PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

KETOKONAZOL W LECZENIU ZAAWANSOWANEGO RAKA STERCZA
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1989/42/1.

autorzy

Jarowit Stolarczyk, Janusz Dembowski
Z Katedry i Kliniki Urologii Akademii Medycznej we Wrocławiu Kierownik Kliniki: doc. dr hab. med. J. Stolarczyk

streszczenie

Leczono ketokonazolem w dawce 1200 mg na dobę 5 chorych z za­awansowanym rakiem stercza, U wszystkich leczonych uzyskano zmniej­szenie wielkości guza nowotworowego, ustąpienie całkowitego zatrzyma­nia moczu lub zmniejszenie jego zalegania w pęcherzu moczowym, wie­lokrotne zmniejszenie stężeń testosteronu oraz normalizację lub znaczne obniżenie aktywności fosfataz. Szybki efekt przeciwbólowy leku obser­wowano u 2 chorych. Wyniki leczenia wskazują na przydatność keto-konazolu w terapii raka gruczołu krokowego. V 1 chorego przerwano leczenie z powodu objawów nietolerancji ze strony przewodu pokar­mowego. Przeprowadzone badania nie wykazały szkodliwego działania leku na czynność nerek, wątroby i układu krwiotwórczego.

Ketokonazol (ketoconazole, chem. imidazolodioksolan) wprowadzono do lecznictwa jako środek przeciwgrzybiczy i stosuje się go z powodzeniem w różnego rodzaju powierzchownych oraz głębokich zakażeniach grzy­bami. Badania przeprowadzone w 1982 r. przez Ponta i wsp. ujawniły, że lek ten, podawany częściej i w zwiększonych dawkach, wywiera szyb­kie działanie przeciwandrogenne, przy czym dotyczy ono zarówno an­drogenów pochodzenia jądrowego, jak i nadnerczowego (4, 5). Powyższa właściwość wzbudziła dodatkowe zainteresowanie ketokonazolem jako le­kiem, który mógłby znaleźć zastosowanie w hormonalnym leczeniu raka stercza. W ciągu ostatnich czterech lat ukazało się kilka wstępnych do­niesień poświęconych temu zagadnieniu, których autorom udawało się uzyskiwać zachęcające wyniki kliniczne (1, 3, 7, 10, 11, 12).

MATERIAŁ I METODA

Leczenie ketokonazolem, który otrzymaliśmy dzięki uprzejmości fir­my Medimpex, przeprowadziliśmy u 5 chorych w wieku od 64 do 73 lat. U wszystkich badanych rozpoznano, potwierdzony histopatologicznie, za­awansowany gruczolakorak stercza (3 chorych w stopniu T3NXM1 1 w stopniu T3NXMX oraz 1 w stopniu T4NXM1). Chorych tych poprzednio nie leczono. Z przyczyn technicznych nie określono stopnia złośliwości no­wotworu.

Każdego chorego przed rozpoczęciem leczenia poddano dokładnemu badaniu klinicznemu, w którym uwzględniono ultrasonografię jamy brzusznej z oceną wielkości zalegania moczu w pęcherzu moczowym, ul­trasonograficzne przezodbytnicze badanie stercza wraz z pomiarem jego objętości, urografię, zdjęcia rtg. układu kostnego i klatki piersiowej. Oce­niano również stopień, nasilenia dolegliwości bólowych. Ponadto przeprowadzono następujące badania: skład morfologiczny krwi, stężenie w surowicy krwi mocznika, kreatyniny, bilirubiny, transaminaz, a także określano aktywność fosfatazy kwaśnej, zasadowej, frakcji sterczowej kwaśnej fosfatazy oraz wykonywano próbę tymolową.

Powyższe badania wykonywano w odstępach miesięcznych od chwili rozpoczęcia leczenia. Ketokonazol podawano w dawce 1200 mg na dobę, po 400 mg co 8 godzin. W związku z ograniczoną dostępnością leku le­czenie prowadzono przez 3 miesiące.

WYNIKI

Wszyscy chorzy leczeni ketokonazolem mieli prawidłowe wyjściowe stężenie testosteronu w surowicy krwi oznaczane metodą radioimmuno­logiczną.

Badania, przeprowadzone po miesiącu od rozpoczęcia leczenia, wy­kazały u wszystkich chorych znaczne obniżenie stężenia testosteronu, utrzymujące się następnie przez cały okres podawania ketokonazolu.

