OCENA SKUTECZNOŚCI WĘGLANU LITU W LECZENIU I ZAPOBIEGANIU LEUKOPENII PO LEKACH CYTOSTATYCZNYCH STOSOWANYCH W NOWOTWORACH UKŁADU NARZĄDÓW MOCZOWO-PŁCIOWYCH
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1984/37/1.

Lelki cytostatyczne stanowią istotny środek w terapii nowotworów układu narządów moczowo-płciowych. Stosowanie ich wiąże się jednak z występowaniem wielu objawów ubocznych, które uniemożliwiają czę­sto podanie pełnej, wymaganej dawki (5, 6). Najczęściej spotyka się upo­śledzenie granulopoezy i związane z tym powikłania. Stąd poszukiwania zmierzające do znalezienia leku, który stymulowałby leukopoezę nie upośledzając jednocześnie działania cytostatyków na szybko dzielące się komórki nowotworowe. Obecnie niewiele leków spełnia te warunki. Są to sterydy, witamina B6 (pirydoksyna), witamina B4 (preparat leuko-4), preparat leukogen (5, 6). Ich działanie farmakologiczne jest ograniczone, a niekorzystne objawy uboczne niektórych z nich uniemożliwiają szer­sze stosowanie.

Węglan litu stosuje się od dawna w leczeniu ostrych psychoz ma­niakalnych i w profilaktyce epizodów maniakalno-depresyjnych (1, 3, 4, 7). Używano go również w zwalczaniu zapalenia stawów i leczeniu pląsawicy Huntingtona (1). Hamuje uwalnianie jodu z tarczycy, co wy­korzystuje się do opanowania tyreotoksykozy (1). Pozytywny wpływ litu stwierdzono w zespole Felty'ego (1, 2, 7). Szersze zainteresowanie wpływem soli litu na układ krwiotwórczy datuje się od lat pięćdziesią­tych; w roku 1952 stwierdzono, że wzrost liczby krwinek białych nimi wywołany jest spowodowany głównie wzrostem ' liczby granulocytów obojętnochłonnych (4, 6). Podobny wpływ węglanu i chlorku litu wy­kazano in vitro w hodowlach komórkowych (1, 4, 5, 6, 7, 9).

Szerokie Stosowanie leków cytostatycznych w Klinice 'Urologii Aka­demii Medycznej we Wrocławiu skłoniło do zbadania na materiale własnym wpływu węglanu litu na czynność układu krwiotwórczego.

MATERIAŁ I METODA

Badaniem objęto 18, losowo wybranych chorych w wieku od 17 do 72 lat. Wśród nich było 16 mężczyzn i 2 kobiety. U tych chorych , stwierdzono chorobę nowotworową. U 10 chorych rozpoznano raka pęcherza moczowego, u 7 mężczyzn nowotwór złośliwy jądra, a u 1 raka jasnokomórkowego nerki. Chemioterapię u chorych z rakiem pęcherza i nerka przeprowadzono w sposób skojarzony winkrystyną, 5-fluorouracy-cyleim, metotreksatem i endoksanem, powtarzając kurację co 4 tygodnie. U mężczyzn z guzem złośliwym jądra 4 razy stosowano leki cytostatycz­ne według schematu Einhorna (winblastyna, cisiplatyna, bleomycy­na), 2 razy według schematu Vab-6 (endoksan, winblastyna, aktynomy-cyna-D, bleomycyna, cisiplatyna), a jednemu choremu podawano endok­san, winkrystynę, aktynomycynę-D i metotrelksat. Przeprowadzono u nich 72 próby; 36 z podawaniem węglanu litu i 36 prób kontrolnych. Celem wyłączenia indywidualnych różnic w reakcji na podawane leki, utworzono grupę kontrolną z tych samych chorych. Próby z węglanem litu przeprowadzano naprzemiennie z próbami kontrolnymi. Chory otrzymywał w próbach kontrolnych same leki cytostatyczne, w pozo­stałych leki cytostatyczne łącznie z węglanem litu. U 1 chorego wy­konano 4 pary prób, u 3 chorych powtórzono je 3 razy, u 9 chorych 2 razy, a u 5 chorych wykonano po 1 parze badań. Chorzy otrzymywali lit doustnie pod postacią tabletek węglanu litu, po 250 mg, produkcji ?Polfa". Dawka wynosiła 4 tabletki dziennie, co 6 godzin jedna, przez 5 dni do łącznej dawki 5 gramów. Nie badano stężenia jonu litu w su­rowicy przyjmując, że przy stosowanych dawkach powinno się ono mieścić w przedziale 0,8?1,3 mEq/l (2, 3, 6, 7). Dnia 0, 5, 10 i 15 okre­ślano liczbę leukocytów we krwi obwodowej ze wzorem odsetkowym i liczbę płytek krwi. Oznaczenia te wykonywano w przyklinicznym la­boratorium biochemicznym.

Wyniki opracowano testem t-Studenta dla prób zależnych i prze­działów ufności 95,0% przy nieznanej wariancji. Badano różnicę dla średnich w obu grupach w poszczególnych okresach. Testowano hipo­tezę o równości średnich przeciw alternatywie orzekającej, że średnia w grupie badanej jest wyższa, niż w grupie kontrolnej.

WYNIKI

Uzyskane dane opracowano statystycznie uwzględniając osobno wpływ podawanego węglanu litu na zachowanie się we krwi obwodowej licz­by leukocytów, granulocytów obojętnochłonnych, limfocytów i płytek krwi.

