PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Próba przerywanej, bardziej całkowitej blokady androgenowej stosowanej przez pięć lat u chorych na raka stercza T3NxMx-1
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2005/58/1.

autorzy

Sławomir Dutkiewicz
Centrum Leczniczo-Rehabilitacyjne i Medycyny Pracy "ATTIS" w Warszawie
Konsultant ds. urologii: prof. nadzw. dr hab. Sławomir Dutkiewicz

słowa kluczowe

stercz, rak stercza, przerywana terapia hormonalna, mMAB bardziej całkowita blokada androgenowa

streszczenie

cel pracy
Określenie skuteczności i możliwości leczenia przerywaną, bardziej całkowitą blokadą androgenową (mMAB) chorych na raka stercza (RS) zaawansowanego T3NxMx-1.
materiał i metody
Przez pięć lat badano 14 chorych na RS w wieku od 67 do 82 lat (średnia wieku: 73 lata). Chorzy otrzymywali Zoladex LA 10,8 mg - implant podskórny co trzy miesiące i raz na dobę 1 tabl. Casodexu 50 mg i 1 tabl. Proscaru 5 mg. Gdy stężenie PSA osiągało 0,1 ng/ml, Zoladex i Casodex odstawiano, chorzy przyjmowali tylko Proscar. Leczenie wznawiano, gdy PSA osiągało wartość ł0,1 ng/ml. Przed leczeniem i co trzy miesiące w czasie jego trwania oznaczano we krwi: PSA, OB, bilirubinę, transaminazy, fosfatazy, wykonywano ultrasonografię (USG) oraz rejestrowano objawy niepożądane. Przyjęto kryteria oceny leczenia - CR odpowiedź całkowita - gdy wyniki nie odbiegały od wartości referencyjnych, stwierdzano poprawę w ogólnym stanie zdrowia, a w USG zmniejszenie wymiarów stercza i stężenie PSA było poniżej 0,1 ng/ml; PR - odpowiedź niecałkowita - brak progresji i PSA obniżone do wartości referencyjnych, zaś w USG wymiary stercza zmniejszone; NR - brak odpowiedzi - progresja, powiększenie wymiarów stercza w USG i/lub stwierdzone przerzuty w scyntygrafii, PSA powyżej wartości referencyjnych. Analizowano wyniki badań prowadzonych prospektywnie oraz okresów leczenia i przerw w stosowaniu mMAB.
wyniki
W czasie obserwacji (trwającej około 60 miesięcy), po pierwszych sześciu miesiącach dwóch chorych wykluczono z leczenia mMAB, kwalifikując ich do radioterapii. Kolejny chory (nr 5) po czterech latach leczenia wyjechał za granicę. Po 60 miesiącach analiza wyników obejmowała 11 chorych pozostających na obserwacji. Stwierdzono całkowitą odpowiedź na leczenie CR - u siedmiu, częściową PR - u trzech, a brak odpowiedzi NR - u jednego chorego. Po około 12 miesiącach od początku stosowania mMAB (A) przerwa w leczeniu pierwsza (I) trwała średnio 10,8 miesiąca i była różna dla poszczególnych chorych (od 3 do 18 miesięcy). Drugi okres leczenia (B) trwał od 3 do 12 miesięcy (średnio 6,3 miesiąca): u 10 chorych stwierdzono CR, zaś średni czas kolejnej przerwy (II) wynosił 12,1 miesiąca (od 3 do 20). Trzeci okres leczenia (C) trwał od 3 do 15 miesięcy (średnio 5,1 miesiąca). Natomiast trzecia przerwa trwała (C) od 2 do 12 miesięcy (średnio 8,1) i była zróżnicowana u poszczególnych chorych.
wnioski
1. Wyniki próby klinicznej wskazują na skuteczność leczenia mMAB chorych na zaawansowanego raka stercza.
2. Przerwy w stosowaniu mMAB pozwoliły na uzyskanie dwóch długich okresów między cyklami terapii.
3. Objawy uboczne towarzyszące mMAB były nieznaczne i łagodne, nie zmusiły do wykluczenia żadnego z chorych.