Podwyższoną wyjściową aktywność fosfatazy zasadowej obserwowano u 2 chorych z przerzutami do układu kostnego, U jednego z nich stwier­dzono w czasie leczenia znaczne zmniejszenie aktywności tego enzymu, jednak nadal była ona wysoka, natomiast u drugiego aktywność fosfatazy zasadowej powróciła po miesiącu do wartości prawidłowych. U 3 chorych stwierdzono wysoką aktywność kwaśnej fosfatazy. Po upływie miesiąca od rozpoczęcia leczenia aktywność tego enzymu powróciła u 2 chorych do normy, a u 1 wyraźnie zmniejszyła się, ale przez cały okres leczenia była wyższa od prawidłowej.

U 3 spośród 4 chorych z podwyższoną aktywnością sterczowej frakcji fosfatazy kwaśnej po miesiącu leczenia była ona prawidłowa natomiast u 1, z wartością wyjściową 25 IU/1, aktywność jej uległa obniżeniu do 6,1 IU/1, a po 3 miesiącach wróciła do normy. U 1 z chorych w trzecim miesiącu leczenia obserwowano ponownie nieznaczny wzrost aktywności tego enzymu.

Wyniki ultrasonograficznych badań objętości stercza przedstawiono na wykresie (ryc. 2).

Po pierwszym miesiącu leczenia wyjściowa objętość stercza, która wa­hała się od 27 do 46 cm3, a średnio wynosiła 35,8 cm1, u wszystkich cho­rych uległa zmniejszeniu, a po 3 miesiącach mieściła się ona w grani­cach od 19 do 23 cm3 i średnio wynosiła 20,75 cm3.

Całkowite zatrzymanie moczu obserwowano u 4 spośród 5 badanych, a u 1 chorego objętość moczu zalegającego w pęcherzu moczowym oce­niono na 150 ml. W trakcie leczenia u 2 chorych zaleganie moczu nastą­piło całkowicie, a u 2 wynosiło 50 i 80 ml.

Obserwowane u 2 leczonych bóle kostne znacznego stopnia wycofały się po 2 tygodniowym leczeniu ketokonazolem.

Przeprowadzone badania i obserwacja przebiegu choroby wskazują na dobry efekt terapeutyczny ketokonazolu. Za korzystnym działaniem tego leku przemawia stwierdzone zmniejszenie wielkości guza nowotworowego u wszystkich badanych, ustąpienie całkowitego zalegania moczu oraz obserwowany szybki efekt przeciwbólowy u chorych z przerzutami do układu kostnego. Wyniki wykonanych badań biochemicznych, służą­cych powszechnie za miernik aktywności choroby, wskazują również na zahamowanie ekspansywności raka stercza u leczonych ketokonazolem. Spośród 5 badanych u 4 nie obserwowano objawów ubocznych związa­nych z podawaniem wysokich dawek leku. U 1 chorego, po upływie mie­siąca od rozpoczęcia leczenia, wystąpiły objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, które zmusiły nas do przerwania leczenia. W ba­danej grupie chorych nie obserwowano szkodliwego działania ketokona­zolu na czynność wątroby, nerek i układu krwiotwórczego.

OMÓWIENIE

Uzyskane wyniki oraz cytowane na wstępie doniesienia innych au­torów świadczą, że ketokonazol można z powodzeniem stosować w hor­monalnym leczeniu raka stercza jako aktywny środek przeciwandrogen-ny prowadzący do szybkiego obniżenia stężenia testosteronu w surowicy krwi. Uważa się, że działanie ketokonazolu polega na hamującym wpły­wie na jądrową i nadnerczową sterydogenezę poprzez blokowanie en­zymów zależnych od cytochromu P-450, głównie 17?20 desmolazy (8, 9, 13, 14). Leczenie ketokonazolem pozwala uniknąć powszechnie znanych niedogodności i zagrożeń związanych z kastracją chirurgiczną lub stoso­waniem estrogenów, przewyższając zarazem te sposoby postępowania dzięki równoczesnemu wyłączeniu oddziaływania na stercz androgenów pochodzenia nadnerczowego. Podawanie doustne ketokonazolu w ilości 400 mg co 8 godzin prowadzi w ciągu 24?48 godzin do uzyskania kastra-cyjnych wartości stężenia testosteronu w surowicy krwi (3). Przewyższa on również analogi LH-RH powodujące w początkowym okresie leczenia zwiększenie stężenia testosteronu i wymagające ponadto stosowania po­zajelitowego.

