english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Rak gruczołu krokowego jest drugim co do częstości rozpoznawania nowotworem wśród mężczyzn w Polsce [1]. Liczba mężczyzn ze stwierdzonymi ogniskami raka w gruczole krokowym będzie systematycznie wzrastać. Przyczynami odpowiedzialnymi za to zjawisko są:

? stały rozwój nauk medycznych, prowadzący do przedłużenia życia populacji mężczyzn, co powoduje, iż prawdopodobieństwo rozpoznania raka wzrasta;

? powszechne oznaczanie swoistego antygenu sterczowego (PSA);

? udoskonalenie metod obrazowania gruczołu krokowego ? ultrasonografia przezodbytnicza (TRUS) oraz pobierania materiału z narządu do badania mikroskopowego;

? stały wzrost wiedzy społeczeństwa na temat najczęstszych chorób (propagowanie wiedzy medycznej w środkach masowego przekazu).

Powszechne wprowadzenie metod radykalnego leczenia raka gruczołu krokowego (radykalna prostatektomia, radioterapia, brachyterapia) może również wpłynąć na wydłużenie życia populacji mężczyzn (nadal oczekujemy na wyniki badań przesiewowych).

Wszystkie powyższe przyczyny powodują, iż rak gruczołu krokowego jest coraz częściej rozpoznawaną chorobą, co nakłada na społeczeństwo obowiązek zorganizowania przewlekłej kwalifikowanej opieki paliatywnej.

Jednym z istotnych problemów u chorych na raka gruczołu krokowego są zmiany zachodzące w układzie kostnym. Do najczęstszych przyczyn tych zmian należy zaliczyć:

1. przerzuty raka do kości,

2. przewlekłe stosowanie leków obniżających poziom androgenów i estrogenów,

3. kortykoterapia,

4. starzenie się organizmu,

5. wyniszczenie nowotworowe (kacheksja).

Ad 1. Rak gruczołu krokowego jest stosunkowo rzadkim nowotworem, którego przerzuty mają charakter osteoblastyczny. W zaawansowanych postaciach choroby u 85-100% chorych występują przerzuty do kości [2]. Najczęstszymi miejscami przerzutów raka gruczołu krokowego są kości: kręgosłupa, miednicy, żeber. Przerzuty są przyczyną bólów, złamań patologicznych i/lub supresji szpiku. We wczesnej fazie tworzenia przerzutów osteoblastycznych stwierdza się zwykle normo- lub hipo-, a w późniejszej fazie choroby ? hiperkalcemię.

Ad 2. Przewlekłe stosowanie leków obniżających poziom androgenów do poziomu kastracyjnego lub usunięcie jąder w celu zahamowania progresji w początkowym okresie choroby (rak hormonowrażliwy) odpowiedzialne są za obniżenie gęstości mineralnej kości (BMD). Obserwuje się zwiększenie wydalania z moczem biochemicznych markerów resorpcji kostnej: pirydynoliny, hydroksyproliny, deoxypirydynoliny [3,4]. Tabela I prezentuje wpływ kastracji na gęstość mineralną kości.

Blokada receptorów androgenowych przyśpiesza ubytek tkanki kostnej, prowadząc do obniżenia BMD poprzez znaczne zwiększenie aktywności osteoklastów i nasilenie procesu niszczenia beleczek kostnych. Osteoporoza może być przyczyną złamania kości, zanim rozwiną się w niej przerzuty nowotworowe. Androgeny pobudzają proliferację i dojrzewanie osteoblastów. Testosteron pobudza produkcję szeregu czynników wzrostu TGF beta (transforming growth factor beta), IGF-1 (insulin growth factor), które są odpowiedzialne za proliferację osteoblastów [6]. Również estradiol, powstający w wyniku aromatyzacji testosteronu, odgrywa istotną rolę w utrzymaniu równowagi mineralnej kośćca.

Całkowita blokada androgenowa u chorych na raka gruczołu krokowego znacznie bardziej wpływa na demineralizację kości niż okres menopauzy u kobiet [7]. Dlatego stosując długotrwałą blokadę androgenową u chorych na raka stercza należy oceniać gęstość mineralną kości. Przed rozpoczęciem leczenia antyandrogenami wskazane jest wykonanie densytometrii (DEXA ? dual-energy x-ray absorptiometry). Badanie to powinno być powtórzone po 12 miesiącach leczenia, a następnie co 24 miesiące [8].

