OCENA STĘŻENIA SWOISTEGO ANTYGENU STERCZOWEGO (PSA) W OSOCZU CHORYCH NA RAKA STERCZA Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1989/42/1.
autorzy
-
Jan Kulpa, Antonina Marczyńska, Ewa Wójcik, Andrzej Bugajski, Jan Leńko
- Z Zakładu Analityki i Biochemii Klinicznej Centrum Onkologii
Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie Oddział w Krakowie
Kierownik Zakładu: prof. zw. dr hab. med. A. Marczyńska
Dyrektor Centrum Oddział w Krakowie: prof. dr hab. med. J. Skołyszewski
Z Kliniki Urologii Akademii Medycznej im. M. Kopernika w Krakowie
Kierownik Kliniki: prof. zw. dr med. J. Leńko
streszczenie
- Badania stężenia PSA w osoczu przeprowadzono przed leczeniem u 84 chorych na raka stercza w różnych stadiach zaawansowania klinicznego choroby, 97 chorych na gruczolak stercza oraz w grupie kontrolnej 33 zdrowych mężczyzn. Stwierdzono, że u chorych na raka stercza stężenie PSA jest znacznie wyższe aniżeli u zdrowych 'mężczyzn oraz za wyjątkiem stadium A istotnie wyższe aniżeli u chorych na gruczolak stercza. Odsetki podwyższonych wyników u chorych na raka stercza wykazują wyraźny trend wzrostowy wraz ze stopniem zaawansowania choroby. Oznaczenia stężenia PSA w osoczu chorych na raka ' stercza mogą stanowić użyteczną informację pomocniczą w diagnostyce chorych szczególnie przydatną w ocenie stopnia zaawansowania procesu chorobowego.
Odkrycie przez Shulmana i wsp. w 1964 r. immunogennych własności kwaśnej fosfatazy sterczowej (PAP) i opracowanie oraz wdrożenie do praktyki czułych i swoistych metod radio- i enzymoimmunologicznych oznaczania tego izoenzymu w osoczu stworzyło warunki dla postępu diagnostyki biochemicznej raka stercza (2, 3, 8, 9, 10). Dalszy rozwój przyniosło odkrycie i zidentyfikowanie przez Wanga i wsp. w 1979 r. swois- tego antygenu sterczowego (PSA) oraz opracowanie metod jego oznaczania w osoczu (7). Jest to glikoproteina o stosunkowo niedużym ciężarze cząsteczkowym (33 KDt) ale o bardzo silnych własnościach immunogennych, wytwarzana wyłącznie przez nabłonkowe komórki kanalików stercza. W warunkach fizjologicznych antygen przechodzi do krążenia w znikomych ilościach, stąd stężenie PSA w surowicy krwi zdrowych mężczyzn jest śladowe. W raku stercza dochodzi do znacznej intensyfikacji tego procesu i stężenia w surowicy krwi u chorych mogą być bardzo wysokie (1, 4, 7, 15).
Publikowane dane podkreślają dużą przydatność oznaczeń tego markera zarówno w diagnostyce jak i monitorowaniu leczenia chorych na raka stercza. Podkreśla się jednak, że w innych stanach patologicznych stercza również stężenie jego może być podwyższone. Dyskutowana jest sprawa doboru właściwego układu wartości odcinających (11, 13, 14).
Niniejsza praca przedstawia wyniki własnych badań nad poziomem PSA u chorych na raka stercza oraz na gruczolak stercza.
MATERIAŁ I METODY
Badanie PSA przeprowadzono przed leczeniem u 84 chorych na raka stercza (stadium A ? 10, stadium B ? 18, stadium C ? 43, stadium D ? 13), oraz 97 chorych na gruczolak stercza. Oznaczenia wykonano ponadto u 33 zdrowych mężczyzn. Rozpoznanie kliniczne u wszystkich chorych było potwierdzone badaniem mikroskopowym materiału, który od chorych na raka stercza uzyskano przezodbytniczą biopsją cienkoigłową lub resekcją transuretralną (TUR), a u chorych na gruczolak stercza po adenomektomii (16). Wiek chorych na raka stercza wahał się od 54 do 83 lat (Me = 71,3 lat), chorych na gruczolak stercza od 62 do 79 lat (Me = = 73,1 lat), a zdrowych mężczyzn od 40 do 85 (Me ?53,0 lat).
