PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Wpływ witaminy d3 preparatu wapnia oraz kalcytoniny na doświadczalną kamicę moczową u szczurów
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1983/36/2.

autorzy

Józef Traczyk, Krystyna Dąbrowska
Klinika Urologiczna Instytutu Chirurgii AM w Poznaniu
Kierownik Kliniki: doc. dr med. J. Strzyżowski
Zakład Farmakologii Instytutu Leku AM w Poznaniu
Kierownik Zakładu: prof. dr med. A. Chodera

streszczenie

W celu przebadania wpływu witaminy D3, preparatu calcium 10,0% ?Polfa" oraz kalcytoniny, wywołano ukierunkowaną kamicę fosforano-wo-wapniową z dodatkiem szczawianów. Podawanie witaminy D3 zwiększało znacznie masę kamieni tworzących się w 'pęcherzu moczo­wym szczurów. Podawanie zaś preparatu calcium 10,0% ?Polfa" nie wpłynęło wyraźnie na przebieg kamicy. Po witaminie D3 dochodzi rów­nież do znacznego zwiększania wydzielania wapnia z moczem, obniża­nia poziomu magnezu w moczu przy równoczesnym podwyższeniu za­wartości wapnia w surowicy krwi. Podawanie kalcytoniny prawie zu­pełnie hamuje narastanie masy kamieni, jednak nie jest w stanie zmie­nić działania witaminy D3 nasilającego wzrost kamieni.

Obserwacje kliniczne i badania metaboliczne u chorych na kamicę wapniową pozwalają nieraz uzyskać dane o czynnikach patogenetycz-nych, a u niektórych chorych nawet rozpoznanie przyczynowe. Kilka­krotne stwierdzenie hiperkalcemii, zwłaszcza z hiperkalciurią, zwraca uwagę na możliwość pierwotnej nadczynności przytarczyc. Wydzielający się w nadmiarze parathormon może doprowadzić do ujemnego bilansu wapniowego, przejawiającego się odwapnieniem kości i odkładaniem się wapnia w narządach wewnętrznych, a szczególnie w nerkach może roz­winąć się kamica wapniowa. Inną przyczyną podwyższania poziomu wa­pnia w surowicy i zwiększenia jego zawartości w moczu może być dłu­gotrwałe unieruchomienie lub zmniejszona zdolność zwrotnego wchła­niania wapnia z pierwotnego moczu przez kanaliki nerkowe (1, 2, 9, 18).

Hiperkalcuria może być również spowodowana dietą bogatą w sole wapnia, wielomiesięcznym podawaniem preparatu wapnia lub przedaw­kowaniem witaminy D3. Zbyt duże dawki witaminy D3 powodują zabu­rzenia gospodarki mineralnej ustroju. Duże ilości wapnia są wydalane do kału i moczu, odkładają się w ścianach jelit i naczyń krwionośnych. Poziom wapnia i fosforu w moczu i surowicy krwi zwiększa się (1, 2, 4, 7, 8, 14, 17, 18). .

Najnowsze badania podkreślają dużą rolę zaburzeń metabolizmu wa­pnia i magnezu w patogenezie kamicy wapniowej (6, 7, 11, 13), a mniej­sze znaczenie przywiązują do zakłóceń gospodarki wapniowo-fosforano­wej. Autorzy przywiązują szczególne znaczenie obniżeniu wydalania do­bowego magnezu, a także podwyższeniu stosunku wapnia do magnezu w moczu. Uzasadnienie znajdują tym samym próby zapobiegawczego i leczniczego stosowania soli magnezu w kamicy wapniowej. Uzupełnienie niedoboru tego pierwiastka w ustroju może doprowadzić do zaha­mowania powstawania dalszych złogów (1, 2, 3, 5, 8, 10, 12).

