WYJŚCIOWE STĘŻENIE PSA U CHORYCH LECZONYCH HORMONALNIE
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2000/53/3.

Ablacja androgenowa jest leczeniem powszechnie stosowanym w raku
stercza miejscowo zaawansowanym lub rozsianym. Leczenie to w ostat-
nich latach ulega gwałtownej zmianie. Wprowadzenie i upowszechnie-
nie nowych leków umożliwiło zastosowanie nowych form tej terapii. Jed-
ną z nich jest odroczone leczenie hormonalne. Mimo prowadzonych
wieloośrodkowych prób klinicznych, znaczenie i skuteczność tej postaci
terapii hormonalnej nadal nie jest wystarczająco poznane. Przede wszyst-
kim nie wiadomo, czy ten sposób postępowania ma wpływ na częstość,
jak i czas występowania progresji choroby, całkowitego i swoistego dla
raka stercza czasu przeżycia oraz częstości zgonów [1, 2,12,14].
Stężenie swoistego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy jest obec-
nie uważane za najczulszy wskaźnik progresji raka stercza (tzw. progre-
sja biochemiczna), jak i mimo pewnych zastrzeżeń, skuteczności leczenia
tej choroby. Można także, również mimo pewnych zastrzeżeń przyjąć, że
stężenie PSA w nie leczonym raku stercza odzwierciedla zaawansowa-
nie tego nowotworu. Tak więc u chorych z wyższym stężeniem PSA w
surowicy w chwili ustalenia rozpoznania należy spodziewać się większe-
go zaawansowania choroby [7, 8,10,11,13].
Skuteczność odroczonego leczenia można określić porównując grupy
chorych podobne pod względem czynników prognostycznych i leczonych
ocenianymi metodami. Pośrednią metodą jest również ocena chorych le-
czonych hormonalnie, z takim samym stopniem zaawansowania klinicz-
nego, jednak z różnymi stężeniami PSA w surowicy. W przedstawionej
pracy postanowiono porównać progresję raka stercza miejscowo zaawan-
sowanego (T3NxM0) wśród chorych leczonych metodą maksymalnej blo-
kady androgenowej (MAB) w zależności od wyjściowego stężenia PSA w
surowicy. Tak więc celem pracy jest ocena, czy w tej grupie chorych ist-
nieje związek między stężeniem PSA a progresją raka stercza.
MATERIAŁ I METODA
Badaniem objęto 112 mężczyzn w wieku 61-82 lat (średnio 69,4 lat,
odchylenie standardowe 4,1 lat), z miejscowo zaawansowanym gruczo-
lakorakiem stercza (T3NxM0), leczonych a następnie pozostających pod
kontrolą ambulatoryjną w Katedrze i Klinice Urologii Akademii Medycz-
nej we Wrocławiu, w okresie od stycznia 1990 do grudnia 1997 roku.
Czas obserwacji wynosił od 2 do 7 lat (średnio 3, 75 lat, odchylenie stan-
dardowe 1, 1 roku). Stopień zróżnicowania raka oceniono u 27 (24%) jako
G1 u 40 (36%) jako G2, a u 45 (40%) jako G3.
Chorzy ci leczeni byli metodą maksymalnej blokady androgenowej. U
70 (62,5%) spośród nich wykonano podtorebkowe wytrzebienie i poda-
wano im flutamid (Fugerel), u pozostałych 42 (37,5%) stosowano farma-
kologiczną maksymalną blokadę androgenową (Zoladex z Fugerelem u
20, Androcur w dawce 300 mg na dobę u 22 chorych).