Krew do badań pobierano na czczo w warunkach standardowych, surowicę krwi do czasu wykonania oznaczeń przechowywano zamrożoną w temp. ?25°C.
Stężenie PSA w surowicy krwi oznaczano metodą radioimmunologiczną przy użyciu zestawów Pros-Check PSA produkcji Yang Laboratories (4). Pomiary radioaktywności próbek wykonano przy użyciu licznika Gamma 8500 Beckman. Współczynnik zmienności wewnątrzseryjnej wynosił ?5,2% zaś współczynnik zmienności pomiędzy seriami wynosił ?7,01% (dla stężeń w granicach 8?10 ng/ml).
Wyniki opracowano statystycznie, posługując się dla oceny istotności różnic pomiędzy badanymi grupami nieparametrycznym testem Kruskala-Wallisa, a dla oceny trendu współczynnikiem korelacji Spermana (17).
WYNIKI
W tabeli I podano wartości median stężenia PSA w surowicy krwi w badanych grupach. U zdrowych mężczyzn stężenie markera było śladowe, natomiast w grupie chorych na gruczolak stercza ok. 6-krotnie wyższe. Wartości median u chorych na raka stercza kształtowały się znacznie wyżej, wykazując tendencję wzrostową wraz ze stopniem zaawansowania klinicznego choroby.
Z przedstawionych na ryc. 1 w postaci krzywych odwróconej dystry-buanty wyników chorych na raka stercza widać, że stężenie markera wykazuje duże wahania nawet w obrębie poszczególnych stadiów choroby osiągając czasem bardzo wysokie wartości. U pojedynczych chorych w stadium C i D zaawansowania klinicznego choroby wartości stężeń PSA przekraczają, i to niekiedy znacznie, 1000 ng/ml.
Ocena istotności różnic w stężeniach PSA w surowicy krwi pomiędzy badanymi grupami, której wyniki przedstawiono w tabeli II, wykazała, że stężenie markera jest znamiennie wyższe w stosunku do zdrowych mężczyzn nie tylko u chorych na raka stercza (p<0,001), ale również na gruczolak stercza (p<0,001). Porównując wyniki chorych na gruczolak stercza i w poszczególnych stadiach raka stercza stwierdzono istotnie wyższe stężenie markera u chorych w stadium B, C i D (p<0,001). Jedynie różnice pomiędzy stadium A raka stercza, a gruczolakiem nie były istotne.
W oparciu o metodę percentylową wyznaczono 95,0% zakresy wahań stężenia PSA w surowicy krwi dla zdrowych mężczyzn oraz chorych na gruczolak stercza. Górne granice tych zakresów wynoszą odpowiednio 4,85 ng/ml i 28,90 ng/ml. W tabeli III podano odsetki chorych, u których stężenie PSA było wyższe od podanych wartości odcinających. Odsetek chorych wzrasta wraz ze stopniem zaawansowania klinicznego choroby, współczynnik trendu r,=0,99 (p<0,01). W stadium D raka stercza stężenie wyższe od 28,90 ng/ml mieli wszyscy chorzy.
DYSKUSJA
Już wyniki wstępnych badań nad kształtowaniem się stężenia PSA w osoczu chorych na raka stercza wskazywały na bardzo dużą przydatność jego oznaczeń w szeroko pojmowanej diagnostyce biochemicznej tej grupy chorych. Na podstawie badań, przeprowadzonych w grupie 442 chorych na raka stercza o różnym stopniu zaawansowania klinicznego, Wang i wsp. stwierdzili podwyższony poziom markera u 95,1% badanych (3, 15). Podobnie wysokie odsetki podawali również autorzy następnych prac i uznano badanie za wysoce przydatne w klinice raka stercza (12, 13).