Na gospodarkę wapniową ustroju wywiera duży wpływ kalcytonina, hormon wytwarzany w komórkach tarczycy. Jej rola biologiczna polega na ochronie organizmu przed hiperkalcemią (zmniejsza zawartość wa­pnia w surowicy krwi). Kalcytonina zmniejsza również wydzielanie wa­pnia z moczem, a w surowicy obniża poziom fosforanów. Bodźcem zwiększającym wydzielanie kalcytoniny do krwi jest wzrost poziomu wapnia w surowicy. W lecznictwie stosuje się kalcytoninę (preparat cal-citonin, calcitar) w celu obniżenia poziomu wapnia w surowicy i zmniej­szenia jego resorbcji z kości. Wskazania do stosowania kalcytoniny sta­nowią nadczynność przytarczyc i zatrucia witaminą D3, a ostatnio pró­buje się ją stosować w leczeniu kamicy wapniowej pierwotnej i nawro­towej. Poglądy na temat jej skuteczności jako leku przeciwkamicowego nie są ujednolicone (9).

W przedstawionej pracy przebadano wpływ dużych dawek witaminy D3, preparatu wapnia oraz kalcytoniny na kamicę moczową. W tym celu wywołano u szczurów ukierunkowaną kamicę fosforanowo-wapniową z dodatkiem szczawianów (15, 16).

MATERIAŁ I METODYKA

Do doświadczenia użyto 50 szczurów, samców, rasy Wistar, o ciężarze około 200 g. Zwierzęta podzielono na 5 grup po 10 szczurów w każdej. Wszystkim szczurom wprowadzono operacyjnie do pęcherza moczowego złogi fosforanowo-wapniowe z dodatkiem szczawianów. Wydzielono gru­pę kontrolną A i cztery grupy badane: B, C, D, E. Po dwóch tygodniach od zabiegu szczury z grup badanych otrzymywały raz dziennie przez 6 tygodni badane preparaty.

Grupa A kontrolna: podawano dootrzewnowo 0,5 ml. 0,9% roztwór soli fizjologicznej.

Grupa B: podawano przez sondę do żołądka witaminę D3 w dawce 15 000 j.m./kg cc.

Grupa C: podawano dootrzewnowo calcium 10,0% ?Polfa", KZF ?Polfa" w dawce 150 mg/kg cc.

Grupa D: podawano dootrzewnowo calcitonin ? Sandoz w dawce 5 j.MRC/kg cc.

Grupa E: podawano dootrzewnowo calcitonin ? Sandoz w dawce 5 j.MRC/kg cc oraz przez sondę do żołądka witaminę D3 w dawce 15 000 j/kg cc

Co dwa tygodnie kontrolowano w moczu szczurów z każdej grupy pH moczu i zawartość elektrolitów: Na, K, Ca, Mg, PO4. Przez cały czas doświadczenia karmiono szczury paszą granulowaną i wodą. Nie stoso­wano żadnej diety. W 8 tygodniu doświadczenia pobierano szczurom z każdej grupy krew, w surowicy krwi oznaczano poziom wyżej wy­mienionych elektrolitów. Po 8 tygodniach doświadczenia uśmiercano szczury i przeprowadzano sekcję. Wyizolowane kamienie z pęcherzy mo­czowych suszono w temperaturze 100°C w ciągu 3 godzin, ważono, bio­rąc pod uwagę ogólną masę dla każdej grupy zwierząt. Stężenie Na, K, Ca w moczu i surowicy krwi oznaczano na fotometrze płomieniowym Plapho, fosforany metodą błękitu molibdenowego a magnez wg metody Orange-Rhein. Materiał opracowano statystycznie posługując się testem ?t" Studenta. Jako granicę znamienności statystycznej przyjęto współ-czynnik prawdopodobieństwa p?0,05.

WYNIKI

W tabeli I przedstawiono wpływ badanych preparatów na zachowanie się kamicy doświadczalnej u szczurów oraz na odczyn moczu. Stwier­dzono, że po podaniu witaminy D3 masa kamieni fosforanowo-wapnio-wych wykazała znaczny przyrost o 655,0% w stosunku do masy kamieni wszczepionych. Podawanie zaś soli wapnia w dużych dawkach nie wy­kazało istotnego wpływu na przyrost masy wszczepionych kamieni. Kal­cytonina podawana szczurom z kamicą doświadczalną, hamowała wzrost masy kamieni, jednakże podawanie jej łącznie z witaminą D3 nie zapo­biegało silnemu wzrostowi masy kamieni, typowemu dla działania wita­miny D3.

