NADWRAŻLIWOŚĆ TYPU PÓŹNEGO U CHORYCH NA RAKA NERKI
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1985/38/3.

Badania nadwrażliwości typu późnego u chorych na nowotwory złoś­liwe, w tym na raka nerki, prowadzono już uprzednio. Stosowano róż­ne antygeny, w różnych stężeniach, ilościach i wzajemnych kombina­cjach. Wyniki tych badań nie były jednoznaczne (1, 3, 4, 6, 7, 9, 10). Określenie stanu immunologicznego chorego na raka nerki może mieć istotne znaczenie przy podejmowaniu decyzji leczniczej, gdyż operacja i napromienienie mogą powodować krótko- lub długotrwałą depresję stanu immunologicznego organizmu.

MATERIAŁ I METODYKA

Przebadano 46 chorych, w tym 34 mężczyzn i 12 kobiet leczonych w Klinice w latach 1980?1983 z powodu raka nerki. 3 chorych było w czwartej dekadzie życia, 13 w piątej, 17 w szóstej, 4 w siódmej, 8 w ósmej, a 1 chory w dziewiątej. W oparciu o badania kliniczne, śród­operacyjne i badania histologiczne dokonano podziału wg systemu TNM?V oraz wg klasyfikacji Robsona na stadia kliniczne I?IV (13, 19). Jako stadium I kwalifikowano 5 chorych, stadium II ? 6, stadium III ? 6 i jako stadium IV ? 29 chorych. Wyniki oceniono w połączo­nych grupach chorych I+11 i III + IV wg tej klasyfikacji.

Skórną nadwrażliwość typu późnego (NTP) badano stosując anty­geny: tuberkulinę PPD i streptokinazę?streptodornazę SK+SD oraz mitogen fitohemaglutyninę PHA. Dla poszczególnych antygenów przy­pominających stosowano: dla PPD preparat Rt 23 firmy Biomed, dla SK?SD preparat Distreptaza firmy Biomed oraz preparat PHA-M fir­my Difco Lab. dla fitohemaglutyniny PHA. U wszystkich chorych za­kładano trzy testy. Preparaty zawierające antygeny podawano zawsze

na grzbietowej stronie przedramienia w objętości 0,1 ml w następują­cych dawkach: PPD ? 2,0 j. tuberkuliny w Tweenie 80, SK ? 6,0 j. i St) ? 1,5 j. oraz PHA ? 0,01 mg. Równocześnie podawano 0,1 ml 0,9% NaCl.

Po 24 i 48 godzinach od chwili założenia testów określano średnicę rumieni i/luib nacieku w milimetrach. Przy ocenie zastosowano kryteria Palmera i Reeda (11, 12). Za dodatni wynik przyjęto dla testów PPD i SK?SD średnicę odczynu większą niż 10,0 mm, a dla PHA średnicę odczynu większą niż 5,0 mm (14, 16). W analizie statystycznej zastoso­wano test u dla prób powiązanych (20).

WYNIKI

Wykonano łącznie u chorych na raka nerki 138 prób skórnych. W tabeli I zebrano wyniki testów skórnych na trzy antygeny, bez uwzględ­nienia rodzaju antygenu. Wynik ujemny na trzy antygeny obserwowa­no u 23,9% chorych. W bardziej zaawansowanej grupie III + IV odse­tek ten był wyższy i wynosił 28,6%, a w grupie I+ II znacznie niższy ? 9,1%. Odsetek wyników ujemnych na trzy antygeny w grupie I+ II był trzykrotnie niższy niż w bardziej zaawansowanej grupie III + IV. Odsetek chorych, u których obserwowano dodatni wynik na jeden an­tygen był wyższy w grupie I+ II, a na dwa antygeny w grupie III+IV. Dodatni odczyn równocześnie na trzy antygeny obserwowano u 19,6% badanych. W grupie I+11 odsetek ten wynosił 36,4% i był prawie dwu­krotnie wyższy niż w grupie III + IV (tabela I).