Prawdopodobieństwo wystąpienia złamania na skutek obniżenia BMD wywołanego blokadą androgenów prezentuje tabela II.

Obecnie ? stosując różne schematy leczenia antyandrogenami (MAB, kastracja chirurgiczna, monoterapia analogami LHRH) ? nie jesteśmy w stanie wykazać, czy istnieją różnice w zaburzeniu mineralizacji kośćca. Trudno również jednoznacznie się wypowiedzieć o wpływie na osteoporozę monoterapii niesterydowymi antyandrogenami, które nie wpływają na poziom androgenów w surowicy. Niewyjaśniony jest wpływ schematu podawania leków na BMD.

Kiratali w okresie pierwszych czterech lat nie obserwował różnicy w mineralizacji kośćca mężczyzn leczonych przerywaną hormonoterapią a grupą poddaną stałemu działaniu antyandrogenów. Różnica ta wystąpiła dopiero po sześciu latach leczenia [13].

Odrębny problem stanowią mężczyźni z hormonoopornym rakiem, u których częściej występują powikłania związane z przerzutami do kości ? bóle, patologiczne złamania, kompresje kręgów kręgosłupa. W tej grupie chorych częściej zachodzi konieczność stosowania paliatywnej radioterapii. Niewątpliwie jakość życia tej grupy chorych jest znacznie gorsza niż chorych z przerzutami hormonowrażliwego raka.

Ad 3. Przewlekłe stosowanie kortykosterydów w końcowej fazie choroby, gdy mimo stosowania blokady antyandrogenowej doszło do progresji nowotworu, pogłębia zmiany w tkance kostnej. Przeprowadzone przez Adachi badanie randomizowane z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane grupą otrzymującą placebo, wykazało zahamowanie ubytku resorpcji tkanki kostnej po podaniu doustnym 10 mg kwasu alendronowego u mężczyzn z osteoporozą otrzymujących przewlekle sterydy [14].

Ad 4. Starzenie się organizmu mężczyzn polega między innymi na stopniowym obniżaniu się poziomu androgenów i ich pochodnych. Obserwuje się również zaburzenie mechanizmu homeostazy tkanki kostnej (np. gospodarki wapniowo-fosforanowej, za którą odpowiedzialne są: kalcytonina, parathormon, nerki, przewód pokarmowy, skóra).

Jednym z objawów starzenia się tkanki kostnej jest osteoporoza. Osteoporoza ? zanik kostny, nazwa historyczna zrzeszotnienie kości ? jest to ścieńczenie, przerzedzenie lub całkowity zanik beleczek kostnych warstwy gąbczastej, ścieńczenie warstwy zbitej i korowej kości, rozszerzenie kanałów Haversa i Volkmana. W procesie tym niszczenie tkanki kostnej przeważa nad jej odbudową. Ubytek masy kostnej obejmuje elementy białkowe i uwapnione beleczki kostne w równym stopniu. Obecnie mniej wiemy na temat osteoporozy wśród mężczyzn niż wśród kobiet. Osteoporoza u kobiet rasy kaukaskiej zdefiniowana jest jako co najmniej 2,5-krotne obniżenie mineralizacji kości w porównaniu do wartości standardowej mierzonej u młodych dojrzałych kobiet. Osteopenia zdefiniowana jest jako obniżenie mineralizacji kości 1-2,5 razy w stosunku do normy [15]. U mężczyzn osteoporoza i osteopenia nie są tak jednoznacznie zdefiniowane. Ryzyko wystąpienia osteoporozy w okresie życia wśród mężczyzn jest znacznie mniejsze (13-25%) niż wśród kobiet (50%) [16]. Do obrazu klinicznego osteoporozy zalicza się między innymi rozlane bóle kostne lub nagły silny ból występujący na skutek przeciążenia, urazu.

Fizjologiczny ubytek masy kostnej u mężczyzn obserwuje się od 30. roku życia o średnio 7-12% w okresie dekady [17]. W tkance kostnej stwierdzono zarówno receptory androgenowe, jak i estrogenowe [18]. Do 1990 roku uważano, że tylko androgeny odpowiedzialne są za prawidłowy obrót kostny u mężczyzn. W 1994 roku Smith opisał przypadek osteoporozy u młodego mężczyzny z prawidłowym poziomem testosteronu ze zmutowanym receptorem estrogenowym niewrażliwym na estrogeny [19]. Opisano również wiele przypadków osteopenii w przypadku niedoboru aromatazy niezbędnej do przemiany testosteronu w estradiol [20]. Spostrzeżenia te dowodzą, że zahamowanie wydzielania androgenów i estrogenów po kastracji chirurgicznej lub farmakologicznej odpowiedzialne jest za obniżenie BMD.