Ketakonazol powoduje ustępowanie dolegliwości bólowych związanych z obecnością przerzutów raka stercza. Pont spostrzegał szybkie ustępo­wanie lub zmniejszenie się bólów u wszystkich 15 leczonych chorych, wymagających uprzednio stosowania środków przeciwbólowych (7, 12). Donosi on również, że wśród 10 chorych, u których po upływie 6 mie­sięcy stosowania ketokonazolu przeprowadzono scyntygrafię kośćca, stwierdzono u 4 poprawę, a u 6 zahamowanie rozwoju zmian przerzuto­wych. U wszystkich 15 chorych spostrzegano normalizację (9 chorych) lub wyraźne obniżenie (6 chorych) podwyższonych przed leczeniem stę­żeń sterczowej frakcji kwaśnej fosfatazy. Podobny wpływ ketokonazolu na dolegliwości bólowe, zmiany w układzie kostnym oraz stężenie fos­fatazy sterczowej spostrzegał u leczonych przez siebie chorych Trach-tenberg (11). Ponadto stwierdzał on wyraźne zmniejszenie wielkości gru­czołu krokowego (11, 12).

Szybkie i skuteczne działanie przeciwandrogenne ketokonazolu czyni go lekiem przydatnym w ostrych, zagrażających życiu powikłaniach za­awansowanego raka stercza takich, jak zespół wykrzepiania wewnątrz­naczyniowego lub porażenia spowodowane uszkodzeniem rdzenia, w któ­rym chodzi o jak najszybsze uzyskanie efektu leczniczego i brak jest czasu na uzyskanie potwierdzenia rozpoznania, umożliwiającego zastoso­wanie nieodwracalnego sposobu postępowania w postaci orchidektomii (3).

Uważa się że ketokonazol można z pożytkiem stosować łącznie z analogami LHRH (1, 7). Z jednej strony chroni on chorego przed występu­jącymi w pierwszym okresie stosowania LHRH wzrostem stężenia testo­steronu, z drugiej natomiast analogi LHRH zapobiegają występującemu w przebiegu leczenia ketokonazolem zwiększonemu wydzielaniu hormo­nów gonadotropowych. Jeżeli koncepcja całkowitej eliminacji androge­nów w leczeniu raka stercza okaże się słuszna ketokonazol może znaleźć również zastosowanie jako uzupełnienie orchidektomii lub leczenia estro­genami (7, 11).

Przedstawione zalety ketokonazolu, łatwość podawania, szybkie dzia­łanie dotyczące obu źródeł androgenów oraz ograniczone objawy uboczne, czynią z niego wartościowy lek w leczeniu raka stercza pozwalający jed­nak, podobnie do innych, uzyskać jedynie okresowe zahamowanie choroby.

piśmiennictwo

  1. 1. Allen J.M., Kerle D.J., Ware H,, Double A., Williams C, Bloom S.R.: Com­bined treatment with ketoconazole and luteinising hormone releasing hormone ana-logue: a novel approach to resistant progressive prostatic cancer. Brit. Med. J, 1983, 287, 1766. ? 2. Glass A. R.: Ketoconazole ? Induced stimulation of gonado­tropin output in men: Basis for a potential test of gonadotropin reserve. J. clin. Endocr. Metab., 1986, 63, 1121. ? 3. Lowe F.C., Somers W.J.: The use of ketocona­zole in the emergency management of disseminated intravascular coagulation due to metastatic prostatic cancer. J. Urol., 1987, 137, 1000. ? 4. Pont A., Williams P., Azhar S., Reitz R., Bochra C, Smith E., Stevens D.: Ketoconazole bloks testosterone synthesis. Archs, intern. Med. 1982, 142, 2137. ? 5. Pont A., Williams P. L., Loose D. S., Feldman D., Reitz R. E., Bochra Ch., Stevens D. A.; Ketoconazole bloks adre­nal steroid synthesis. Ann. intern. Med. 1982, 97, 370. ? 6. Pont A., Graybill J.R., Craven P. C, Galgiani J. N., Dismukes W. E., Reitz R. E., Stevens D. A.: High ? dose ketoconazole therapy and adrenal and testicular function in humans. Archs. intern. Med., 1984, 144, 2150. ? 7. Pont A.: Long ? term experience with high dose ketoconazole therapy in patients with stage D2 prostatic caricnoma. J. Urol., 1987, 137, 902. ? 8. Rajter J., Sikka S., Rivera F., Handelsman V.: Mechanism of inhi­bition of human testicular steroidogenesis by oral ketoconazole. J. clin. Endocr. Metab., 1986, 63, 1193. ? 9. Trachtenberg J.: Endocrine therapy: Non ? estro­genic pharmacological manipulation. Seminars in Urology, 1983, 1, 228. ? 10. Trach­tenberg, J.t Halpern N., Pont A.: Ketaconazole: A novel and rapid treatment for advanced prostatic cancer. J. Urol., 1983, 130, 152.
  2. 11. Trachtenberg J.: Ketoconazole therapy in advanced prostatic cancer. J. Urol., 1984, 132, 61. ? 12. Trachtenberg J., Pont A.: Ketoconazole therapy for advanced prostatic cancer. Lancet, 1984, 433.