PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Angiomyolipoma nerek w zespole Bourneville'a-Pringle'a
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2005/58/1.

autorzy

Bartosz Małkiewicz, Janusz Dembowski, Michał Wróbel, Romuald Zdrojowy, Anna Kołodziej, Jerzy Lorenz
Katedra i Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik kliniki: prof. dr hab. Jerzy Lorenz

słowa kluczowe

nerka, angiomyolipoma, zespół Bourneville'a-Pringle'a

streszczenie

wstęp
Zespół Bourneville'a-Pringle'a jest rzadkim zespołem chorobowym uwarunkowanym genetycznie, występującym w populacji z częstością 1/6000 - 1/14,500 osób. Na obraz kliniczny składają się przede wszystkim: opóźnienie umysłowe, padaczka oraz twarde guzki rozmieszczone w obrębie policzków i fałdów nosowo-policzkowych. U około 80% pacjentów z zespołem stwardnienia guzowatego stwierdza się obecność w obrębie nerek zmian o typie angiomyolipoma (AML).
cel pracy
W pracy omówiono zespół stwardnienia guzowatego, etiologię, objawy kliniczne, diagnostykę i leczenie naczyniakomięśniakotłuszczaków (AML) współwystępujących z zespołem TSC.
materiał i metody
Przedstawiono dwa przypadki pacjentek z zespołem stwardnienia guzowatego (zespół Bourneville'a-Pringle'a, TSC) z olbrzymimi obustronnymi, wieloogniskowymi naczyniakomięśniakotłuszczakami (AML) nerek, wypełniającymi całą jamę brzuszną. Pacjentki były leczone operacyjnie, zastosowano leczenie oszczędzające miąższ nerki. W okresie pooperacyjnym uzyskano poprawę stanu klinicznego pacjentek oraz prawidłowe parametry czynności nerek, które obserwowano również w odległym czasie po zabiegu.
podsumowanie
Wieloogniskowość, znaczna dynamika wzrostu, obustronna lokalizacja, a przede wszystkim tendencja do osiągania dużych wymiarów AML u osób z zespołem ST, wymaga wczesnej, rygorystycznej kontroli obrazowej, a w przypadkach wymagających leczenia inwazyjnego rozważenie w każdej sytuacji leczenia nerkooszczędzającego, mającego na celu zachowanie możliwie dobrej funkcji nerek.

Wprowadzenie

Jedną z rzadkich jednostek chorobowych jest stwardnienie guzowate, czyli choroba Bourneville´a-Pringle´a. Jest to schorzenie dziedziczone autosomalnie dominująco, ale o różnej ekspresji genów. Odpowiedzialne za rozwój choroby są defekty w obrębie dwóch genów supresorowych: TSC1 (chromosom 9q34) i TSC2 (chromosom 16p13) [1,2,3,4]. Na obraz kliniczny składają się przede wszystkim twarde grudki i guzki (fibrofoliculoma), rozmieszczone przede wszystkim na policzkach i fałdach nosowo-policzkowych, a także wokół paznokci. Włókniste zgrubienia występują również w obrębie dziąseł, gdzie wraz z wadami uzębienia dopełniają charakterystycznego wyglądu twarzy tych pacjentów ("rozpoznanie wypisane na twarzy"). Neurologiczne objawy choroby: opóźnienie umysłowe, padaczka, zwapnienia w obrębie opon mózgowych i mózgowia oraz guzy OUN [5,6]. Zmiany w nerkach, to występujące u około 80% tych pacjentów angiomyolipoma (AML), torbiele i torbielowatość nerek i (rzadko) rak nerki. Symptomatologię stwardnienia guzowatego (ST) przedstawiono w tabeli I.

Materiał

Poniżej przedstawiamy dwa przypadki pacjentek z chorobą Bourneville´a-Pringle´a, leczonych z powodu ogromnych, mnogich i obustronnych AML.