Smith wykazał, że wśród chorych na raka gruczołu krokowego bez przerzutów do kości i niepoddanych leczeniu hormonalnemu aż 34% mężczyzn miało osteopenię, 63% osteoporozę [21]. W okresie gdy estrogeny były powszechnie stosowane w leczeniu raka gruczołu krokowego, Erikkson porównał BMD grupy przyjmującej estrogeny z grupą poddaną kastracji chirurgicznej. Wyniki wykazały brak zmian w mineralizacji kości wśród mężczyzn leczonych estrogenami i osteoporozę w grupie poddanej orchidektomii [22].

Wyżej wspomniane zmiany w układzie kostnym (punkty 1-5) znacznie pogarszają jakość życia mężczyzn leczonych z powodu zaawansowanego raka ? silne, przewlekłe bóle kości uniemożliwiające poruszanie się, złamania kompresyjne kości (szczególnie niebezpieczne złamania kręgów kręgosłupa występujące u 8% chorych z zaawansowanym stadium nowotworu) [23]. Około 30% chorych z przerzutami do kości wymaga paliatywnej radioterapii [24]. Przerzuty raka gruczołu krokowego do kości mają zwykle charakter zmian osteoblastycznych, rzadziej osteolitycznych [25]. Należy zaznaczyć, że złamania kości spowodowane przerzutami nie goją się samoistnie i wymagają zaopatrzenia chirurgicznego. Dijstra wykazał, iż u jednego na czterech operowanych chorych z powodu złamania patologicznego kończyny dolnej wynik zabiegu był niezadowalający [26].

Racjonalne leczenie chorych na raka gruczołu krokowego polega na utrzymaniu równowagi między procesem niszczenia i nowotworzenia tkanki kostnej.

Powikłania występujące w układzie kostnym spowodowane rakiem gruczołu krokowego i jego leczeniem są istotnym problemem współczesnej medycyny.

Leki stosowane w zapobieganiu i leczeniu powikłań ze strony układu kostnego u chorych na raka gruczołu krokowego

Budowa chemiczna

1. Bisfosfoniany

Bisfosfoniany znalazły zastosowanie w praktyce klinicznej ponad 30 lat temu.

Bisfosfoniany są syntetycznymi analogami pirofosforanów, w których atom tlenu został zastąpiony przez atom węgla w łańcuchu P-C-P. Za właściwości tej grupy leków odpowiedzialne są wiązania R1-C-R2 (ryc. 1). Większość bisfosfonianów zawiera grupę hydroksylową (OH) w pozycji R1, która ma duże powinowactwo do wiązania się z fosforanem wapnia kości. Natomiast podstawnik w pozycji R2 jest odpowiedzialny za zahamowanie resorpcji kości.

W zależności od związku obecnego w pozycji R2 bisfosfoniany możemy podzielić na cztery grupy:

1. niezawierające azotu: etidronian, klodronian, tiludronian

2. amino-bisfosfoniany: pamidronian, alendronian, neridronian

3. amino-bisfosfoniany z podstawnikiem na atomie azotu: olpadronian, ibandronian

4. bisfosfoniany z grupami heterocyklicznymi zawierającymi zasadowy atom azotu: risedronian, zoledronian.

Obecny w cząsteczce bisfosfonianu azot bezpośrednio uszkadza komórkę osteoklastu lub uszkadza ją w sposób pośredni wchodząc w reakcje w jego cytoplazmie.

Mechanizm działania

Bisfosfoniany, wiążąc się z tkanką kostną wpływają na jej metabolizm przez hamowanie osteoklastycznej resorpcji kostnej. Wiązanie się leku z mineralnymi komponentami kości hamuje dostęp prekursorów osteoklastów do tkanki kostnej i w konsekwencji zapobiega ich dojrzewaniu [27].