W tabeli II zestawiono dodatnie wyniki każdego testu oddzielnie dla całości i w grupach chorych. Przeprowadzono analizę statystyczną oceny częstości występowania dodatnich wyników na poszczególne antygeny przypominające. Najwyższy odsetek dodatnich wyników otrzymano dla PHA, a najniższy dla PPD. Dla całości wynosiły one odpowiednio 63,0% dla PHA, 56,5% dla SK?SD i 28,5% dla PPD. Różnice między anty­genami PHA i SK?SD, a PPD były znamienne. Dla każdego z zastoso­wanych antygenów odsetek dodatnich wyników w grupie I+ II był wyż­szy niż w grupie III+IV.

Dokonano dalszej analizy w zakresie różnicy dobranych par testów równocześnie dodatnich wyników na dwa antygeny (tabela III). Rów­nocześnie dodatni wynik stwierdzono najczęściej w parze antygenów PHA i SK?SD. Odsetek ten był przeszło dwukrotnie, a w grupie III + + IV prawie trzykrotnie wyższy od stwierdzonego dla par PHA+PPD i SK?SD+PPD. Różnice między parą antygenów PHA+SK-SD, a pa­rami PHA+PPD i SK?SD+PPD były znamienne.

W tabeli IV przedstawiono odsetka chorych wykazujących co naj­mniej jeden dodatni wynik w parach testów: PHA+SK?SD, PHA + +PPD, SK?S)D+PPD. Najwyższy odsetek dodatnich wyników obserwowano w parze PHA + SK?SD, a najniższy w parze SK?SD+PPD. Porównując wyniki w grupach chorych można było stwierdzić, że bez względu na wybór pary antygenów przynajmniej jeden dodatni wynik przy zastosowaniu danej pary występował zawsze częściej w grupie I + + II, niż w bardziej zaawansowanej grupie III + IV (tabela IV).

DYSKUSJA

Testy skórne na antygeny przypominające mają ustaloną pozycję w ocenie stanu immunologicznego chorych. Mogą mieć ponadto wartość prognostyczną u chorych na nowotwory złośliwe, gdyż chorzy z zacho­waną reaktywnością skórną odpowiadają lepiej na leczenie w porów­naniu z osobnikami anergicznymi (1, 3, 5, 6, 15).

Brosman i wsp. (2), badając stan reaktywności immunologicznej u chorych na raka nerki stosowali testy skórne z użyciem antygenów: PPD, SK?SD, Mumps, Monilia i DNCB. Stwierdzili dla PPD 32,3% dodatnich wyników, co w przybliżeniu odpowiadało wynikom własnym (28,3%). Dla antygenu SK?SD otrzymali 70,9% pozytywnych wyników, czyli odsetek większy od obserwowanego w badaniach własnych (56,5%). Wyniki Brosmana i wsp. u chorych z rakiem nie przekraczającym to­rebki włóknistej nerki wynosiły odpowiednio dla PPD 33,3%, a dla SK?SD 83,3% dodatnich odczynów. Natomiast u chorych zaawansowa­nym procesem nowotworowym odsetek dodatnich wyników wynosił dla PPD od 23,0% do 44,0%, a dla SK?SD od 61,5% do 75,0% (2). Wyżej cytowani autorzy stwierdzili u chorych na raka nerki najwyższy odse­tek dodatnich wyników dla DNCB, niższy dla SK?SD, a wyniki dla antygenów Mumps i Monilia były zbliżone do wyników dla PPD.