Badane leki miały również istotny wpływ na odczyn moczu szczurów z kamicą. Witamina D3 oraz preparat wapnia spowodowały alkalizację moczu szczurów (pH 8,0) zaś kalcytonina normalizowała pH moczu do 7,1.

Badanie wpływu tych preparatów na wydzielanie elektrolitów z mo­czem przedstawiono w tabeli II. Podawanie witaminy D3 w dawkach maksymalnych powodowało zwiększone wydzielanie wapnia i fosforanów przy równoczesnym obniżeniu się stężenia magnezu w moczu. W su­rowicy krwi szczurów (tabela III), u których stosowano witaminę D3 obserwujemy znaczny wzrost poziomu wapnia przy niezmienionych stę­żeniach magnezu i fosforanów. Podawanie soli wapnia nie miało istot­nego wpływu na wydzielanie wapnia, magnezu i fosforanów z moczem oraz ich poziomu w surowicy krwi szczurów z kamicą doświadczalną. Kalcytonina normalizowała wydzielanie sodu, potasu, wapnia, magnezu i fosforanów z moczem szczurów z kamicą doświadczalną w stosunku do grupy kontrolnej A (tabela II).

Stwierdzono między innymi istotny spadek dobowego wydzielania z moczem wapnia i fosforanów, wydalanie zaś magnezu wykazało wy­raźną tendencję zwyżkową. Podawanie kalcytoniny natomiast nie zaha­mowało wzmożonego wydzielania z moczem wapnia i fosforanów po witaminie D3, nie miało istotnego wpływu na obniżony poziom magnezu w moczu szczurów po tym sterydzie. W surowicy krwi szczurów (tabe­la III), którym podawano kalcytoninę obserwowano obniżenie poziomu fosforanów przy niezmiennych stężeniach pozostałych elektrolitów. Kal­cytonina nie zlikwidowała hiperkalcemii spowodowanej podawaniem wi­taminy D3 w dawce 15 000 j.m./kg cc. We wszystkich grupach z kamicą występowało obniżenie poziomu sodu we krwi.

OMÓWIENIE WYNIKÓW

Nadmierne wydalanie wapnia z moczeni przy równoczesnej hiperkal­cemii należy do najczęstszej przyczyny kamicy wapniowej (3, 6, 10, 11 17, 18). Stwierdzone, zwiększone wydalanie wapnia z moczem przy istotnym podwyższeniu jego poziomu w surowicy krwi szczurów, którym podawano witaminę D3, mogło być powodem znacznego przyrostu masy kamieni tworzących się w pęcherzu moczowym. Podawanie zaś prepa­ratu calcium 10,0% ?Polfa" nie wpłynęło wyraźnie na proces wytwarza-nia kamieni (wbrew oczekiwaniom opartym na danych literaturowych ? 7, 18). Doświadczenia te wydają się wskazywać, iż nie sama zwiększona podaż wapnia (dzięki zwiększonemu wchłanianiu), ale i pozajelitowe działanie witaminy D3 odgrywa istotną rolę. Nie można wykluczyć, że zastosowane duże dawki witaminy D3 działały podobnie do parathormonu (2, 9, 10).

Na uwagę zasługuje także fakt, że po witaminie D3 zwiększa się znacznie wydalanie z moczem fosforanów, a zaistniałe u zwierząt z ka­micą doświadczalną przesunięcie pH w kierunku zasadowym uległo na­sileniu (tabela I). Tworzenie się kryształów fosforanów wapnia u chorych obserwuje się najczęściej w stanach związanych z wydalaniem zasado­wego moczu (17). Podawanie kalcytoniny zapobiegało niemal całkowicie przyrostowi masy kamieni oraz spowodowało częściową normalizację składu moczu, zapobiegając między innymi przyrostowi stężenia wapnia i fosforanów, a podwyższając stężenie magnezu (tabela II). Kalcytonina zupełnie jednak nie zapobiega efektom podawania witaminy D3. Ma ona jak wiadomo hamować przekształcenie witaminy D3 w aktywną postać 1,25 diOH-D3 (17), a tym samym zapobiegać zwiększonej resorbcji wa­pnia z jelit i kości. W opisanych doświadczeniach kalcytonina nie za­pobiega silnemu przyrostowi masy kamieni po witaminie D3 ani zwichnięciu stosunku stężenia wapnia do magnezu w moczu po tym sterydzie. Pozostawiając otwartą sprawę braku przeciwdziałania przez kalcytoninę efektom witaminy D3 należy stwierdzić, że hamuje ona sa­moistny rozwój kamicy (grupa D tabela I), jak również normalizuje częściowo składniki moczu i surowicy krwi szczurów z kamicą doświad­czalną.