Antygen produkują wyłącznie komórki nabłonkowe kanalików stercza niezależnie od ich stanu. Fakt ten determinuje swoistość diagnostyczną oznaczeń markera. Natomiast intensywność procesu uwalniania PSA do krwioobiegu warunkuje stan komórek stercza, a więc czy są one prawidłowe, czy zmienione patologicznie. Podwyższone stężenie markera w osoczu nie stanowi zatem cechy charakterystycznej wyłącznie dla chorych na raka stercza ale również w innych stanach patologicznych, a zwłaszcza w gruczolaku stercza obserwuje się u znacznego odsetka chorych podwyższone, jakkolwiek w miernym stopniu stężenie PSA. Różnice w stężeniu PSA w osoczu pomiędzy gruczolakiem i rakiem stercza sprowadzają się jedynie do różnic ilościowych. Podwyższone w miernym stopniu stężenie markera stwierdzili Kuriyama i wsp. aż u 68,9% chorych na gruczolak stercza (6, 7). Zjawisko to leży u podstaw dyskusji nad zagadnieniem doboru właściwych wartości, odcinających dla interpretacji wyników stężenia PSA u chorych na raka stercza. Szereg autorów reprezentuje opinię, że korzystnym jest stosowanie dwóch wartości odcinających, jednej opartej o wyniki badań poziomu PSA u zdrowych mężczyzn i drugiej opartej o badania u chorych na gruczolak stercza. Za przyjęciem takiego systemu przemawia fakt, że częstość wykrycia ognisk raka w badaniu mikroskopowym materiału po adenomektomii jest wyższa u chorych operowanych z powodu gruczolaka stercza z wyjściowo podwyższonym stężeniem PSA aniżeli u tych, którzy mieli prawidłowe stężenia markera (5, 13, 14).
W naszych badaniach stwierdziliśmy miernego stopnia podwyższone stężenia PSA u 77,3% z 97 chorych na gruczolak stercza; najwyższy z obserwowanych poziom wynosił 32,5 ng/ml. Stosując system dwóch wartości odcinających, które wynosiły odpowiednio 4,85 ng/ml oraz 28,9 ng/ml, w naszym materiale 73,0% chorych na raka stercza miało stężenie przewyższające drugą z tych wartości. Częstość podwyższonych wyników wykazywała wyraźną tendencję wzrostową wraz ze stopniem zaawansowania klinicznego choroby. W stadium klinicznym D raka stercza wszyscy chorzy mieli podwyższone stężenie. Również bezwzględne wartości stężenia PSA w osoczu chorych na raka stercza wykazywały wyraźną tendencję wzrostową wraz ze stopniem zaawansowania klinicznego. U pojedynczych chorych w stadium C i D raka stercza obserwowano stężenia PSA przekraczające poziom 3000 ng/ml.
Stężenie PSA w osoczu chorych na raka stercza może być tak wykładnikiem wielkości zmiany pierwotnej, jak i obecności przerzutów. Za takim stanowiskiem przemawia m. in. wykazany przez Pontesa i wsp. stopniowy spadek stężenia markera u chorych na raka stercza już w trakcie radioterapii (12). Wiele pozycji piśmiennictwa podkreśla jeszcze jeden aspekt przydatności oznaczeń PSA. U chorych na nowotwory złośliwe o nieznanej lokalizacji zmiany pierwotnej podwyższony poziom PSA jest jednoznacznym argumentem przemawiającym za lokalizacją procesu nowotworowego w sterczu (8, 11).
Wszystkie powyższe fakty, pochodzące z piśmiennictwa i z naszych badań przemawiają za bardzo dużą użytecznością oznaczeń PSA w diagnostyce laboratoryjnej chorych na raka stercza ale również podkreślają konieczność dużej ostrożności w interpretacji wyników. Skorelowanie oznaczeń PSA z badaniami PAP o ugruntowanej już efektywności diagnostycznej u chorych na raka stercza, zapewniają optymalny system diagnostyki, monitorowania i kontroli leczenia tej grupy chorych.
piśmiennictwo
- 1. Althoff E.P., Proppe K.H., Chapman C.M., Lee Ch, Prof G.R.: Evaluation
- of prostate specific acid phosphatase and prostate specific antigen in identification
- of prostate cancer. J. Urol., 1983, 129, 315. ? 2. Bhatti S., Shaw M., Guinan P.:
- Significance of prostate specific antigen. Proceedings Seventy ? Seventh Annual
- Meeting of the American Association for Cancer Research, 1986, 27, 365. ? 3. Chou
- T. M., Muphy G. P.: What's new in tumor markers for prostate cancer? Urology.