Bisfosfoniany hamują również pośrednio aktywność osteoklastów przez zwiększenie liczby osteoblastów [28]. Bisfosfoniany mają wpływ pro-apoptotyczny na osteoklasty i anty-apoptotyczny na osteoblasty. Leki te ograniczają aktywność enzymów lizosomalnych, syntezę prostaglandyn oraz aktywność pompy protonowej w błonie komórkowej osteoklastów. Pompa protonowa jest niezbędna do uzyskania niskiego pH warunkującego rozpuszczenie frakcji mineralnej kości [29]. Uważa się również, iż bisfosfoniany wywołują apoptozę komórek nowotworowych [28]. W badaniach in vitro bisfosfoniany zmniejszały właściwości adhezyjne komórek raka gruczołu krokowego, zarówno do mineralnej i białkowej komponenty kości [30]. Badania na modelach zwierzęcych wykazały zahamowanie lub opóźnienie powstawania przerzutów w układzie kostnym [31]. Najsilniejszy wpływ antyproliferacyjny i apoptotyczny na komórki nowotworowe ma kwas zoledronowy, po czym w kolejności: imbandronat, kwas risedronowy, kwas klodronowy. Wykazano również, że bisfosfoniany hamują angiogenezę, która odgrywa istotną rolę w powstawaniu przerzutów nowotworowych do kości [32]. Obecnie nie dysponujemy danymi na temat wpływu bisfosfonianów na przerzuty do tkanek miękkich. Wydaje się, że leki te nie mają wpływu na przerzuty, gdy już są one obecne w tkankach miękkich [33].

Zastosowanie kliniczne

Bisfosfoniany hamują fizjologiczną i patologiczną resorpcję kości. Leki tej grupy stosowane są powszechnie w leczeniu osteoporozy u kobiet i mężczyzn oraz hiperkalcemii nowotworowej. Obniżają poziom wapnia u chorych z hiperkalcemią, która jest jednym z najczęściej występujących powikłań metabolicznych towarzyszących chorobom nowotworowym. W stanach hiperkalcemii bisfosfoniany obniżają stężenie wapnia i fosforanów w surowicy oraz zmniejszają wydalanie przez nerki wapnia, fosforanów i hydroksyproliny.

Histomorfometryczne badania bioptatów kości chorych ze stwierdzonymi zmianami osteoblastycznymi wykazały zmiany osteolityczne i osteoblastyczne [21]. W badaniach tych wykazano również wzrost poziomu markerów świadczących o wzmożonej aktywności osteoklastów [21]. Nie jest do końca wyjaśniony mechanizm powstawania osteoblastycznych przerzutów. Przypuszcza się, iż odpowiedzialne za ten proces między innymi są: endothelina 1, TGF beta 2 [34]. PSA może nasilać tworzenie się przerzutów osteoblastycznych, pobudzając aktywność IGF-1 TGF-beta, PTH (parathormon) [35]. Nadmierna mobilizacja wapnia jest wynikiem działania osteoklastów aktywowanych przez parathormon (bone hunger syndrome).

Pierwsze badanie nad rolą klodronianu u chorych z przerzutami blastycznymi do kości wykazało znamienne zmniejszenie bólów u 16 na 17 chorych oraz polepszenie stanu ogólnego ocenionego w skali Karnofskiego [36]. W innych badaniach u chorych otrzymujących klodronian dolegliwości bólowe znamiennie zmniejszyły się u 37-75% [37,38]. Dolegliwości bólowe ustępowały u około połowy chorych po podaniu pamidronianu [39].

Analizując piśmiennictwo należy podkreślić, że po stosowaniu doustnym czy dożylnym klodronianu, etidronianu, pamidronianu opisywano wprawdzie zmniejszenie dolegliwości bólowych kości, jednak efekt ten był przejściowy i nie wykazano statystycznej znamienności [40]. Optymalna dawka leków oraz określenie precyzyjnych wskazań do ich stosowania nadal pozostaje tematem badań klinicznych.

W leczeniu powikłań układu kostnego w raku gruczołu krokowego szczególne miejsce znalazł kwas zoledronowy (bisfosfonian III generacji), mający wpływ na zmiany osteolityczne i osteoklastyczne [41]. W najliczniejszym (643 mężczyzn), randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą badaniu III fazy z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego, Saad wykazał różnicę znamienną statystycznie we wzroście BMD, w zmniejszeniu częstości występowania powikłań kostnych i wydłużeniem czasu do ich pojawienia się między grupami otrzymującymi 4 mg kwasu zoledronowego i placebo co trzy miesiące i. v. [24]. Badanie to wykazało również znamienny wpływ kwasu zoledronowego na zmniejszenie się dolegliwości bólowych [24].

Prócz kwasu zoledronowego każda grupa otrzymywała 500 mg wapnia i 400-500 IU witaminy D dziennie [24]. Obecnie nie wiemy, czy kwas zoledronowy ma istotny wpływ na wyniki leczenia chorych na hormonowrażliwego raka. Wskazania do stosowania kwasu zoledronowego prezentuje tabela IV [42].