Mężczyźni ci byli poddawani kontrolnym badaniom co 3 miesiące od
rozpoczęcia MAB. Wyjściowe stężenie PSA w surowicy (sPSA1 ) oznaczano
metodą enzymoimmunologiczną (EIA), zestawem Hybritech Tandem-E
Immunoenzymatic Assays (IEMA KITS). Próg czułości metody wynosił
0, 09 ng/ml. Krew do badania była pobierana rano o godzinie 8. 30. Ocenę
stężenia PSA w surowicy wykonywano przed rozpoczęciem leczenia, a
następnie w trzymiesięcznych odstępach. W celu ustalenia stopnia kli-
nicznego zaawansowania raka stercza, oprócz badania fizycznego i ba-
dań biochemicznych, wykonywano badania obrazowe: ultrasonograficzne
głowicą przezpowłokowa i przezodbytniczą, zdjęcie klatki piersiowej i
scyntygrafię kośćca.
Zasadniczym kryterium onkologicznej skuteczności leczenia było
stwierdzenie postępu (progresji) choroby lub jego brak. Rozwój raka ster-
cza został zdefiniowany jako progresja biochemiczna (ProgB), miejsco-
wa (lokalna) (ProgL) lub ogólna (ProgO). Progresja biochemiczna była
rozpoznawana wtedy, gdy stwierdzono wzrost stężenia PSA w surowi-
cy o 10% w dwóch kolejnych oznaczeniach wykonanych w odstępach
trzymiesięcznych. Progresja miejscowa (lokalna) była rozpoznawana
wówczas, gdy w przezpowłokowym badaniem ultrasonograficznym
stwierdzono pojawienie się poszerzenia górnych dróg moczowych lub
wzrost objętości stercza o 10% w dwóch kolejnych przezodbytniczych
badaniach ultrasonograficznych, wykonanych w trzymiesięcznych od-
stępach. Progresję ogólną rozpoznawano wówczas, gdy badaniem scyn-
tygraficznym stwierclzono zmianę przerzutową w kośćcu, badaniem ul-
trasonograficznym lub radiologicznym ognisko przerzutowe w
narządach miąższowych jamy brzusznej, klatce piersiowej lub okolicz-
nych węzłach chłonnych.
Statystycznej analizie poddano częstość występowania progresji bio-
chemicznej (jako najczęściej rozpoznawanego typu progresji) oraz czas,
jaki upłynął do wystąpienia progresji biochemicznej (TprogB), miejsco-
wej (TprogL) oraz ogólnej (TprogO).
WYNIKI
I. Progresja biochemiczna (ProgB)
1. Częstość występowania progresji biochemicznej
W podanym okresie obserwacji progresję biochemiczną rozpoznano u 99
na 112 (88, 4%) chorych a nie stwierdzono jej u 13 na 112 (11, 6%) męż-
czyzn. Sprawdzono statystycznie za pomocą testu t-Studenta grupy cho-
rych, których kryterium podziału zależne było od stwierdzenia wystąpie-
nia progresji biochemicznej, lub jej braku (ProgB = 0 vs ProgB = 1). Ustalono,
że na poziomie istotności a = 0, 05 nie istniała znamienna statystycznie
różnica pomiędzy wyjściowymi wartościami PSA (sPSA1). Średnia aryt-
metyczna liczby chorych, u których wystąpiła progresja biochemiczna
(ProgB = 1), tylko nieznacznie i statystycznie nieistotnie była wyższa niż
w grupie mężczyzn bez progresji biochemicznej (ProgB = 0). Tak więc,
wystąpienie progresji biochemicznej u chorych z rakiem stercza (T3NxM0)
nie wykazywało zależności od stężenia PSA w surowicy przed rozpoczę-
ciem leczenia (sPSA1) (p. tabela).
Porównując miary położenia w zależności od wystąpienia progresji bio-
chemicznej (ProgB = 0 vs ProgB = 1) można zauważyć, że niezależnie od
faktu jej rozpoznania, wartości średnie były podobne. Potwierdza to kon-
kluzja o braku związku między wyjściowym stężeniem PSA (sPSA1) w
surowicy a częstością występowania progresji biochemicznej u chorych z
miejscowo zaawansowanym rakiem stercza, leczonych maksymalną blo-
kadą androgenową (ryc. 1).