Przypadek I

Pacjentka A. K. lat 22 (nr hist. choroby: 8500/04) przyjęta do Kliniki Urologii i Onkologii Urologicznej AM we Wrocławiu z powodu licznych, bardzo dużych guzów obu nerek. U pacjentki w dzieciństwie rozpoznano padaczkę Westa i nieznaczne upośledzenie umysłowe. W TK głowy stwierdzono zwapnienia w splotach naczyniówkowych komór bocznych, komory IV i półkuli móżdżku. Pacjentka była leczona na oddziale chirurgii Szpitala we Wschowej z objawami wstrząsu hypowolemicznego z powodu krwawienia do przestrzeni zaotrzewnowej. Po wykonaniu laparotomii zatamowano krwawienie i pobrano materiał do badania histopatologicznego, w którym stwierdzono AML (angiomyolipoma). W chwili przyjęcia do kliniki pacjentka była w dobrym stanie. Na skórze stwierdzono drobne, twarde, różowawe grudki (najliczniejsze na policzkach). W echokardiografii uwidoczniono w obrębie mięśnia lewej komory serca guzek wielkości 7 x 7 mm. W badaniach obrazowych stwierdzono obustronne, liczne guzy nerek, z których największe, to wychodzący z dolnego bieguna nerki prawej guz o wymiarach 13,5 x 9,6 x 12 cm (ryc. 1) oraz guz obejmujący całą lewą nerkę wielkości 12 x 8 x 22 cm (ryc. 2). W obrębie wątroby występowały liczne hypodensyjne zmiany wielkości 1 cm.

Podczas zabiegu operacyjnego usunięto lewą nerkę, a największy guz z prawej nerki wycięto z marginesem zdrowego miąższu. Pozostałe, mniejsze zmiany w prawej nerce leczono termoablacją. Czas zabiegu - 8,5 godziny, przetoczono 6 jednostek masy erytrocytarnej i 2 osocza. Stężenie kreatyniny w surowicy krwi w momencie wypisu - 0,8 mg%. Pacjentka opuściła oddział w stanie ogólnym i miejscowym dobrym.

Przypadek II

Pacjentka A. A. lat 23, (nr hist. choroby: 8494/04) została przyjęta do Kliniki Urologii i Onkologii Urologicznej AM we Wrocławiu z powodu olbrzymich guzów obu nerek o charakterze angiomyolipoma.

W trzecim roku życia u pacjentki rozpoznano zespół stwardnienia guzowatego z obecnością typowych zmian skórnych o charakterze adenoma sebaceum, padaczki oraz upośledzenia umysłowego. Badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej (1996 r.) ujawniło bardzo liczne zlewające się zmiany drobnoguzkowe o wysokiej echogeniczności w miąższu obu nerek. TK jamy brzusznej w październiku 2003 r. uwidoczniła nieprawidłowe masy tkankowe o mieszanej gęstości o obrazie charakterystycznym dla AML. Guz wychodzący z nerki prawej zajmował śród- i podbrzusze po stronie prawej. Badanie TK głowy wykazało typowe zmiany dla stwardnienia guzowatego w postaci licznych hyperintensywnych obszarów, zlokalizowanych w obu półkulach mózgu, odpowiadające guzom korowym.

U pacjentki dwukrotnie nawracał krwiomocz. Miesiąc później podczas badań diagnostycznych w Klinice Urologii AM w Lublinie ponownie stwierdzono krwiomocz. Ze względu na wtórną anemię pacjentce przetoczono 2j. ME. Przy przyjęciu wykryto lewostronną odmę, którą zaopatrzono biernym drenażem jamy opłucnej. W wykonanym badaniu TK jamy brzusznej uwidoczniono w nerce prawej rozległą guzowatą zmianę o wymiarach: 26 x 18 x 12 cm, obejmującą cały miąższ nerki (ryc. 3). W nerce lewej obserwowano guz o wymiarach 9 x 7 cm i mniejsze guzki o średnicy do 3,5 cm (ryc. 4). Urografia ukazała prawidłowo wydzielającą nerkę lewą. Układ kielichowo-miedniczkowy nerki prawej znacznie zniekształcony, poszerzony zrotowany poprzecznie i przemieszczony przyśrodkowo (ryc. 5). Pacjentka po przeprowadzeniu dokładnych badań i po ustąpieniu krwiomoczu była leczona w Klinice Urologii i Onkologii Urologicznej AM we Wrocławiu.