Wprowadzenie

Rak stercza (RS) jest u około 85% chorych guzem hormonozależnym, którego podstawową strategią leczenia jest zablokowanie działania androgenów, jeśli nie można zastosować metod terapii radykalnej. Wyeliminowanie androgenów uzyskuje się drogą kastracji operacyjnej lub farmakologicznej - analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący LHRH. Androgeny nadnerczowe wymagają również zablokowania. Uzyskuje się to preparatami antyandrogenowymi, a łącznie z kastracją stanowi tzw. maksymalną blokadę androgenową MAB [1,2].

Badania porównujące stosowanie steroidowych i niesteroidowych preparatów o działaniu antyandrogenowym wykazały tendencje wydłużania czasu przeżycia chorych leczonych MAB w porównaniu z chorymi leczonymi wyłącznie kastracją [3]. Leki androgenowe jak: bikalutamid, flutamid, nilutamid, octan cyproteronu, blokują wiązanie androgenów w narządzie docelowym, również w komórkach guza i dlatego są też lekami uzupełniającymi kastrację [1].

Poza monoterapią RS niesterydowymi antyandrogenami jest stosowany finasteryd, zarówno w monoterapii oraz w skojarzeniu z niesterydowymi antyandrogenami. Wykazano in vitro, że finasteryd hamuje wzrost niektórych linii komórkowych RS [2,4]. Ponieważ antyandrogeny posiadają względnie niskie powinowactwo do receptorów androgenowych, w MAB pozostają miejsca dla działania DHT (dwuhydrotestosteronu). Labrie w 1993 roku zaproponował łączenie kastracji z antyandrogenem oraz blokerem enzymu 5-alfa reduktazy. Powstała metoda leczenia jeszcze bardziej całkowitą blokadą androgenową (more complete androgen blocade - mMAB) [1].

Istnieje też możliwość stopniowanej terapii hormonalnej, która polega na stosowaniu kolejno form hormonoterapii, począwszy od monoterapii finasterydem. Nie ustalono dotychczas znaczenia takiej metody leczenia RS oraz skuteczności przerywanej terapii hormonalnej [2].

Cel pracy. Podjęto próbę oceny skuteczności i możliwości leczenia chorych na RS - potwierdzonego biopsją w stadium zaawansowanym (T3NxMx-1) przerywaną, bardziej całkowitą blokadą androgenową - mMAB.

Materiał i metoda. Do badań prospektywnych włączono 14 chorych w wieku od 67 do 82 lat (średnia 73 lata), którzy otrzymywali analog LHRH - goserolinę (Zoladex LA 10,8 mg) - implantacje podskórne w powłoki brzuszne co trzy miesiące i doustnie antyandrogen niesteroidowy - bikalutamid (Casodex ŕ 50 mg) jeden raz 1 tabletkę oraz finasteryd (Proscar ŕ 5 mg) jeden raz 1 tabletkę. Zaawansowanie kliniczne RS było T3NxMx u siedmiu chorych i T3NxM1 u pięciu chorych.

Ogniska przerzutów były pojedyncze, zaś odczuwanie bólu niewielkie. Trzech chorych rozpoczęło leczenie wcześniej i otrzymało goserolinę ŕ 3,6 mg (Zoladex depot), działającą przez 28 dni, oraz bikalutamid i finasteryd. Przed leczeniem i co trzy miesiące w czasie jego trwania (dotychczas 60 miesięcy, a dla trzech chorych - powyżej 5 lat) wykonano badania laboratoryjne krwi (m.in. morfologię, OB, PSA, bilirubinę, transaminazy, fosfatazy). Chorych badano, wykonując między innymi: badania ultrasonograficzne USG, scyntygrafię kości (chorzy z PSA powyżej 20 ng/ml), rejestrowano działania niepożądane. Stosowanie MAB przerywano, gdy stężenie PSA obniżało się do wartości poniżej 0,1 ng/ml, pozostawiając jedynie finasteryd. Gdy stężenie PSA osiągało wartość 0,1 ng/ml lub powyżej, wówczas powracano do leków odstawionych.