2. Czas wystąpienia progresji biochemicznej (TprogB)
W grupie tej, na poziomie istotności a = 0,05, nie stwierdzono istnienia
zależności między PSA1 a czasem TprogB. Oznacza to, że u chorych, u
których wystąpiła progresja biochemiczna, czas jej wystąpienia nie wyka-
zywał korelacji ze stężeniem PSA1 w chwili rozpoczęcia leczenia (ryc. 2).
Progresję miejscową i ogólną, ze względu na mniejszą częstość wystę-
powania, rozpatrywano tylko pod względem czasu, jaki upłynął do ich
rozpoznania (TprogL, TprogO).
II. Czas wystąpienia progresji miejscowej (TprogL)
Progresję miejscową stwierdzono u 5 na 98 (5,1%) mężczyzn. W ba-
danej grupie czas, jaki upłynął do rozpoznania miejscowej progresji cho-
roby nie wykazywał korelacji z wyjściowym stężeniem PSA (sPSAJ
w surowicy (ryc. 3).
III. Czas wystąpienia progresji ogólnej (TprogO). Progresję ogólną,
którą rozpoznawano zgodnie z wcześniej przyjętą definicją, stwierdzo-
no u 7 na 98 (7, 1%) chorych. W badanej grupie nie istniała korelacja mię-
dzy stężeniem PSA1 a czasem wystąpienia progresji ogólnej (TprogO), jak
również na poziomie istotności a = 0, 05 brak było zależności między PSA1
a TprogO. Oznacza to, że nie można było przewidzieć czasu, w którym
wystąpi progresja ogólna opierając się jedynie na ocenie wyjściowego stę-
żenia PSA1 w surowicy (ryc. 4).
OMÓWIENIE
W pracy wykazano, że u chorych z miejscowo zaawansowanym ra-
kiem stercza (T3NxM0), leczonych metodą maksymalnej blokady andro-
genowej, częstość występowania progresji biochemicznej, uznawanej
za najczulszy wskaźnik progresji raka stercza, jest niezależna od stęże-
nia PSA w chwili ustalenia rozpoznania. Podobnie nie wykazano istnie-
nia korelacji między wyjściowym stężeniem PSA a czasem rozpoznania
progresji biochemicznej, miejscowej lub ogólnej. Przyjmując założenie,
że niższe stężenie PSA przy takim samym klinicznym stopniu zaawan-
sowania raka wiąże się z mniejszą masą raka, chorzy z niższymi stęże-
niami powinni być na wcześniejszym etapie naturalnej historii tej cho-
roby [15]. Tak więc porównanie leczenia chorych z niższymi i wyższymi
wartościami stężeń PSA można porównać do leczenia natychmiasto-
wego z odroczonym. Istotne jest jednak, aby oceniane przypadki były
możliwe do porównania z innymi, uznanymi czynnikami prognostycz-
nymi. W zebranym do tej pracy materiale badawczym taki sam był je-
dynie kliniczny stopień miejscowego zaawansowania; nie uwzględnio-
no innych czynników prognostycznych (np. stopnia zróżnicowania,
objętości raka, ploidii), gdyż ze względu na stosunkowo małą liczbę cho-
rych rozbicie na wiele podgrup spowodowałoby brak mocy statystycz-
nej. Tym niemniej wykazano, że przy takim samym stopniu klinicznego
zaawansowania (T3NxM0) stężenie PSA w surowicy w chwili rozpozna-
nia, rozpatrywane jako samodzielny czynnik rokowniczy częstości pro-
gresji biochemicznej i czasów wystąpienia wszystkich rodzajów pro-
gresji, nie ma mocy prognostycznej.
Opinie co do słuszności stosowania i skuteczności natychmiastowego
leczenia antyandrogenowego nie są jednoznaczne [3, 4, 6, 9, 12, 14].