Ostatnio przeprowadzone badania na zwierzętach wykazały, iż kwas zoledronowy zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia przerzutów do kości [43]. Przyjmując aktywność etidronatu za 1, aktywność poszczególnych leków wynosi: klodronat 10, pamidronat 100, kwas zoledronowy 10 000 [44]. Trudno jednoznacznie wykazać, czy efekt działania kwasu zoledronowego bardziej związany jest z bezpośrednim działaniem na nowotwór, czy z poprawą BMD.

W przeciwieństwie do radioterapii i/lub radioizotopów, niewątpliwą zaletą bisfosfonianów jest brak negatywnego wpływu na czynność szpiku kostnego, co nie zawęża wskazań do stosowania chemioterapii w hormonoopornych przypadkach.

W codziennej praktyce klinicznej nie powinniśmy zapominać o ocenie BMD chorych przewlekle leczonych z powodu zaawansowanego raka gruczołu krokowego ? wskazane jest okresowe wykonywanie DEXA.

Pamidronian podawany drogą dożylną został dopuszczony przez FDA (Food and Drug Administration) w 1995 roku jako lek z wyboru celem zmniejszenia powikłań kostnych u chorych na szpiczaka mnogiego (multiple myeloma) oraz na raka piersi z przerzutami. W lutym 2002 roku listę dodatkowo rozszerzono o kwas zoledronowy, a do wskazań dołączono raka gruczołu krokowego.

Objawy niepożądane

Najczęstsze objawy niepożądane wywoływane przez doustne stosowanie bisfosfonianów, to objawy ze strony przełyku i górnej części przewodu pokarmowego. Duże dawki leku podane szybko dożylnie mogą być nefrotoksyczne. Do innych objawów ubocznych, opisanych po stosowaniu bisfosfonianów, należą: gorączka, nudności, zmęczenie, bóle stawów, bradykardia, zaburzenia smaku, splątanie, wymioty, bóle głowy, hipokalcemia, hipofosfatemia.

Postacie leków

Bisfosfoniany stosowane są w postaci doustnej i dożylnej. Bisfosfoniany są słabo wchłaniane z przewodu pokarmowego. Należy podkreślić, iż ich aktywność obniża wapń zawarty w pokarmie. U chorych z silnymi dolegliwościami bólowymi najszybszy efekt przeciwbólowy uzyskuje się, gdy lek podawany jest parenteralnie.

Bisfosfoniany dostępne w Polsce:

Kwas etidronowy: Difosfen, Ostedron

Kwas klodronowy: Bonefos

Kwas pamidronowy: Aredia, Pamifos

Kwas alendronowy: Alenato, Fosamax, Lindron, Osalen, Ostenil, Ostolek, Rekostin

Kwas rizedronowy: Actonel

Kwas zoledronowy: Zometa.

Podsumowanie

Zaburzenia w mineralizacji kośćca u mężczyzn leczonych z powodu raka gruczołu krokowego stanowią istotny problem współczesnej onkologii. Wyciągnięcie wiążących wniosków z opublikowanych badań utrudnia różny wiek badanych mężczyzn, różne schematy leczenia antyandrogenowego oraz różny stopień rozwoju choroby nowotworowej w kośćcu (brak możliwości obiektywnej oceny zaawansowania nowotworu w układzie kostnym). Ponadto należy pamiętać, iż inne czynniki mogą wpływać na mineralizację kośćca: palenie tytoniu, spożycie alkoholu, otyłość, dieta, aktywność fizyczna, stosowanie leków wpływających na gospodarkę wapniowo-fosforanową. Z badań przeprowadzonych przez Daniell wynika, że bardziej narażeni na demineralizację kości są otyli mężczyźni po 75. roku życia [12].

Stosowanie bisfosfonianów (zarówno doustne, jak i dożylnie) u chorych leczonych na hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego różnymi schematami androgenowej blokady zmniejsza ryzyko ubytku tkanki kostnej i patologicznych złamań.

Znamiennie statystyczną poprawę BMD u chorych na raka gruczołu krokowego wykazano po stosowaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg i. v. co 3-4 tygodnie. Kwas zoledronowy jest jedynym bisfosfonianem, który znamiennie statystycznie zmniejsza prawdopodobieństwo powikłań układu kostnego u chorych na hormonoopornego raka gruczołu krokowego.