Przyjęto następujące kryteria oceny: CR (complete response), odpowiedź całkowita, gdy wyniki badań laboratoryjnych mieściły się w zakresie wartości referencyjnych, stwierdzano poprawę w ogólnym stanie zdrowia, wymiary stercza w USG były mniejsze, a stężenie PSA poniżej 0,1 ng/ml; PR (partial response) - brak progresji, częściowa poprawa, zmniejszone wymiary stercza w USG, a PSA w zakresie wartości referencyjnych; NR (no response) - gdy stwierdzano progresję, brak odpowiedzi na mMAB, powiększenie wymiarów stercza w USG i/lub stwierdzano przerzuty, PSA wzrastało powyżej wartości referencyjnych, wyniki analizowano i oceniano okresy przerw w terapii. Po trzech i czterech latach badań uzyskiwane wyniki przedstawiano na kongresach urologicznych.

Wyniki

Po pierwszych sześciu miesiącach dwóch chorych wykluczono z badań, ponieważ zakwalifikowano ich do radioterapii. Jeden z tych chorych zmarł po upływie dwóch lat. U drugiego wystąpiła progresja, miał włączoną chemioterapię, a obecnie PSA jest znacznie powyżej 100 ng/ml.

U kolejnego chorego (nr 11) po 18 miesiącach wystąpiło pogorszenie i jest oceniany (NR). Chory ten stale otrzymywał mMAB, chociaż wartości stężenia PSA po około 12 miesiącach obniżyły się chwilowo nawet do wartości 0,1 ng/ml. Podobnie chory (nr 1) nie miał przerw w leczeniu - stale otrzymuje mMAB, chociaż stężenie PSA przez dłuższy czas było nieco wyższe od 0,1 ng/ml (obecnie wzrosło do wartości 1,72 ng/ml). Jest to chory z oceną PR.

Po 60 miesiącach oceniano wyniki 11 chorych zamiast 12, ponieważ chory (nr 5) po 48 miesiącach wyjechał na stałe do rodziny za granicę, chory z oceną CR. Jedenastu pozostających w stałej obserwacji i leczeniu po 60 miesiącach oceniono następująco: CR - 7; PR - 3; NR - 1.

Analiza czasu leczenia i przerw w przyjmowaniu MAB wykazała, że pierwszy okres stosowania mMAB trwał średnio A = 10,8 miesiąca (od 8 do 24 miesięcy). Dwóch chorych (nr 1 i 11) nie spełniło przyjętych kryteriów, które warunkowały odstawienie MAB i dlatego byli leczeni bez przerwy. Spośród 10 chorych, u których można było odstawić leki, ośmiu rozpoczęło pierwszą przerwę (I) po około 12 miesiącach. Jeden po 8 i jeden chory po 24 miesiącach. Przerwy w leczeniu były zróżnicowane i zależne osobniczo. Trwały od 3 miesięcy (chorzy nr 2 i 8) do 18 miesięcy (chorzy nr 7 i 9). Średni czas pierwszej przerwy I = 10,8 miesięcy.

Drugi okres leczenia - B do kolejnej przerwy (II) był krótszy od pierwszego (A) i trwał średnio B = 6,3 miesiąca (od 3 do 12 miesięcy). Przerwa druga (II) była średnio nieco dłuższa od przerwy pierwszej (I) i wartość średnia II = 12,1 miesiąca - tj. od 3 miesięcy (chory nr 2) do 20 miesięcy (chory nr 5).

Kolejny trzeci okres (C) stosowania mMAB uległ skróceniu C = 5,1 miesiąca (wartość średnia) i trwał od 3 miesięcy u 5 chorych (nr 3, 7, 9, 10, 12) do 15 miesięcy u chorego nr 4. Natomiast trzecia przerwa (III) w stosowaniu MAB jest już krótsza: III = 8,1 miesiąca (wart. średnia) i najkrótsza jest po 60 miesiącach u chorego nr 9 - trwa już 2 miesiące, a najdłuższa 12 miesięcy - u chorych (nr 2, 6, 12 - u dwóch ostatnich nadal trwa).

Z obserwacji powyższych wynika, że czas leczenia i przerw jest zależny od niezidentyfikowanych indywidualnych cech chorego i nie można dostrzec istniejących związków czy podobieństw. Pośród objawów niepożądanych, które pojawiły się w czasie leczenia, były jedynie uderzenia gorąca (hot flushes). Jednak nasilenie tego objawu było znikome lub na tyle nieznaczące, że nie powodowały zaprzestania leczenia. Wyniki badań laboratoryjnych przez 60 miesięcy nie przekraczały wartości referencyjnych.