Istnieją zwolennicy szybkiego jego wprowadzania uważający, że sku-
teczność przy mniejszej masie nowotworu jest większa niż w przypad-
ku znacznej objętości raka. Przeciwnicy natychmiastowej terapii anty-
androgenowej uważają, że nie powoduje ona przedłużenia życia,
narażając jedynie na objawy uboczne i niepotrzebne koszty i proponują
tym bardziej opóźnienie leczenia do momentu pojawienia się objawów
klinicznych. Problem jest tym bardziej trudny, że do niedawna nie było
wiarygodnych informacji opartych na wynikach prospektywnych, ran-
domizowanych badań.
Problem leczenia natychmiastowego albo odroczonego dotyczy dwóch
sytuacji klinicznych:
1)raka zaawansowanego miejscowo bez przerzutów odległych
(T3N M0) oraz
2)z potwierdzoną obecnością zmian przerzutowych w węzłach chłon-
nych [12].
Przedstawione wyniki dotyczą pierwszej z dwóch wymienionych sy-
tuacji.
Adolfsson badając chorych z rakiem miejscowo zaawansowanym bez
odległych przerzutów (T3NxM0) poddanych jedynie obserwacji ocenił ry-
zyko zgonu w ciągu 5 i 9 lat na 12% i 30%, a przeżycie swoiste dla raka
wynosiło w tym samym czasie odpowiednio 85% i 70%. Według tego
autora średni czas do powstania przerzutów odległych wynosi 7 lat, a
wyniki leczenia natychmiastowego i odroczonego są podobne. Obser-
wacja, ta dotyczyła jednak tylko mężczyzn z rakiem dobrze i średnio
zróżnicowanym, nie może więc być rozciągnięta na wszystkich chorych
z rakiem T3 [2].
Pierwszą próbą kliniczną podejmującą ten problem było badanie prze-
prowadzone przez Veterans Administration Cooperative Urological Gro-
up (VACURG) [5]. Choć było to badanie randomizowane, jego wyniki,
ze względu na upływ czasu oraz stosowane obecnie odmienne kryteria
postępu choroby, nie mogą dziś być przyjmowane bezkrytycznie. Jedną
z konkluzji wynikających z tego badania było to, że czas wdrożenia
leczenia hormonalnego (wczesne lub opóźnione) nie ma wpływu na czas
całkowitego przeżycia. Wnioski sformułowane na podstawie badania
VACURG nie zostały jednak powszechnie zaakceptowane.
W 1985 roku Medical Research Council (MRC) podjęła próbę porów-
nania leczenia natychmiastowego z odroczonym. Rekrutacja do tego ba-
dania została zakończona w 1993 roku, a pierwsze wyniki badań zostały
opublikowane w 1997 roku. Badanie MRC dotyczyło chorych z miejsco-
wo zaawansowanym i przerzutowym lecz bezobjawowym rakiem. Pro-
gresja ogólna raka (Mo ?Mx) oraz pojawienie się bólu związanego z prze-
rzutami było częstsze w grupie leczonej w sposób odroczony. Podobnie
konieczność wykonania przezcewkowej elektroresekcji z powodu miej-
scowej progresji, naciek moczowodów, złamania patologiczne, ucisk rdze-
nia kręgowego, przerzuty poza układem kostnym, a także częstość zgo-
nów były częstsze w grupie leczonej w sposób odroczony [14].
Należy także brać pod uwagę, że wymienione próby dotyczą jedynie
wybranych stopni zaawansowania. Wyniki leczenia wdrożonego w in-
nym okresie naturalnej historii raka stercza mogą się więc istotnie różnić.
Schroder uważa, że obecnie nie dysponujemy jeszcze przekonującymi da-
nymi pozwalającymi jednoznacznie rozstrzygnąć, która z form ablacji
androgenowej (natychmiastowa czy odroczona) jest korzystniejsza [12].
Wątpliwości te potwierdzają, własne wyniki wskazując, że w raku miej-
scowo zaawansowanym stężenie PSA w surowicy nie jest czynnikiem
rokowniczym co do częstości progresji biochemicznej oraz czasu poja-
wienia się progresji biochemicznej, miejscowej i ogólnej.
