 315. ? 2. Bhatti S., Shaw M., Guinan P.:
  4. Significance of prostate specific antigen. Proceedings Seventy ? Seventh Annual
  5. Meeting of the American Association for Cancer Research, 1986, 27, 365. ? 3. Chou
  6. T. M., Muphy G. P.: What's new in tumor markers for prostate cancer? Urology.
  7. 1986, 27, 487. ? 4. Devos P.G.M., Gerits M.J., Wellens A.M., De Roo M.J.K.: Com­
  8. parison of radioimmunoassays for prostate specific antigen. Nuc. Compact, 1987, 18,
  9. 235. ? 5. Kulpa J., Leńko J., Kwinta A , Wójcik E., Marczyńska A.: Kształtowanie
  10. się stężenia kwaśnej fosfatazy sterczowej w osoczu u chorych operowanych z po­
  11. wodu gruczolaka stercza. Urol. Pol., 1986, 39, 93. ? 6. Kuriyama M., Loor R., Wang
  12. M.C., Killian CS., Papsidero L.D., Inaji H., Nishiura T., Slack N.H., Murphy G.T.,
  13. Chu T. M.: Prostatic acid phosphatase and Prostate-specific antigen in prostate can­
  14. cer. Inter. Adv. Surg. Oncol.,1982, 5, 29. ? 7. Kuriyama M., Wang M.C, Papsidero
  15. L. D., Killian C. S., Shimano T., Valenzuela L. A, Nishiura T., Murphy G. P., Chu
  16. T. M.: Quantitation of Prostate-specific antigen in serum by sensitive enzyme im­
  17. munoassay. Cancer Res., 1980, 40, 4658. ? 8. Leńko J.: Rak stercza. Urol. Pol., 1984,
  18. 37, 245. ? 9. Leńko J., Marczyńska A., Kulpa J., Kwinta A,, Bugajski A.: Bioche­
  19. mical Control investigations (determinations of prostatic phosphatase ? carcino­
  20. embryonic antigen, alkaline phosphatase) in patients treated for prostatic carci­
  21. noma. Preliminary estimation effectiveness. Mat. Med. Pol., 1986, 4, 228. ?
  22. 10. .Marczyńska A., Kulpa J., Adamczyk B., Leńko J.: Kwaśna fosfataza su­
  23. rowicy krwi oznaczana metodą radioimmunochemiczną (PAP ? RIA); ocena war­
  24. tości diagnostycznej u chorych na raka stercza (doniesienie tymczasowe). Przeg.
  25. Lek., 1982, 39, 593.
  26. 11. Morote J., Ruibal A., Palou J.: Evaluation of specific antigen and pros­
  27. tatic phosphatase specificity. Study of false values. Int. J. Biolog. Markers, 1986, 1,
  28. 141. ? 12. Pontes J. D.: Biological markers in prostate cancer. A review. J. Urol.,
  29. 1983, 130, 1037. ? 13. Seamonds B., Yang N,, Anderson K., Whitaker B., Shaw L. M.,
  30. Bolliger J. R.: Evaluation of Prostate-specific antigen and prostatic acid phospha­
  31. tase as prostate cancer markers. Urology, 1986, 28. 472. ? 14. Stamey T. A., Yang N,,
  32. Hay A.R., McNeal J.E., Frehia F.S., Radwine E.: Prostate-specific antigen as se­
  33. rum marker for adenocarcinoma of the prostate New Eng. J. Med., 1987, 15, 317. ?
  34. 15. Wang M.C, Kuriyama M., Papsidero L.D., Loor R.M., Valenzuela L. A., Murphy
  35. G. P.,Chu T. M.: Prostate antigen of human cancer patients. Methods in Cancer
  36. Research, 1982, 19, 179. ? 16. Whitmore W.F.: The natural history of prostatic;
  37. cancer. Cancer, 1972, 32, 1104. ? 17. Woolf Ch. M.: Statistics for biologists. Princi­
  38. ples of biometry. B. Van Nostrand Comp. Inc, Toronto. London, Melbourne, 1968.