Wydaje się, że stosowanie bisfosfonianów może zmniejszyć bóle spowodowane przerzutami do kości w niektórych przypadkach hormonoopornego raka gruczołu krokowego.

Wszystkie podawane dożylnie bisfosfoniany mogą spowodować uszkodzenie lub pogorszenie czynności nerek.

Cele stosowania bisfosfonianów u chorych na raka gruczołu krokowego:

Zapobieganie osteoporozie wywołanej antyandrogenami (powikłania wywołane osteoporozą).

Zapobieganie powikłaniom wywołanym przerzutami nowotworu do kości.

Zmniejszenie bólów u chorych z hormonoopornym rakiem (kwas zoledronowy).

Zmniejszenie prawdopodobieństwa wystąpienia przerzutów u chorych z wysokim ryzykiem ich wystąpienia (kwas zoledronowy).

2. Witamina D i jej metabolity

Witamina D i jej aktywne metabolity i analogi są niezbędne do prawidłowego metabolizmu tkanki kostnej. Niedobór witaminy D występuje u około 60% populacji starszych osób [45].

Niedobór witaminy D u starszych osób związany jest ze zmniejszoną ekspozycją na światło słoneczne (ultrafiolet), zmniejszoną syntezą witaminy D przez skórę [46]. Badania epidemiologiczne wykazały większe prawdopodobieństwo zgonu z powodu raka gruczołu krokowego wśród mężczyzn z niedoborem witaminy D [47]. Niedobór witaminy D u chorych na hormonoopornego raka gruczołu krokowego stwierdzono u 44% mężczyzn [47]. W zdrowej populacji mężczyzn niedobór witaminy D stwierdza się w 14% [48]. Veldhuizen i wsp. wykazali, że suplementacja witaminy D w grupie chorych z hormonoopornym rakiem poprawia jakość życia mężczyzn poprzez zmniejszenie dolegliwości bólowych, poprawę siły mięśni [47]. Uważa się również, iż niedobór witaminy D może być czynnikiem odpowiedzialnym za osteoporozę wśród mężczyzn chorych na raka gruczołu krokowego [49].

Wskazane jest pobieranie wapnia w dawce 1200-1500 mg/dobę i witaminy D w dawce 400 IU/dobę przez mężczyzn poddanych kastracji (chirurgicznej lub farmakologicznej) z objawami osteoporozy. Zalecane jest również zwiększenie aktywności fizycznej. Nie zalecane jest palenie tytoniu oraz spożywanie alkoholu w większych ilościach.

3. Kalcytonina

Kalcytonina zmniejsza resorpcję tkanki kostnej poprzez hamowanie czynności osteoklastów. Stosowana jest w leczeniu osteoporozy, w stanach hiperkalcemii oraz celem zmniejszenia bólów kostnych wywołanych przerzutami do układu kostnego. Podawana jest również w przypadku nietolerancji bisfosfonianów. Lek ten pozwala na zmniejszenie dolegliwości bólowych spowodowanych przerzutami nowotworowymi [50]. Kalcytoninę podaje się podskórnie dwa razy na dobę w dawce 100 IU. Jednak należy zaznaczyć, iż brak wypracowanych standardów leczenia osteoporozy tym preparatem w raku gruczołu krokowego.

Wnioski

Spośród obecnie stosowanych bisfosfonianów jedynie kwas zoledronowy znamiennie statystycznie zmniejsza ryzyko powikłań układu kostnego u chorych na raka gruczołu krokowego z przerzutami po nieskutecznej hormonoterapii I rzutu. Celem zmniejszenia prawdopodobieństwa powikłań ze strony układu kostnego u chorych z hormonoopornym rakiem, lek ten powinien być stosowany rutynowo w codziennej praktyce klinicznej. Obecnie nie poznany jest wpływ kwasu zoledronowego na hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego.

Badania randomizowane nie wykazały, aby inne bisfosfoniany miały istotny wpływ na objawy kliniczne raka gruczołu krokowego z przerzutami u chorych z kastracyjnym poziomem androgenów. Dlatego rutynowe ich stosowanie w codziennej praktyce klinicznej nie jest zalecane.

Obecnie u chorych z rakiem gruczołu krokowego nie dysponujemy wypracowanymi standardami leczenia osteoporozy preparatami kalcytoniny oraz witaminy D i jej aktywnymi analogami.

