Ketokonazol (ketoconazole, chem. imidazolodioksolan) wprowadzono do lecznictwa jako środek przeciwgrzybiczy i stosuje się go z powodzeniem w różnego rodzaju powierzchownych oraz głębokich zakażeniach grzybami. Badania przeprowadzone w 1982 r. przez Ponta i wsp. ujawniły, że lek ten, podawany częściej i w zwiększonych dawkach, wywiera szybkie działanie przeciwandrogenne, przy czym dotyczy ono zarówno androgenów pochodzenia jądrowego, jak i nadnerczowego (4, 5). Powyższa właściwość wzbudziła dodatkowe zainteresowanie ketokonazolem jako lekiem, który mógłby znaleźć zastosowanie w hormonalnym leczeniu raka stercza. W ciągu ostatnich czterech lat ukazało się kilka wstępnych doniesień poświęconych temu zagadnieniu, których autorom udawało się uzyskiwać zachęcające wyniki kliniczne (1, 3, 7, 10, 11, 12).
MATERIAŁ I METODA
Leczenie ketokonazolem, który otrzymaliśmy dzięki uprzejmości firmy Medimpex, przeprowadziliśmy u 5 chorych w wieku od 64 do 73 lat. U wszystkich badanych rozpoznano, potwierdzony histopatologicznie, zaawansowany gruczolakorak stercza (3 chorych w stopniu T3NXM1 1 w stopniu T3NXMX oraz 1 w stopniu T4NXM1). Chorych tych poprzednio nie leczono. Z przyczyn technicznych nie określono stopnia złośliwości nowotworu.
Każdego chorego przed rozpoczęciem leczenia poddano dokładnemu badaniu klinicznemu, w którym uwzględniono ultrasonografię jamy brzusznej z oceną wielkości zalegania moczu w pęcherzu moczowym, ultrasonograficzne przezodbytnicze badanie stercza wraz z pomiarem jego objętości, urografię, zdjęcia rtg. układu kostnego i klatki piersiowej. Oceniano również stopień, nasilenia dolegliwości bólowych. Ponadto przeprowadzono następujące badania: skład morfologiczny krwi, stężenie w surowicy krwi mocznika, kreatyniny, bilirubiny, transaminaz, a także określano aktywność fosfatazy kwaśnej, zasadowej, frakcji sterczowej kwaśnej fosfatazy oraz wykonywano próbę tymolową.
Powyższe badania wykonywano w odstępach miesięcznych od chwili rozpoczęcia leczenia. Ketokonazol podawano w dawce 1200 mg na dobę, po 400 mg co 8 godzin. W związku z ograniczoną dostępnością leku leczenie prowadzono przez 3 miesiące.
WYNIKI
Wszyscy chorzy leczeni ketokonazolem mieli prawidłowe wyjściowe stężenie testosteronu w surowicy krwi oznaczane metodą radioimmunologiczną.
Badania, przeprowadzone po miesiącu od rozpoczęcia leczenia, wykazały u wszystkich chorych znaczne obniżenie stężenia testosteronu, utrzymujące się następnie przez cały okres podawania ketokonazolu.
Podwyższoną wyjściową aktywność fosfatazy zasadowej obserwowano u 2 chorych z przerzutami do układu kostnego, U jednego z nich stwierdzono w czasie leczenia znaczne zmniejszenie aktywności tego enzymu, jednak nadal była ona wysoka, natomiast u drugiego aktywność fosfatazy zasadowej powróciła po miesiącu do wartości prawidłowych. U 3 chorych stwierdzono wysoką aktywność kwaśnej fosfatazy. Po upływie miesiąca od rozpoczęcia leczenia aktywność tego enzymu powróciła u 2 chorych do normy, a u 1 wyraźnie zmniejszyła się, ale przez cały okres leczenia była wyższa od prawidłowej.
U 3 spośród 4 chorych z podwyższoną aktywnością sterczowej frakcji fosfatazy kwaśnej po miesiącu leczenia była ona prawidłowa natomiast u 1, z wartością wyjściową 25 IU/1, aktywność jej uległa obniżeniu do 6,1 IU/1, a po 3 miesiącach wróciła do normy. U 1 z chorych w trzecim miesiącu leczenia obserwowano ponownie nieznaczny wzrost aktywności tego enzymu.
Wyniki ultrasonograficznych badań objętości stercza przedstawiono na wykresie (ryc. 2).
Po pierwszym miesiącu leczenia wyjściowa objętość stercza, która wahała się od 27 do 46 cm3, a średnio wynosiła 35,8 cm1, u wszystkich chorych uległa zmniejszeniu, a po 3 miesiącach mieściła się ona w granicach od 19 do 23 cm3 i średnio wynosiła 20,75 cm3.
Całkowite zatrzymanie moczu obserwowano u 4 spośród 5 badanych, a u 1 chorego objętość moczu zalegającego w pęcherzu moczowym oceniono na 150 ml. W trakcie leczenia u 2 chorych zaleganie moczu nastąpiło całkowicie, a u 2 wynosiło 50 i 80 ml.