Przy przyjęciu stan ogólny chorej był średni (tachykardia >100/min, badaniem fizykalnym stwierdzono brzuch powyżej poziomu klatki piersiowej; powłoki brzuszne wyraźnie opinające się na masach guza). Palpacyjnie wyczuwalny guz przez powłoki sięgał od łuku żebrowego prawego do spojenia łonowego, przechodząc na stronę lewą ciała. Pacjentkę przygotowano do zabiegu. W trakcie wprowadzenia do znieczulenia wystąpiła ostra niewydolność krążeniowo-oddechowa. Odstąpiono od zabiegu operacyjnego, a pacjentkę przekazano na oddział intensywnej terapii, gdzie doprowadzono do poprawy stanu klinicznego i ponownie przygotowano do eksploracji chirurgicznej. Śródoperacyjnie stwierdzono przemieszczenie na lewą stronę jamy brzusznej kątnicy z wyrostkiem robaczkowym, wstępnicy oraz przesunięcie przyśrodkowe wątroby. Ze względu na olbrzymie rozmiary guza i brak możliwości identyfikacji prawidłowego miąższu w nerce prawej zdecydowano się na wykonanie nefrektomii. Z nerki lewej po uprzednim zaciśnięciu szypuły naczyniowej w hypotermii usunięto sześć guzów. Odtworzono ciągłość układu zbiorczego, podkłuto naczynia miąższowe. Czas zimnego niedokrwienia nerki: 128 minut, a czas trwania zabiegu: 10 godzin. Podczas zabiegu przetoczono 7 jednostek masy erytrocytarnej i 2 jednostki osocza.

Stężenie kreatyniny w surowicy w momencie wypisu z oddziału - 0,62 mg%. Pacjentka została wypisana w stanie ogólnym dobrym.

Dyskusja

Zespół stwardnienia guzowatego (ST - sclerosis tuberosa) występuje w populacji z częstością 1/6000 - 1/14,500 osób z równym rozkładem wśród płci [7,8]. Charakteryzuje się triadą cech, które występują u mniej niż 50% chorych. Bourneville opisał współistnienie ST z guzami nerek, z których najczęściej spotykany to angiomyolipoma (AML), stwierdzany w ponad połowie przypadków ST. Obserwowano rzadko guz jasnokomórkowy nerki (RCC) oraz zmiany pochodzenia mezenchymalnego. AML, pierwszy raz opisany histologicznie w 1911 roku, jest zbudowany z dojrzałych komórek tkanki tłuszczowej, mięśniówki gładkiej i cienkościennych naczyń krwionośnych. Jest to guz mezenchymalny o typie hamartoma, zbudowany z dojrzałych komórek obecnych w miejscu powstania, jednak nieprawidłowych pod względem proporcji i układu [2,4,9]. Angiomyolipoma lokalizowano również w przestrzeni zaotrzewnowej, wątrobie lub wnękowych węzłach chłonnych [5].

Znamienne występowanie AML w grupie chorych z ST przypuszczalnie ma podłoże genetyczne i związane jest z genami odpowiedzialnymi za manifestację kliniczną zespołu ST: TSC1 i TSC2. Gen TSC1 zlokalizowany w locus 9q34 koduje białko hamartynę, pełniące rolę w transporcie śródkomórkowym. Gen TSC2 zidentyfikowany w miejscu 16p13 koduje enzym tuberynę. Mutacje genów powodują wystąpienie ST [3,10]. Przyjmuje się, że powyższe geny pełnią jednocześnie funkcję supresorową dla rozwoju angiomyolipoma [2]. Nowe hipotezy zakładają współdziałanie obu produktów genowych jako kompleks hamartyna-tuberyna, którego zaburzenie może prowadzić do rozwoju AML [11].

Naczyniakomięśniakotłuszczak współistniejący z zespołem ST obecny jest u ponad 50% chorych, będąc w niektórych przypadkach jedynym i pierwszym objawem ST, co wynika z niepełnej penetracji genów TSC1 i TSC2. W grupie dotkniętych ST średni wiek powstania objawów angiomyolipoma wynosi 30 lat. Częstość występowania u kobiet jest dwukrotnie wyższa niż u mężczyzn. AML niezwiązane z ST pojawiają się najczęściej w 5-6 dekadzie życia, stanowiąc 80% wszystkich guzów o takim utkaniu histologicznym [6]. AML u chorych z zespołem ST występuje częściej obustronnie i ma charakter wieloogniskowy. Objawy pojawiają się wcześniej, guzy często osiągają duże rozmiary, a dynamika wzrostu masy nowotworowej jest zdecydowanie większa niż w przypadku guzów występujących sporadycznie. Przyrost masy guza wynosi 20% w ciągu roku u chorych na ST i 5% w grupie chorych z angiomyolipoma, niezwiązanym z zespołem Bourneville´a-Pringle´a [6,12].