1. Didkowska J, Wojciechowska U, Tarkowski W, Zatoński W: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2000 roku. Krajowy Rejestr Nowotworów. Warszawa 2003.
2. Karlin BI, Androle GL: The natural history, skeletal complications and management of bone metastases in patients with prostate carcinoma. Cancer 2000; 88; 2989-2994.
3. Hatano T, Oishi Y, Furuta A et al: Incidence of bone fracture in patients receiving luteinizing-releasing hormone agonists for prostate cancer. BJU 2000; 86; 449-452.
4. Berruti A, Dogliotti L, Terrone G et al: Changes in bone mineral density, lean body mass and fat content as measured by dual energy X-ray absorpitometry in patients with prostate cancer without apparent bone metastases given androgen deprivation therapy. J Urol 2002; 167; 2361-2367.
5. Eastham JA: Bisposhonates and prostate cancer: Maintaining bone integrity and quality of life. Am J Urol Rev 2004; 2; 5-8.
6. Wiren K Orwoll E: Androgens and bone: basic aspects. In osteoporosis in men. Edited E. Orwoll, San Diego 1999; 211-274.
7. Smith MR: Diagnosis and management of treatment-related osteoporosis in men with prostate carcinoma. Cancer 2003; 97; 789-795.
8. Daniell HW: Osteoporosis due to androgen deprivation therapy in men with prostate cancer. Urology 2001; 58; 101-107.
9. Townsend MF, Sanders WH, Northway RO et al: Bone fractures associated with luteinizing hormone-releasing hormone agonist used in the treatment of prostate carcinoma. Cancer 1997; 79; 545-549.
10. Modi S, Wood L, Siminoski K et al: A comparison of the prevalence of osteoporosis and vertebral fractures in men with prostate cancer on various androgen deprivation therapies: preliminary report. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20; abstract 167b.
11. Ricchiuti VS, Conrad PW, Oefelin M: Skeletal fractures associated with androgen-suppression induced osteoporosis-the clinical incidence and risk factors for prostate cancer patients. J Urol suppl 2001; 165; 290; abstract 1195.
12. Daniell HW: Osteoporosis after orchidectomy for prostate cancer. J Urol 1997; 157; 439-444.
13. Kiratali BJ, Srinivas S, Perkash I et al: Progressive decrease in bone density over 10 years of androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer. Urology 2001; 57; 127-132.
14. Adachi JD, Saag KG, Delmas PD et al: Two-year effects of alendronate on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomized, double-blind, placebo-controlled extension trial. Arthritis Rheum 2001; 44; 202-211.
15. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Geneva: WHO 1994.
16. Bilezikian JP: Osteoporosis in men. J Clin Endocr Metab 1999; 84; 3431-3433.
17. Jackson JA, Kleerekoper M: Osteoporosis in men: diagnosis, pathophysilogy and prevention. Medicine 1990; 69; 137-152.
18. Compston JE: Sex steroids and bone. Pysiol Rev 2001; 81; 419-447.
19. Smith EP, Boyd J, Frank GR et al: Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man. N Engl J Med 1994; 331; 1056-1061.
20. Morishima A, Grumbach MM, Simson ER et al: Aromatase deficiency in male and female sibling caused by a novel mutation and the physiological role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80; 3689-3698.
21. Smith MR, McGovern FJ, Fallon MA et al: Low bone mineral density in hormone-naďve men with prostate carcinoma. Cancer 2001; 91; 2238-2245.
22. Eriksson S, Eriksson A, Stege R et al: Bone mineral density in patients with prostate cancer treated with orchidectomy and with estrogens. Calcif Tissue Int 1995; 57; 97-99.
23. Osborn JL, Getzenberg RH, Trump DL: Spinal cord compression in prostate cancer. J Neurooncol 1995; 23; 135-147.
24. Saad F, Gleason DM, Murray R et al: A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002; 94; 1458-68.
25. Keller ET, Zhang J, Cooper CR et al: Prostate carcinoma sceletal metastases: cross-talk between tumor and bone. Cancer Metastasis Rev 2001; 20; 333-349.
26. Dijstra S, Wiggers T, van Geel BN et al: Impending and actual pathological fractures in patients with bone metastases of the long bones. W retrospective study of 233 surgical treated fractures. Eur J Surg 1994; 160; 535-542.