Znacznie niższe odsetki dodatnich wyników dla PPD, w porównaniu z materiałem Brosmana i wsp. oraz wynikami własnymi, stwierdzili u chorych na raka nerki Morales i Eidinger (9, 10). Średnio odsetek ten wynosił 22,2%. Wyniki Moralesa i Eidingera u chorych z rakiem nie przekraczającym torebki włóknistej nerki odpowiadały wynikom włas­nym dla tego stadium zaawansowania klinicznego (grupa I+II) i wy­nosiły odpowiednio 37,5% i 36,4%. Natomiast u chorych z zaawansowa­nym nowotworem stwierdzono w badaniach własnych 2,5-krotnie wyższy odsetek dodatnich wyników dla PPD ? odpowiednio 27,5% i 10,0%. Morales i Eidinger stosowali tylko dwa antygeny ? PPD i DNCB. Dla DNCB uzyskali średnio 72,2% pozytywnych odczynów, czyli wartości zbliżone do podanych przez Brosmana i wsp. (2) oraz Kreutza i Band-hauera (6) ? odpowiednio 73,5% i 79,3%. Morales i Eidinger stwier­dzili różnice reaktywności chorych poszczególnych stadiów zaawansowa­nia klinicznego raka nerki w stosunku do DNCB. Chorzy z rakiem nie przekraczającym torebki włóknistej nerki mieli 87,5%' dodatnich prób na ten antygen, a chorzy z zaawansowanym rakiem nerki tylko 60,0% (9, 10). Decenzo i wsp. (5) badali reaktywność na DNCB w różnych no­wotworach narządów układu moczowego, takich jak rak nerki, rak pę­cherza moczowego, rak stercza i rak jądra. Dla raka nerki otrzymali od 40,0% do 60,0% pozytywnych wyników w zależności od stopnia za­awansowania nowotworu. Liczni autorzy podkreślali związek skórnej nadwrażliwości typu późnego ze stopniem zaawansowania klinicznego raka nerki (2, 5), prognozą (5,6), a także wykazali znamienne obniżenie reaktywności u chorych z przerzutami raka nerki (7, 9, 10).

W badaniach u chorych na raka nerki stosowano różne antygeny, w różnych zestawieniach. Wyniki tych badań nie były jednoznaczne. Problemem doboru antygenów do prób skórnych zajmowali się Leńko i wsp. (8) oraz Turowski i wsp. (18) w badaniach nad reaktywnością immunologiczną chorych na raka stercza i gruczolak stercza. Stwierdzili oni obniżenie reaktywności skórnej na antygeny SK?SD, PHA i PPD u chorych na raka stercza oraz związek ze stopniem klinicznego za­awansowania.

U chorych na raka stercza obserwowano niższe odsetki dodatnich wyników na PHA i SK?SD, niż u chorych na raka nerki (8). Pokrywa się to ze spostrzeżeniami Decenzo i wsp., którzy wykazali wyższy odse­tek pozytywnych odczynów na DNCB u chorych na raka nerki, niż na raka stercza (5). W badaniach własnych najlepszą reaktywność wyka­zywali chorzy na PHA, nieco niższą na SK?SD i najniższą na PPD. Różnice te były znamienne. W uprzednich badaniach u chorych na raka nerki z przerzutami stwierdzono znacznie niższe odsetki dodatnich wy­ników na poszczególne antygeny, jednak również w tych badaniach ob­serwowano najwyższą reaktywność na PHA, a najniższą na PPD (7).

Stwierdzenie najniższego odsetka dodatnich wyników dla PPD po­krywa się ze spostrzeżeniami Brosmana i wsp. (2), Lenki i wsp. (8) oraz Moralesa i Eidingera (9, 10). U chorych na nowotwory złośliwe umiejs­cowione poza układem narządów moczowo-płciowych obserwowano oza-?em relacje odwrotne, a mianowicie wyższe odsetki dodatnich wyników dla PPD, niż dla PHA (17). W badaniach własnych stwierdzono, iż u chorych na raka nerki ma miejsce obniżenie reaktywności skórnej na antygeny przypominające, mniejszego stopnia w stadium I+ II, a bar­dziej zaznaczone w stadium III + IV zaawansowania klinicznego nowo­tworu.

Analizując odsetki ujemnych wyników na trzy antygeny, różnice między grupami chorych okazały się znamienne. Obserwowano wyższy odsetek jednoczesnej reaktywności na trzy antygeny u chorych z ra­kiem nie przekraczającym torebki włóknistej nerki. Stwierdzono zna­mienne różnice w występowaniu dodatnich wyników między parą anty­genów PHA + SK?SD. Był on wyższy od odsetka dodatnich wyników dla pojedynczego testu PHA.

Podsumowując wyniki można stwierdzić, że u chorych na raka nerki istnieje obniżenie reaktywności skórnej na antygeny przypominające, a stopień obniżenia reaktywności zależy od stadium klinicznego zaawan­sowania.