WNIOSEK
U chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem stercza (T3NxM0) le-
czonych metodą maksymalnej blokady androgenowej nie stwierdzono
związku między stężeniem PSA w surowicy a częstością progresji bioche-
micznej oraz korelacji z czasem wystąpienia progresji biochemicznej, miej-
scowej i ogólnej.

1. [1] Adolf sson, J., Carstensen, J., Lowhagen, T.: Deferred treatment in clinically
2. localized prostatic carcinoma. Br. J. Urol. 1992, 69,183-188.
3. [2] Adolf sson, J.: Deferred treatment of low grade stage T3 prostate cancer without
4. distant metastases. J. Urol. 1993,149,326-329.
5. [3] Altwein, J. E.: Therapeutic options in locally defined or advanced prostate cancer.
6. Eur. Urol. 1999, 35, Suppl. 1, 9-12.
7. [4] Anderson, J. B.: Early versus deferred hormone therapy. Eur. Urol. 1999, 36,
8. Suppl. 2, 9-14.
9. [5] Byar, D. P., Corle, D. K.: Hormone therapy for prostate cancer: results of the
10. Veterans Administration Cooperative Urological Research Group Studies. NCI Mono-
11. graph 1988, 7,165-170.
12. [6] Fleshner, N. E., Trachtenberg, J.: Postepy i kontrowersje dotyczqce blokady
13. androgenowej u chorych z zaawansowanym rakiem stercza. AUA Update Series
14. 1998, 16, 74-79.
15. [7] Huland, H., Graefen, M., Hammerer, P., Noldus, J., Haese, A., Fernan-
16. dez, S., Huland, E.: Multivariate analysis ofpreoperative parameters for predic-
17. tion of early PSA relapse after radical prostatectomy (RP). J. Urol. 1999,161, suppl.
18. 4, 334.
19. [8] Kleer, E., Oesterling, J. E.: PSA and staging of localized prostate cancer. Urol.
20. Clin. N. Am. 1993, 20, 695-704.
21. [9] Newling, D. W.: Treating clinically advanced, localized prostate cancer. Clin. Care
22. Prostatic Disease 1996, 4,11-16.
23. [10] Oesterling, J. E., Suman, V. J., Zincke, H., Bostwick, D. G.: PSA -detected
24. (clinical stage Tlc or BJ prostate cancer: pathologically significant tumors. Urol.
25. Clin. N. Am. 1993, 20, 687-693.
26. [11] Partin, W., Pound, C. R., Eisenberger, M. A., Chan, D. W., Pearson, J. D.,
27. Walsh, P. C: Prostate-specific antigen doubling time (PSADT), Gleason score and
28. the time to PSA recurrence following radical prostatectomy predicts time to distant
29. progression. J. Urol. 1999,161, Suppl. 4,175.
30. [12] Schroder, F. H.: Leczenie hormonalne raka gruczolu krokowego - wspolczesne
31. osiqgniecia i przyszlosc:. Czesc 1 maksymalna blokada androgenowa, leczenie wcz-
32. esne versus, leczenie opoznione; dzialania niepozqdane. Eur. Urol. Update Series
33. 1999, 1, 5-15.
34. [13] Sherrill, L. A., Iocca, A. J., Blute, M. L., Bostwick, D. G., Zincke, H.:
35. Clinical The prostate cancer treated by radical prostatectomy: outcome according to
36. preoperative PSA and clinical grade in the PSA era. J. Urol. 1999,161, Suppl. 155.
37. [14] The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investi-
38. gators Group: Immediate versus deferred treatment for advenced prostatic cancer:
39. initial results of the Medical Research Cuncil Trial Br. J. Urol. 1997, 79, 235-246.
40. [15] Zdrojowy, R.: Historia naturalna raka stercza. Choroby gruczołu krokowego. Wyd.
41. Lek. PZWL, Warszawa 1997, 234-242.