27. Rogers MJ, Watts DJ, Russell RG: Overview of bisphosphonates. Cancer 1997; 80; 1652-1660.
28. Huges DE, Wright KR, Uy HL et al: Bisphosphonates promote apoptosis in mature osteoclast in vitro and in vivo. J Bone Miner Res 1995; 10; 1478-1478.
29. Rodan GA, Fleisch HA: Bisphosphonates: mechanisms of action. J Clin Invest 1996; 97; 2692-2696.
30. Boissier S, Magnetto, Frappart et al: Bisphosphonates inhibit prostate and brest carcinoma cell adhesion to unmineralized and mineralized bone extracellular matrices. Cancer Res 1997; 57; 3890-3894.
31. Pollard M, Luckert PH: Effect of dichloromethylene diphosphate on the osteolytic and osteoplastic effects of rat prostate adenocarcinoma cells. J Natl Cancer Inst 1985; 75; 949-954.
32. Wood J, Bonjean K, Ruetz et al: Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302; 1055-1061.
33. Heidenreich A: Bisphosphonates in the Management of metastatic prostate cancer. Oncology 2003; 65; 5-11.
34. Marquart H, Lioubin MN, Ikeda T: Complete amino acid sequence of human transforming growth factor type beta 2. J Biol Chem 1997; 262; 12127-12130.
35. Cramer SD, Chen Z, Peehl DM: Prostate specific antigen cleaves parathyroid hormone-related protein in the PTH-like domain: inactivation of PTH rP stimulated cAMP accumulation in mouse osteoblast. J Urol 1996; 156; 526-531.
36. Adami S, Salvagno G, Guarrera G: Dichlormethylene-diphosphate in patients with prostatic carcinoma metastatic to the skeleton. J Urol 1985; 134; 1152-1154.
37. Vorreuther R: Bisphosphonates as an adjunct to palliative therapy of bone metastases from prostatic carcinoma. A pilot study on clodronate. Br J Urol 1993; 72; 792-796.
38. Cresswell SM, English PJ, Hall RR: Pain relief and quality-of-life assessment following intravenous and oral clodronate in hormone-escaped metastatic prostate cancer. Br J Urol 1995; 76; 360-367.
39. Coleman RE, Ourohit OP, VinholesJJ, Zekri J: High-dose pamidronate: Clinical and biochemical effects in metastatic bone disease. Cancer 1997; 80; 1652-1660.
40. Strang P, Nilsson S, Brandstedt S et al: The analgesic efficacy of clodronate compared with placebo in patients with painful bone metastases from prostatic cancer. Anticancer Res 1997; 17; 4717-4721.
41. Lipton A, Small E, Saad F et al: The new bisphosphonate, Zometa (zoledronic acid) decreases skeletal complications in both osteolithic and osteoblastic lesions: a comparison to pamidronate. Cancer Invest 2002; 20; 45-54.
42. Saad F, Guise T, Hussain A, et al: The role of intravenous bisphosphonates in the management of prostate cancer: treatment guidelines. Am J Urol Rev 2004; 2; 9-15.
43. Corey E, Brown LG, Quinn et al: Zoledronic acid exhibits inhibitory effects on ectoblastic and osteolytic metastases of prostate cancer. Clin Cancer Res 2003; 9; 295-306.
44. Smith MR, Kaufman SD: Management of bone metastases: external beam radiation therapy, radiopharmceuticals, and bisphosphonates. Prostate cancer Lippincott Williams and Wilkins 2002; 596-601.
45. Harris SS, Soteriades E, Coolidge JA et al: Vitamin D insufficiency and hyperparathyroidism in a low income, multiracial, elderly population. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85; 4125-4130.
46. Schwartz GG, Hulka BS: Vitamin D deficiency a risk factor for prostate cancer? Anticancer Res 1990; 10; 1307-1310.
47. Veldhuizen PJ, Taylor SA, Williamson S et al: Treatment of Vitamin D deficiency in patients with metastatic prostate cancer may improve bone pain and muscle strength. J Urol 2000; 163; 187-190.
48. Chaupy MC, Preziosi P, Maamer M et al: Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population. Osteoporosis Int 1997; 7; 439-443.
49. Gallagher JC: The role of vitamin D in the pathogenesis and treatment of osteoporosis. J Rheumatol 1996; 23; 15-20.
50. Hindley AC, Hill AB, Leyland MJ et al: A double-blind controlled trial of salmon calcitonin in pain due to malignancy. Cancer Chemother Pharmacol 1982; 9; 71-74.

Tomasz Demkow
Klinika Nowotworów Układu Moczowego
02-781 Warszawa
ul. Roentgena 5
tel. (022) 546 24 62
demkow@coi.waw.pl