Już w piątym dniu leczenia różnica w liczbie leukocytów pomiędzy grupą kontrolną i badaną była istotna statystycznie. W próbach, w któ­rych podawano węglan litu, zaobserwowano niewielki wzrost liczby bia­łych ciałek. Wzrost liczby leukocytów był największy dnia dziesiątego, choć wszystkie dane mieszczą się w przedziale dwóch odchyleń stan­dardowych od wartości średniej. W próbach, w których nie stosowano litu stwierdzono progresywny spadek liczby leukocytów w kolejnych dniach, przy czym najniższa wartość była dnia dziesiątego (tab. I, ryc. 1).

Podobne statystycznie było zachowanie się liczby granulocytów obo­jętnochłonnych ? znaczny spadek w próbach kontrolnych i niezna-mienny statystycznie wzrost w próbach z węglanem litu (tab. I, ryc. 2).

Odmiennie zachowywała się liczba limfocytów. Po podaniu soli litu stwierdzono istotną statystycznie limfocytopenię (tab. I, ryc. 3).

Wnioskować należy zatem, że wzrost liczby leukocytów spowodo­wany jest wzrostem zawartości granulocytów obojętnochłonnych.

W subpopulacji trombocytów nie zanotowano istotnych statystycz­nie zmian po podaniu litu (tab. I).

Spośród wymienianych przez autorów licznych objawów ubocznych, u 2 badanych występowały nudności, a u 1 wymioty, co skłoniło cho­rego do odstawienia leku.

OMÓWIENIE .

Uzyskane wyniki są zgodne z doniesieniami autorów o korzystnym wpływie soli litu w zwalczaniu neutropenii (2, 4, 6, 7, 8, 9). Nie potwier­dzono natomiast pozytywnego wpływu litu w leczeniu trombocytopenii (1, 7).

Nadal pozostaje w sferze hipotez mechanizm działania litu. Więcej zwolenników ma obecnie teoria o pobudzaniu przez lit granulopoezy szpikowej (3, 4, 5, 6, 7, 8). Nie można jednak zupełnie odrzucić twier­dzenia, że wzrost liczby granulocytów we krwi obwodowej jest spo­wodowany przesunięciem ich z innej puli (3, 6). Zwolenników ma hi­poteza o pośrednim wpływie poprzez zwiększenie zawartości kortyzolu we krwi (3, 6, 7).

Ostatnie doniesienia wskazują na działanie litu na poziomie mole­kularnym. Według nich lit blokuje układ błonowej cyklazy adenylowej i przez to hamuje syntezę hormonalną zależną od odpowiedniego enzymu (7). Wpływa on również na zawartość śródkomórkowego cAMP (7). Ponieważ cykliczny AMP pośredniczy przy regulacji aktywności ludzkich limfocytów w zetknięciu z antygenem przypuszcza się, że lit może oddziaływać na czynność układu immunologicznego człowieka (7). Lit jest ponadto inhibitorem syntezy prostaglandyny VGE1 stymuluje sekrecję acetyloeholiny przy nieobecności kationów wapnia, a także uszkadza transport jonów sodu w komórkach nerwowych i mięśniowych (7).

W badaniach in vitro udowodniono, że lit powoduje wzrost produk­cji czynnika stymulującego proliferację komórek szeregu granuloeytar-nego (CSA ? colony stimiulating agent), co wiązałoby się z odmłodze­niem populacji granulocytów (1, 4, 5, 7). W przeprowadzonych bada­niach nie stwierdziłem jednak istotnego statystycznie ?przesunięcia w lewo" wzoru Schillinga.

U chorych, u których próby powtarzano, nie zauważono zmniejsze­nia odpowiedzi na badany lek w kolejnych seriach.

WNIOSKI

1. Węglan litu jest skutecznym lekiem ograniczającym neutropenię po podaniu cytostatyków w nowotworach złośliwych układu narządów moczowo-płciowych, którego stosowaniu towarzyszą nieznaczne objawy uboczne.

2. Ustalenie optymalnego dawkowania wymaga dalszych badań.

1. 1. Blicharski J., Aleksandrowicz J., Bodzoń A., Bukasiewicz B., Lisiewicz J.: Wpływ węglanu litu na stan funkcjonalny i wyposażenie enzymatyczne neutro­filów u chorych z granulocytopeniami. Acta Haemat. Pol., 1980, XI, 1, 17. ? 2. Charron D., Barrett A. J., Faille A., Alby N., Schmitt T., Degos L.: Lithium in acute myeloid leukaemia. Lancet, 1977, 1, 8025, 1307. ? 3. Murphy D. L., Good­win F. K., Bunney W. E.: Leukocytosis during lithium treatment. Amer. J. Psy-chiai, 1971, 127, 11, 1559. ? 4. Harker W. G., Rothstein G., Clarkson D., Athens J. W., Macfarlane J. L.: Enhancement of colony-stimulating activity production by lithium. Blood, 1977, 49, 263. ? 5. Krzakowski M., Roszkowski K., Nowakowski W.: Leczenie węglanem litu neutropenii powstałej w następstwie chemioterapii no­wotworów. Wiad. Lek., 1983, XXXVI, 2, 95. ? 6. Ludyga H., Hołowiecki J., Stel-la B., Japa J.. Węglan litu w leczeniu leukopenii po cytostatykach. Terapia i Leki, 1980, VIII/XXX, 2, 67. ? 7. Rossof A. H., Robinson W. A.: Lithium effects on gra-nulopoiesis and immune function. Plenum Press, New York, London, 1980. ? 8. Rothstein G., Hugl E. H.: Humoral stimulators of granulocyte production. Blood, 1973, 41, 73. ? 9. Tisman G., Herbert V., Rosenblatt S.: Evidence that lithium in-duces human granulocyte proliferation: elevated serum vitamin B12 binding ca-pacity in vivo and granulocyte colony proliferation in vitro. Brit. J. Haemat., 1973, 24, 767.