Wprowadzenie
Rak drobnokomórkowy pęcherza moczowego jest niezwykle rzadkim schorzeniem [1-15], obserwowanym w Klinice Urologii AM w Warszawie w ciągu ostatnich trzydziestu sześciu lat tylko trzykrotnie. Ten rodzaj nowotworu występuje najczęściej w płucach [11]. Pozapłucne umiejscowienie tego nowotworu po raz pierwszy zostało opisane w 1930 roku [4] i stanowi 2-4% wszystkich przypadków raków drobnokomórkowych [4]. Najczęstszym pozapłucnym umiejscowieniem są: narząd rodny, szczególnie szyjka macicy, przewód pokarmowy, przełyk i jelito grube, zatoki nosa, ślinianki, a w dalszej kolejności – narządy moczopłciowe (najczęściej gruczoł krokowy) [4,11].
Opis przypadków
Przypadek I
Chory (XY), lat 61, w dniu 22.08.2001 przebył zabieg przeszczepienia nerki ze zwłok. Niewydolność nerek własnych wystapiła najprawdopodobniej w przebiegu przewlekłego kłębkowego
zapalenia. Od roku 1999 roku był dializowany. Po przeszczepieniu
nerki stwierdzono podwyższenie wartości PSA do -130 m-ng/ml. W wykonanej biopsji stercza pod kontrolą USG (TRUS) – adenocarcinoma prostatae pT3b,GII Gl 3+1. Chory został zakwalifikowany do leczenia hormonalnego w schemacie pełnej blokady androgenowej (goserelina 10,8 mg podskórnie co 84 dni z Flutamidem 3 x 250 mg p.o.). Po pół roku leczenia odstawiono antyandrogen z powodu jego złej tolerancji, przy poziomie PSA 0,018 ng/ml. W grudniu 2002 roku pacjent został hospitalizowany w trybie pilnym z powodu krwiomoczu, bólów, zatrzymania moczu i znacznego stopnia anemizacji. Badania obrazowe wykazały guz pęcherza moczowego. Chorego poddano
przezcewkowej elektroresekcji guza (TURT). Badanie histopatologiczne
wykazało Carcinoma microcellulare /small cell neuroendocrine
carcinoma/ vesicae urinariae – głębokie naciekanie podścieliska. PSA /-/, CKMNF /+/ Synaptophysin /+/, NSE /+/-/, Chromogranin /+/. Konsultacja preparatów histopatologicznych w Centrum Onkologii w Warszawie potwierdziła rozpoznanie. Badanie tomograficzne jamy brzusznej (16.01.2003) ujawniło zmiany odpowiadające pakietom węzłów chłonnych okolicy tętnic
biodrowych i aorty, będące przyczyną utrudnienia odpływu moczu. W lutym 2003 r. chory wymagał kolejnej hospitalizacji z powodu pozanerkowej, obturacyjnej niewydolności nerek (wzrost poziomu kreatyniny w surowicy krwi do 9 mg%). Wytworzono wtedy przetokę nerkową przezskórną nerki przeszczepionej,
uzyskując normalizację parametrów wydolności nerek.
Chory po konsultacji w Centrum Onkologii (18.02.2003) został zakwalifikowany do paliatywnej chemioterapii według programu E-carbo (etopozyd-karboplatyna) co dwadzieścia jeden dni sześć kursów, powikłanej pancytopenią, wymagającą leczenia preparatami krwi i preparatem Lekomax. Cewnik nefrostomijny usunięto 22.07.2004 r., po wykonanej uprzednio pielografii. W tym czasie PSA nie przekraczało 0,02 ng/ml. Od lipca 2004 r. stwierdzono progresję choroby do węzłów chłonnych z utrudnieniem
odpływu moczu z nerki przeszczepionej. W sierpniu 2004 r. nastąpił powrót do hemodializ. Chory zmarł w wyniku uogólnienia
choroby nowotworowej w październiku 2004 r.
Przypadek II
Chory D.M., lat 52, przyjęty w dniu 14.07.03 r. z powodu
znacznie zaawansowanego pierwotnego guza pęcherza moczowego, z krwiomoczem ze skrzepami w wywiadzie oraz z obrzękiem kończyny dolnej prawej. Badaniem urograficznym stwierdzono nieczynną nerkę prawą oraz rozległy ubytek cienia po stronie prawej pęcherza (ryc. 1), sugerujący naciek nowotworowy.
Zdjęcie RTG wykazało prawidłowy obraz narządów klatki piersiowej.