Dyskusja

Prezentowane badania kliniczne prospektywne, choć są próbą długotrwałą (60 miesięcy, a dla nielicznych chorych powyżej tego czasu), z uwagi na małą liczebność chorych nie mogą stanowić podstawy do ostatecznego wnioskowania. Liczebność chorych ograniczała możliwość zakupienia bikalutamidu - Casodexu, który jest zbyt drogi (odpłatność 100%). Jedynie inwalidzi wojenni oraz sponsorowani mogli uczestniczyć w prezentowanej próbie klinicznej leczenia przerywanego mMAB. Mimo to obserwacje kliniczne (nierandomizowane), uzyskane wyniki i ich analiza stanowią wartość poznawczą zastosowanej przerywanej, bardziej całkowitej blokady androgenowej. Mała liczebność chorych i brak możliwości porównania z wynikami monoterapii, tj. wyłącznie goseroliną lub wyłącznie bikalutamidem stanowią kolejną niedoskonałość wykonanych badań. Jednak istotny jest fakt, że przyjęty schemat leczenia okazał się skuteczną metodą leczenia chorych na raka stercza w stopniu zaawansowanym. Przede wszystkim znacznie wydłużył się czas odpowiedzi na mMAB. Po pięciu latach w ocenie 11 chorych (100%) uzyskano odpowiedź całkowitą CR u siedmiu chorych, częściową u trzech i brak odpowiedzi NR u jednego chorego. Jednak po upływie powyżej 60 miesięcy (ostatnie oznaczenia PSA) stanowiłby już nieco inną ocenę, a mianowicie CR u czterech chorych, zaś PR u sześciu (wartości stężenia PSA, odpowiednio: 1,72; 0,3; 1,5; 0,3; 0,19; 0,1). Jak można zauważyć, u chorych, u których stwierdzono PR, obniżenie wartości stężenia PSA było wyraźne. Progresję kliniczną u jednego chorego (nr 11) poprzedzał stały wzrost stężenia PSA. Oczywisty jest fakt, iż obniżenie stężenia PSA w wyniku mMAB nie jest dowodem jednoznacznym niewystępowania progresji RS, ale klinicznie u badanych chorych nie stwierdzono tego rodzaju objawów [5].

Podawanie analogu LHRH na początku leczenia stwarza ryzyko rozwoju RS, bowiem występuje przemijający wzrost stężenia testosteronu w surowicy krwi w wyniku nadmiernego wydzielania luteotropiny LH w przysadce [6]. Dlatego podanie gosereliny należy poprzedzić siedmiodniowym stosowaniem antyandrogenu, czyli np. bikalutamidu. Bikalutamid jest czystym antyandrogenem i blokuje receptory dla DHT. Tak też postępowano przed rozpoczęciem i później przy wznawianiu leczenia po przerwie.

W czasie stosowania bikalutamidu (Casodex ŕ 50 mg) nie występowały zauważalne objawy niepożądane (szczególnie zaburzenia żołądkowo-jelitowe). Natomiast wiadomo, że np. po flutamidzie i nilutamidzie występowały zapalenia wątroby, ustępujące lub kończące się śmiercią. Opisywane są również przypadki zapalenia śródmiąższowego płuc, opóźnionej adaptacji wzroku do ciemności po ekspozycji na światło oraz nietolerancji alkoholu w czasie stosowania nilutamidu [7]. Z tego powodu przyjęto, iż bikalutamid jest praktycznie nietoksyczny również w stosunku do serca i układu naczyniowego (opisane są tego typu przypadki po cyproteronie) i dlatego wybrano do badań własnych ten antyandrogen [8,9].

Ponieważ na początku, ponad 5 lat temu, rozpoczęto leczenie trzech chorych gosereliną 3,6 mg, podawaną co cztery tygodnie, a później dopiero zastosowano goserelinę 10,8 mg, podawaną co 12 tygodni, istniały obawy co do porównywalnej skuteczności obu form preparatu. Na podstawie badań okazało się, że skuteczność i tolerancja obu postaci gosereliny są takie same [10]. Niewątpliwą korzyścią przy stosowaniu postaci gosereliny LA jest trzykrotnie mniejsza częstotliwość implantowania leku i obniżenie kosztów leczenia.