WNIOSKI

1.Istnieje potrzeba prowadzenia badań nadwrażliwości typu późnego u chorych na raka nerki.

2.W badaniach nadwrażliwości typu późnego u chorych na raka nerki przydatnymi antygenami jest para antygenów PHA i 9K?SD.

1. 1. Al-Saraff M. Wonq P., Sardesal S., Vaitkevicius V. K.: Clinical immunolo­gic responsiveness in malignant disease. I. Delayed hypersensitivity reaction and the effect of cytotoxic drugs. Cancer, 1970, 25, 262. ? 2. Brosman S., Housman M., Shocks S. J.: Studies on the immune status of patients with renal adenocarcino­ma. J. Urol., 1975. 114, 375. ? 3. Catalona W. J., Chretien P. B.: Abnormalities of quantitative dinitrochlorobenzene sensitization in cancer patients: correlation with tumor stage and histology. Cancer, 1973, 31, 353. ? 4. Catalona W. J., Tay­lor P. T.. Robson A. S.. Chretien P. B.: A method for dinitrochlorobenzene contact sensitization. New Engl. J. Med.. 1972, 286. 399. ? 5. Decenzo J. M., Allison R., Leadbetter O. W. Jr.: Skin testing in genitourinary carcinoma: 2-vear followup. J. Urol.. 1975, 114, 271). ? 6.. Kreutz G., Bandhauer K.: Die quantitative DNCB--Reaktion im Rahmen einer Verlaufskontrol]e von Hyperneohrompatienten. Z. Urol. Nephrol., 1980, 73, 73. ? 7. Kwinta A.: Próba oceny reaktywności immunologicznej u chorych na raka nerki z przerzutami. Urol. Pol., 1983, 4, 323. ? 8. Leń­ko J., Turowski G., Dobrowolski Z.: Delayed-type hypersensitvity in patients with modular hyperplasia and carcinoma of the prostate. Acta Med. Pol., 1983, 24, 93. ? 9. Morales A., Eidinger D.: Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of adenocarcinoma of the kidney. J. Urol., 1976, 115, 377. ? 10. Morales A., Eidinger D.: Immune reactivity in renal cancer: a seąuential study. J. Urol., 1976, 115, 510. 11. Palmer D. L., Reed W. P.: Delayed hypersensitivity skin testing. Clinical correlates and anergy. J. Infect. Dis., 1974, 130, 138. ? 12. Palmer D. L., Reed W. P.: Skin tests. New. Engl. J. Med., 1975, 293, 1104. ? 13. Robson C. J., Chur­chill B. M., Anderson W..The results of radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J. Urol., 1969, 101, 297. ? 14. Schrek R., Stefani S.: Lymphocyte and intradermal reaction to phytohaemagglutinin. Lancet, 1967, 1, 899. ? 15. Suther-land D. C, Wilson J. D.: Skin testing in the assessment of cell-mediated immu­nity. N. Z. Med. J., 1977, 85. 41. ? 16. Szmigiel Z., Urasiński J., Feret G.: Za-chpwanie się śródskórnej próby tuberkulinowej Rt-23 u chorych na białaczki. Pol. Tyg. Lek., 1974, 29, 1543. ? 17. Turaszwili T., Turowski G.: PHA skin test in surgical patients. Acta Med. Pol., 1980, 2)1, 69. ? 18. Turowski G., Leńko J., Dobro­wolski Z., Kwinta A.: Reaktywność immunologiczna w nowotworach stercza. 3 Zjazd Polskiego Towarzystwa Immunologicznego ?Immunologia w medycynie" Poz­nań, 29?30. IX. 1980 (Abstract). ? 19. UICC, International Union against Can­cer: TNW-Klassifiziarung der malignen Tumoroin und allgemeine Regeln zur An-wandlung des TNM-Systems. Springer, Berlin, 1978. ? 20. Wpolf Ch. M.: Statistics for biologists. Principles of biometry. D. van Nostrand, Toronto, London, Melbour­ne, 1968.