- 1986, 27, 487. ? 4. Devos P.G.M., Gerits M.J., Wellens A.M., De Roo M.J.K.: Com
- parison of radioimmunoassays for prostate specific antigen. Nuc. Compact, 1987, 18,
- 235. ? 5. Kulpa J., Leńko J., Kwinta A , Wójcik E., Marczyńska A.: Kształtowanie
- się stężenia kwaśnej fosfatazy sterczowej w osoczu u chorych operowanych z po
- wodu gruczolaka stercza. Urol. Pol., 1986, 39, 93. ? 6. Kuriyama M., Loor R., Wang
- M.C., Killian CS., Papsidero L.D., Inaji H., Nishiura T., Slack N.H., Murphy G.T.,
- Chu T. M.: Prostatic acid phosphatase and Prostate-specific antigen in prostate can
- cer. Inter. Adv. Surg. Oncol.,1982, 5, 29. ? 7. Kuriyama M., Wang M.C, Papsidero
- L. D., Killian C. S., Shimano T., Valenzuela L. A, Nishiura T., Murphy G. P., Chu
- T. M.: Quantitation of Prostate-specific antigen in serum by sensitive enzyme im
- munoassay. Cancer Res., 1980, 40, 4658. ? 8. Leńko J.: Rak stercza. Urol. Pol., 1984,
- 37, 245. ? 9. Leńko J., Marczyńska A., Kulpa J., Kwinta A,, Bugajski A.: Bioche
- mical Control investigations (determinations of prostatic phosphatase ? carcino
- embryonic antigen, alkaline phosphatase) in patients treated for prostatic carci
- noma. Preliminary estimation effectiveness. Mat. Med. Pol., 1986, 4, 228. ?
- 10. .Marczyńska A., Kulpa J., Adamczyk B., Leńko J.: Kwaśna fosfataza su
- rowicy krwi oznaczana metodą radioimmunochemiczną (PAP ? RIA); ocena war
- tości diagnostycznej u chorych na raka stercza (doniesienie tymczasowe). Przeg.
- Lek., 1982, 39, 593.
- 11. Morote J., Ruibal A., Palou J.: Evaluation of specific antigen and pros
- tatic phosphatase specificity. Study of false values. Int. J. Biolog. Markers, 1986, 1,
- 141. ? 12. Pontes J. D.: Biological markers in prostate cancer. A review. J. Urol.,
- 1983, 130, 1037. ? 13. Seamonds B., Yang N,, Anderson K., Whitaker B., Shaw L. M.,
- Bolliger J. R.: Evaluation of Prostate-specific antigen and prostatic acid phospha
- tase as prostate cancer markers. Urology, 1986, 28. 472. ? 14. Stamey T. A., Yang N,,
- Hay A.R., McNeal J.E., Frehia F.S., Radwine E.: Prostate-specific antigen as se
- rum marker for adenocarcinoma of the prostate New Eng. J. Med., 1987, 15, 317. ?
- 15. Wang M.C, Kuriyama M., Papsidero L.D., Loor R.M., Valenzuela L. A., Murphy
- G. P.,Chu T. M.: Prostate antigen of human cancer patients. Methods in Cancer
- Research, 1982, 19, 179. ? 16. Whitmore W.F.: The natural history of prostatic;
- cancer. Cancer, 1972, 32, 1104. ? 17. Woolf Ch. M.: Statistics for biologists. Princi
- ples of biometry. B. Van Nostrand Comp. Inc, Toronto. London, Melbourne, 1968.
|