W dniu 17.07.2003 r. wykonano u chorego przezcewkową elektroresekcję litobrodawczakowatego guza pęcherza moczowego,
wypełniającego znaczną część światła pęcherza, schodzącego
do ujścia wewnętrznego cewki moczowej. W badaniu dwuręcznym ściany pęcherza były nacieczone, ale ruchome (T3). Badanie mikroskopowe wykazało: „carcinoma microcellulare vesicae
urinariae (small cell carcinoma) z naciekaniem podścieliska i mięśniówki”. Chory po konsultacji w Centrum Onkologii został zakwalifikowany do neoadjuwantowej chemioterapii. Przebył trzy kursy chemioterapii według schematu DDP + V 16. Po trzecim
kursie obserwowano obniżenie liczby granulocytów we krwi obwodowej do 500 G/l oraz płytek krwi do 19 G/l wymagającej podania G-CSF z dobrym efektem klinicznym. Po tym leczeniu chory ponownie zgłosił się do kliniki w celu wykonania cystektomii.
Badanie urograficzne wykonane 17 października 2003 (ryc. 2) wykazało powrót czynności nerki prawej, z dobrym odpływem moczu cieniującego z obu nerek, brak poszerzenia przypęcherzowych
odcinków moczowodów oraz wyraźne zmniejszenie się rozmiarów guza pęcherza moczowego. Ponowne badanie dwuręczne
w znieczuleniu w dniu 20.10.2003 r. wykazało obecność twardego guza wyczuwalnego przez powłoki o orientacyjnych wymiarach 10-15 cm, o zachowanej ruchomości w stosunku do otrzewnej i ścian miednicy mniejszej, dlatego – mimo prawdopodobnego
nacieku na kość spojenia łonowego – pacjent został zakwalifikowany do paliatywnej cystektomii (salvage cystectomy).
W dniu 28 października 2003 r. wykonano laparotomię, stwierdzając że guz jest nieoperacyjny. Po zabiegu planowano kontynuację chemioterapii, której nie podjęto z powodu pogarszającego
się stanu ogólnego pacjenta. Chory zmarł 9 stycznia 2004 r. z powodu rozsianego procesu nowotworowego.
Przypadek III
Chory G.P.W., lat 55, został przyjęty do kliniki 11.05.2004 r. w celu leczenia nawrotowego guza pęcherza moczowego. W marcu 2004 r. przebył przezcewkową elektroresekcję pierwotnego guza pęcherza moczowego (TURT). Badanie histologiczne wykazało obecność zmiany o typie carcinoma male differentiatum (small cell carcinoma) z naciekaniem podścieliska. Brak mięśniówki do oceny. Badanie USG (12.05.2004 r.) wykazało: obraz rozległej zmiany rozrostowej, grubości od 10 do 25-27 mm na ścianie przedniej i dolnej pęcherza moczowego z podejrzeniem
jej wrastania w ścianę pęcherza. Pojemność pęcherza przy uczuciu parcia wynosiła około 102 ml. Badania nie wykazały odchyleń od normy w obrębie gruczołu krokowego i nerek. Nie stwierdzono na obrazie USG powiększenia węzłów chłonnych przyaortalnych, wodobrzusza ani przerzutów odległych. W dniu 14.05.2004 r. wykonano cystoprostatektomię radykalną z odprowadzeniem moczu sposobem Brickera. Po niepowikłanym przebiegu pooperacyjnym chorego wypisano ze szpitala w stanie dobrym. Ze względu na brak cech uogólnienia choroby chory nie został zakwalifikowany do chemioterapii adjuwantowej. Trzyletnia obserwacja kliniczna nie wykazała progresji ani nawrotu
choroby. Według wiadomości uzyskanych od rodziny w dniu 24.4.2007 r. (chory nie zgłasza się do kontroli) pacjent czuje się dobrze i jest czynny zawodowo.
Dyskusja
Rak drobnokomórkowy o pozapłucnym umiejscowieniu został po raz pierwszy opisany przez Duguida i Kennedy’ego w 1930 r. (wg [4]). W roku 1977 Wenk i wsp. (cyt. za [11]) opisali przypadek raka drobnokomórkowego gruczołu krokowego, a w roku 1981 Cramer 1981 i wsp. [7] opisali pierwszy przypadek
umiejscowienia raka drobnokomórkowego w pęcherzu [2,7,10,11]. Od tego czasu w literaturze medycznej zostało opisanych około 150 przypadków drobnokomórkowego raka pęcherza moczowego, spełniających kryteria rozpoznania WHO. Według obecnych statystyk około 2% zmian raka drobnokomórkowego
lokalizuje się poza płucami, a zajęcie pęcherza moczowego stanowi blisko 0,5% wśród nich. Wśród wszystkich guzów pęcherza rak drobnokomórkowy występuje w niecałych 0,5% przypadków [12]. W ciągu ostatnich trzydziestu sześciu lat obserwowaliśmy w klinice jedynie trzech chorych z pierwotnym
drobnokomórkowym rakiem pęcherza moczowego. Rozpoznanie ostateczne ustalane jest na podstawie wyniku badania histopatologicznego z zastosowaniem dodatkowych barwień: CAM 2,5, (neuronal specific enolase, chromogranin A, synaptophysin).