Idea mMAB autorstwa Labrie z 1993 r. znajduje uzasadnienie w coraz większym stopniu. Wyniki badań [4] dowodzą, że przyjmowanie inhibitora 5-alfa-reduktazy może zapobiegać rozwojowi RS i w szczególnych przypadkach opóźnia rozwój tego nowotworu. Wprawdzie są sugestie, że finasteryd może też przyspieszać rozwój raka, ale o złośliwości w stopniu wysokim i niskiej androgenozależności [4]. Stwarza to możliwość odstawienia finasterydu łącznie z antyandrogenem z chwilą wzrostu PSA. Mimo że mechanizm tego zjawiska pozostaje nieznany, wiadomo, że można takim "manewrem" zyskać remisję co najmniej kilkumiesięczną.

Najczęstszym objawem niepożądanym po kastracji są uderzenia gorąca, których patogeneza nie jest poznana w stopniu zadowalającym. W przeprowadzonej próbie klinicznej objaw ten występował u wszystkich chorych, lecz w stopniu umiarkowanym lub znikomym i nie wpłynął na przerwanie leczenia.

Analiza czasu leczenia i stosowanych przerw była zależna osobniczo. Zarówno czas leczenia, jak i przerw były różnie długie u poszczególnych chorych. Ze względu na zróżnicowane okresy leczenia i przerw u poszczególnych chorych, nie ma możliwości przyjęcia jakichkolwiek hipotez lub stwierdzenie istniejących związków.

Wnioski

1. Wyniki próby klinicznej wskazują, że leczenie przerywaną, bardziej całkowitą blokadą androgenową (mMAB) chorych na zaawansowanego raka stercza jest skuteczne. Odpowiedź całkowitą po pięciu latach mMAB uzyskano u siedmiu chorych, a częściową u trzech chorych spośród 12 badanych.

2. Przerywana, bardziej całkowita blokada androgenowa pozwoliła na uzyskanie dwóch długich okresów przerwy w leczeniu między dwoma cyklami terapii i wpłynęła zapewne na odpowiedź hormonalną komórek wtórną. Następne przerwy i cykle leczenia były coraz krótsze.

3. Objawy niepożądane towarzyszące mMAB były nieznaczne oraz o łagodnym nasileniu i nie wpłynęły na wykluczenie żadnego z chorych.

piśmiennictwo

  1. Dutkiewicz S: Zdrowie mężczyzn. Układ moczowy i płciowy. AMEDIC, Warszawa 2002.
  2. Zdrojowy R, Dembowski J, Kołodziej A, Niezgoda T, Szydełko T, Lorenz J: Trendy w leczeniu farmakologicznym raka stercza. Przegl Urol 2003; 5 (21); 20-24.
  3. Prostate Cancer Trialist´s Collaborative Group: Maximum androgen blockage in advanced prostate cancer: an overview of 22 randomised clinical trials. The Lancet 1995; 346 (8970); 265-269.
  4. Prostate Cancer Prevention Trial Study Group: The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003; 349; 213-222.
  5. Cher ML, Bianco FJ, Lam JS: Limited role of radionuclide bone scintigraphy in - patients with prostate - specific antigen elevations after radical prostatectomy. J Urol 1998; 160; 1387-1391.
  6. Brogden RN, Faluds D: Goserelin. A review of its pharmacolodynamic and pharmacolokinetic properties and therapeutic efficacy in prostate cancer. Drugs and Aging 1995; 6; 324-343.
  7. McLeod DG: Tolerability of non-steroidal anti-androgens in the treatment of advanced prostate cancer. The Oncologist 1997; 2; 18-27.
  8. Lunglmayr G. and the International Casodex Study Group: Efficacy and tolerability of Casodex in patients with advanced prostate cancer. Anticancer Drugs 1996; 6; 508-513.
  9. Kaisary AV: Current clinical studies with a new nonsteroidal antiandrogen, Casodex. Prostate 1994; suppl. 5; 27-33.
  10. Debruyne FM, Dijkman GA, Lee D CH, Wijtes WPJ: A new long acting formulation of the luteinizing hormone - releasing hormone analogue, goserelin: results of studies in prostate cancer. J Urol 1996; 155; 1352--1354.

adres autorów

Sławomir Dutkiewicz
ul. Lachmana 2 m. 56
02-786 Warszawa
sad1947@wp.pl