Obserwowane u 2 leczonych bóle kostne znacznego stopnia wycofały się po 2 tygodniowym leczeniu ketokonazolem.
Przeprowadzone badania i obserwacja przebiegu choroby wskazują na dobry efekt terapeutyczny ketokonazolu. Za korzystnym działaniem tego leku przemawia stwierdzone zmniejszenie wielkości guza nowotworowego u wszystkich badanych, ustąpienie całkowitego zalegania moczu oraz obserwowany szybki efekt przeciwbólowy u chorych z przerzutami do układu kostnego. Wyniki wykonanych badań biochemicznych, służących powszechnie za miernik aktywności choroby, wskazują również na zahamowanie ekspansywności raka stercza u leczonych ketokonazolem. Spośród 5 badanych u 4 nie obserwowano objawów ubocznych związanych z podawaniem wysokich dawek leku. U 1 chorego, po upływie miesiąca od rozpoczęcia leczenia, wystąpiły objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, które zmusiły nas do przerwania leczenia. W badanej grupie chorych nie obserwowano szkodliwego działania ketokonazolu na czynność wątroby, nerek i układu krwiotwórczego.
OMÓWIENIE
Uzyskane wyniki oraz cytowane na wstępie doniesienia innych autorów świadczą, że ketokonazol można z powodzeniem stosować w hormonalnym leczeniu raka stercza jako aktywny środek przeciwandrogen-ny prowadzący do szybkiego obniżenia stężenia testosteronu w surowicy krwi. Uważa się, że działanie ketokonazolu polega na hamującym wpływie na jądrową i nadnerczową sterydogenezę poprzez blokowanie enzymów zależnych od cytochromu P-450, głównie 17?20 desmolazy (8, 9, 13, 14). Leczenie ketokonazolem pozwala uniknąć powszechnie znanych niedogodności i zagrożeń związanych z kastracją chirurgiczną lub stosowaniem estrogenów, przewyższając zarazem te sposoby postępowania dzięki równoczesnemu wyłączeniu oddziaływania na stercz androgenów pochodzenia nadnerczowego. Podawanie doustne ketokonazolu w ilości 400 mg co 8 godzin prowadzi w ciągu 24?48 godzin do uzyskania kastra-cyjnych wartości stężenia testosteronu w surowicy krwi (3). Przewyższa on również analogi LH-RH powodujące w początkowym okresie leczenia zwiększenie stężenia testosteronu i wymagające ponadto stosowania pozajelitowego.
Ketakonazol powoduje ustępowanie dolegliwości bólowych związanych z obecnością przerzutów raka stercza. Pont spostrzegał szybkie ustępowanie lub zmniejszenie się bólów u wszystkich 15 leczonych chorych, wymagających uprzednio stosowania środków przeciwbólowych (7, 12). Donosi on również, że wśród 10 chorych, u których po upływie 6 miesięcy stosowania ketokonazolu przeprowadzono scyntygrafię kośćca, stwierdzono u 4 poprawę, a u 6 zahamowanie rozwoju zmian przerzutowych. U wszystkich 15 chorych spostrzegano normalizację (9 chorych) lub wyraźne obniżenie (6 chorych) podwyższonych przed leczeniem stężeń sterczowej frakcji kwaśnej fosfatazy. Podobny wpływ ketokonazolu na dolegliwości bólowe, zmiany w układzie kostnym oraz stężenie fosfatazy sterczowej spostrzegał u leczonych przez siebie chorych Trach-tenberg (11). Ponadto stwierdzał on wyraźne zmniejszenie wielkości gruczołu krokowego (11, 12).
Szybkie i skuteczne działanie przeciwandrogenne ketokonazolu czyni go lekiem przydatnym w ostrych, zagrażających życiu powikłaniach zaawansowanego raka stercza takich, jak zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego lub porażenia spowodowane uszkodzeniem rdzenia, w którym chodzi o jak najszybsze uzyskanie efektu leczniczego i brak jest czasu na uzyskanie potwierdzenia rozpoznania, umożliwiającego zastosowanie nieodwracalnego sposobu postępowania w postaci orchidektomii (3).
Uważa się że ketokonazol można z pożytkiem stosować łącznie z analogami LHRH (1, 7). Z jednej strony chroni on chorego przed występującymi w pierwszym okresie stosowania LHRH wzrostem stężenia testosteronu, z drugiej natomiast analogi LHRH zapobiegają występującemu w przebiegu leczenia ketokonazolem zwiększonemu wydzielaniu hormonów gonadotropowych. Jeżeli koncepcja całkowitej eliminacji androgenów w leczeniu raka stercza okaże się słuszna ketokonazol może znaleźć również zastosowanie jako uzupełnienie orchidektomii lub leczenia estrogenami (7, 11).
Przedstawione zalety ketokonazolu, łatwość podawania, szybkie działanie dotyczące obu źródeł androgenów oraz ograniczone objawy uboczne, czynią z niego wartościowy lek w leczeniu raka stercza pozwalający jednak, podobnie do innych, uzyskać jedynie okresowe zahamowanie choroby.