Nowotwór częściej występuje u płci męskiej niż żeńskiej (w stosunku 3:1), wszyscy obserwowani przez nas pacjenci byli mężczyznami. Średnia wieku w literaturze wynosi około siedemdziesięciu
lat [2], w naszej grupie wynosiła ona 54,7 roku (51-61).
Na przeżycie chorych z rakiem drobnokomórkowym wpływ ma lokalizacja zmiany. Guzy umiejscowione w gruczole krokowym
mają gorsze rokowanie niż guzy pęcherza [9]. Średnie całkowite przeżycie wynosi dziesięć miesięcy (siedem w przypadku
prostaty i trzynaście – pęcherza) [2]. Dwóch opisywanych
przez nas chorych zmarło, pierwszy po dwudziestu dwóch miesiącach i drugi po pięciu miesiącach od wykrycia, jeden żyje ponad trzy lata. Zmiany w płucach częściej rozpoznawane są w bardziej zaawansowanym stadium (60-70%) niż guzy pęcherza moczowego, które ze względu na krwiomocz wykrywane są zazwyczaj wcześniej, co może również mieć wpływ na długość przeżycia.
Rokowanie jest przeważnie złe [1,2,5,11,12], przeżycia pięcioletnie
wynoszą 5-10%. Opisane są tylko pojedyncze przypadki przeżycia dłuższego niż pięć lat. W serii sześćdziesięciu czterech chorych opisywanych przez Chenga i wsp. [5] po roku obserwacji
żyło 56% chorych, po osiemnastu miesiącach 41%, po trzech latach 23% i po pięciu latach 16% [5].
Tylko chemioterapia bazująca na cisplatynie wykazuje skuteczność
w leczeniu tego schorzenia [2,7,8,11,14]. Praca retrospektywna
oparta na ocenie leczenia stu osiemdziesięciu chorych na raka drobnokomórkowego narządu moczowego [11], obejmująca
analizę wieloczynnikową przeżycia (wiek, płeć, pierwotna
lokalizacja guza, obraz histologiczny, wielkość guza, stopień zaawansowania, terapia miejscowa, systemowa chemioterapia, leczenie hormonalne) wskazuje, że chemioterapia bez cisplatyny nie ma wpływu na przeżycie [11]. U naszych chorych (przypadek I i II) widoczne były skutki działania chemioterapii (redukcja rozmiarów guza pęcherza oraz regresja częściowa przerzutów do węzłów chłonnych i wątroby (II przypadek). Przypadek III nie został poddany adjuwantowej chemioterapii.
Tylko agresywne i bezzwłoczne leczenie daje szansę na wydłużenie czasu przeżycia [1]. U trzeciego chorego, poddanego
cystoprostatektomii z limfadenektomią w przeciągu dwóch miesięcy od rozpoznania zmiany pierwotnej, nie odnotowano wznowy po trzydziestu sześciu miesiącach obserwacji. Stan ogólny dobry nadal utrzymuje się w okresie trzech lat obserwacji. Takie leczenie podyktowane było obserwacją poprzednich przypadków
– z szybką progresją i krótkotrwałą remisją.
W latach 1999-2002 wprowadzono do leczenia tego rodzaju
nowotworów radioterapię [2]. Niektórzy stosują radioterapię u tych chorych, którzy mieli wykonaną doszczętną resekcję guza pierwotnego, a nie można było u nich zastosować chemioterapii [2]. Brak jest danych co do skuteczności tego sposobu leczenia. U wielu chorych występują wczesne przerzuty do węzłów chłonnych.
Jednak rola limfadenectomii pozostaje niejasna. Wnioski wynikające z pismiennictwa:
- Rokowanie w przypadkach raka drobnokomórkowego pęcherza moczowego jest przeważnie złe.
- Jedynie agresywne podejście do leczenia i następowa chemioterapia
cisplatyną zdaje się polepszać wyniki, dając szanse na uzyskanie remisji.
- Wyniki leczenia są lepsze u chorych poniżej 65. roku życia.