U części pacjentów na obraz kliniczny AML składają się objawy klasycznej triady: bolesność w okolicy lędźwiowej, wyczuwalna masa guza przez powłoki i krwiomocz [2,12,13]. Ponadto obserwujemy anemię, upośledzenie funkcji nerek, nadciśnienie, hypotensję (wywołana krwawieniem), stany gorączkowe lub wymioty. Często angiomyolipoma nie wywołują objawów i wykrywane są przypadkowo podczas badań radiologicznych. AML współistniejący z zespołem stwardnienia guzowatego zdecydowanie częściej manifestuje się klinicznie, mając związek z dużymi rozmiarami guzów i wieloogniskowością [14]. Najpoważniejszym powikłaniem AML, zagrażającym życiu, jest masywny krwotok do przestrzeni zaotrzewnowej, spowodowany spontanicznym pęknięciem guza, określany mianem zespołu Wunderlicha [2,12,13]. Istotny w etiologii tego zespołu jest brak ewidentnego urazu w wywiadzie, a podłożem samoistnego pęknięcia struktur guza są słabe, ubogie we włókna elastyczne komponenty naczyniowe AML. Zespół Wunderlicha wystąpił u pierwszej z opisywanych pacjentek jako pierwotny objaw kliniczny. Tendencja do osiągania dużych rozmiarów AML związanych z ST może upośledzać w znacznym stopniu funkcję nerek, prowadząc do niewydolności przez zastępowanie prawidłowego miąższu masami guza [15]. Według Nelsona i Sandy, taką sytuację obserwuje się u mniej niż 15% chorych na ST.

Diagnozowanie angiomyolipoma opiera się głównie na badaniach TK i USG [2,9]. Obecność niewielkiej ilości tkanki tłuszczowej o gęstości poniżej 10j. Hounsfielda, zawartej w masach guza, jest charakterystyczną cechą AML w obrazie tomografii komputerowej, wykluczając w zasadzie obecność RCC. Cechy angiomyolipoma w obrazie ultrasonograficznym, to wysoka echogeniczność i obecność cienia akustycznego. Diagnozując zmiany nerkowe u chorych dotkniętych zespołem ST, należy pamiętać o możliwości wystąpienia RCC (ryzyko o 2% większe niż w populacji zdrowej) [16]. W przypadkach wątpliwych wskazane jest wykonanie badania MRI. Badanie angiograficzne wykorzystywane jest rzadko, zwykle w trakcie zabiegu selektywnej embolizacji krwawiących angiomyolipoma nerek.

Postępowanie w przypadku AML zależy od wielkości guza, liczby ognisk, symptomatologii i schorzeń współwystępujących. Asymptomatyczne guzy o średnicy poniżej 4 cm (przyjęta powszechnie jako wartość graniczna), nie wymagają leczenia inwazyjnego, lecz muszą być poddane ścisłej obserwacji w powtarzanych badaniach radiologicznych, w celu dokonania oceny naturalnego rozwoju i dynamiki wzrostu guza [2,12,13,17,18]. Interwencji chirurgicznej wymagają guzy duże, wywołujące intensywne dolegliwości bólowe, powodujące krwiomocz i krwotok do przestrzeni zaotrzewnowej. Postępowanie inwazyjne obejmuje eksplorację chirurgiczną, operacje w postaci oszczędzającej miąższ nerki [4,19] lub całkowitą nefrektomię, embolizację selektywną guzów [2,20,21], a także pozostającą nadal w sferze metod eksperymentalnych krioablację. Decyzja o całkowitym wycięciu nerki powinna być podjęta w sytuacji, gdy miąższ nerki jest całkowicie zastąpiony przez masy guza, istnieje podejrzenie współwystępowania zmiany nowotworowej o charakterze złośliwym lub gdy dochodzi do masywnego krwotoku z powodu pęknięcia guza i niemożliwe jest opanowanie krwawienia. W obu przedstawionych przypadkach wykonano usunięcie jednej z nerek z powodu braku prawidłowego miąższu nerkowego.

Podsumowanie

Wieloogniskowość, znaczna dynamika wzrostu, obustronna lokalizacja, a przede wszystkim tendencja do osiągania dużych wymiarów AML u osób z zespołem ST, wymaga wczesnej, rygorystycznej kontroli obrazowej, a w przypadkach wymagających leczenia inwazyjnego rozważenie w każdej sytuacji leczenia nerkooszczędzającego, mającego na celu zachowanie możliwie dobrej funkcji nerek.

piśmiennictwo

  1. Lewis JC, Thomas HV, Murphy KC, Sampson JR: Genotype and psychological phenotype in tuberous sclerosis. J Med Genet 2004; 41 (3); 203-207.
  2. Nelson CP, Sanda MG: Contemporary diagnosis and management of renal angiomyolipoma. J Urol 2002; 168; 1315-1325.
  3. Jones AC, Shyamsundar MM, Thomas MW et al: Comprehensive mutation analysis of TSC1 and TSC2 - and phenotypic correlations in 150 families with tuberous sclerosis. AM J Hum Genet 1999; 64 (5); 1305-1315.
  4. Pastewka K, Borówka A, Pypno W, Jóźwiak S: Rozległy Angiomyolipoma nerki u chorej na stwardnienie guzowate. Urol Pol 2000; 53; 407-414.
  5. Eble JN: Angiomyolipoma of kidney. Semin Diagn Pathol 1998; 15; 21-40.
  6. Neumann HP, Schwarzkopf G, Henske EP: Renal angiomyolipomas, cysts, and cancer in tuberous sclerosis complex. Semin Pediatr Neurol 1998; 5 (4); 269-275.
  7. O´Hagan AR, Ellsworth R, Secic MS et al: Renal manifestations of tuberous sclerosis complex. Clin Pediatr 1996; 183.
  8. Webb DW, Osborne JP, Fryer AE: On the incidence of mental retardation in tuberous sclerosis. J Med Genet 1991; 28; 385.
  9. Klijer R, Bar K, Białek W, Pietura R: Angiofibromyolipoma nerki imitujący guz nadnercza. Urol Pol 2002; 55; 69-71.
  10. Henske EP, Neumann HP, Scheithauer BW, Herbst EW, Short MP, Kwiatkowski DJ: Loss of heterozygosity in the tuberous sclerosis (TSC2) region of chromosome band 16p13 occurs in sporadic as well as TSC-associated renal angiomyolipomas. Genes Chromosomes Cancer 1995; 13 (4); 295-298.
  11. Tee AR, Fingar DC, Manning BD, Kwiatkowski DJ, Cantley LC, Blenis J: Tuberous sclerosis complex-1 and -2 gene products function together to inhibit mammalian target of rapamycin (mTOR) - mediated downstream signaling. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99 (21); 13571-13576.
  12. Steiner MS, Goldman SM, Fishman EK, Marshall FF: The natural history of renal angiomyolipoma. J Urol 1993; 150; 1782-1786.
  13. Oesterling JE, Fishman EK, Goldman SM, Marshall FF: The management of renal angiomyolipoma. J Urol 1986; 135; 1121-1124.
  14. Ciancio SJ, Vira M, Simon MA, Lerner SP, Schulam PG: Giant bilateral renal angiomyolipomas associated with tuberous sclerosis. Urology 2001; 57 (3); 554.
  15. Neumann HP, Bruggen V, Berger DP et al: Tuberous sclerosis complex with end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant 1995; 10; 349-353.
  16. Bernstein J: Glomerolocystic kidney disease nosological considerations. Pediatr Nephrol 1993; 7; 464.
  17. Dickinson M, Ruckle H, Beaghler M, Hadley HR: Renal angiomyolipoma: Optimal treatment based on size and symptoms. Clin Nephrol 1998; 49; 281-286.
  18. Kennelly MJ, Grossman HB, Cho KJ: Outcome analysis of 42 cases or renal angiomyolipoma. J Urol 1994; 152; 1988-1991.
  19. Shiroyanagi Y, Kondo T, Tomita E et al: Nephron-sparing tumorectomy for a large benign renal mass: a case of massive bilateral renal angiomyolipomas associated with tuberous sclerosis. Int J Urol 2002; 9; 117-119.
  20. Hamlin JA, Smith DC, Taylor FC et al: Renal angiomyolipomas: Long-term of embolization of acute hemorrhage. Can Assoc Radiol J 1997; 48; 191-198.
  21. Han YM, Kim JK, Roh BS, et al: Renal angiomyolipoma: Selective arterial embolization-effectiveness and changes in angiomyogenic components in long-term follow-up. Radiology 1997; 204; 65-70.

adres autorów

Bartosz Małkiewicz
Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej AM
pl. 1 Maja 8
50-043 Wrocław
tel. (0... 71) 34 34 75
bmalkiew@urol.am.wroc.pl