W pracy tej starano się prześledzić przede wszystkim zaburzenia gospodarki wapniowo-magnezowej w moczu i surowicy krwi szczurów z kamicą doświadczalną spowodowane niektórymi lekami.

WNIOSKI

1.Podawanie witaminy D3 w dawce 15 000 j.m./kg cc. powoduje znaczny przyrost masy kamieni, podczas gdy preparat wapniowy poda­ wany parenteralnie nie wykazał wpływu na rozwój kamicy.

2.Kalcytonina zapobiega przyrostowi masy kamieni, jednak nie jest w stanie zmienić działania witaminy D3, nasilającej wzrost kamieni.

3.Kalcytonina normalizuje stosunek stężenia wapnia do magnezu w moczu i surowicy krwi szczurów z kamicą doświadczalną.

piśmiennictwo

  1. Adamkiewicz K., Kossman S., Czopik 3.: Badania zaburzeń gospodarki wap-
  2. niowo-fosforowej za (pomocą jednorazowego obciążenia wapniem u chorych z ka­
  3. micą moczową. Pol.' Przegl. Chir., 1966, 4a, 354.
  4. Araszkiewicz Z.: Przemiany
  5. wapniowo-fasdiorowe w obrębie nerek. Pol. Arch. Med. Wewn., 1962, 8, 1003.
  6. Bocian J., Wochna Z., Pacholuk U.: Patogeneza i diagnostyka kamicy moczowej
  7. w świetle badań metabolizmu wapnia, magnezu, fosforanów i napięcia powierzch­
  8. niowego moczu. Pol. Przegl. Chir., ,1969, 8a, 1103
  9. Berg C. J., HM L. F., Stan-
  10. bury S. W.: Inositol phosphates and pihytic acid as inhiibitors of biological calcifi-
  11. caition dn the rat. Clin. SÓL, 197:2, 43, 377
  12. Brzozowski R.: Gospodarka magne­
  13. zem w ustroju. Pol. Arch. Med. Wewn., 1962, 10, Ii287.
  14. Evans R. A., Forbes
  15. M. A., Sutton R. A. L., Watson L.: Urinary exeretion of calcium and magnesium
  16. in patients with calcium-icoriltainiing renal Stonea. Laniceft, 19i67, 4, 998
  17. Fabi-
  18. szewski R., Wolfart K.: Poziom eilefctriOtLitów i aziottu alfa-aminoiwego w surowicy
  19. knwi i moczu Ohorych na kamicę nerkawą. Probl. Ldk., 1968, 3, 489.
  20. Hali-
  21. kowski B., Kucharska K., Tarnowska T., Sikorska B.: Magnez, wapń i fosforany
  22. osocza i moczu w pnzewlekłej niewydolności irterek obserwowanych przypadków
  23. nafiroikalcinozy z rozwojowym zaburzaniem nerka. Ped. Pol., 1069, 8, 1019.
  24. Frick J.: Nadezymność prizytarcizyc a .nawrotowa kamica nerkowa. Referaty XV
  25. Zjazdu Pol. Tow. Urol. Wisła, 2i7i?>28 maja 1976 as,, iKajtawtice, 1(977, '92t
  26. Kokot F.: Metaboliczne przyczyny kamicy nerkowej. Referaty XV Zjazdu Pol. Tow..
  27. Urol. Wisła, 27?28 maja 1976 r., Katowice, 1977, 78,
  28. Kwias Z., Twardosz ,W., Głuszek J., Grajek S.: Stosunek wapnia do magne­
  29. zu w moczu w nawrotowej kamicy nerkowej. Referaty XV Zjazdu Pol. Torw. Urol.
  30. Wisła, 27?<28 maja 1976 r., Katowice 1977, 100.
  31. Manitius A.: Niedobór
  32. magnezu ? niejasny problem kliniczny. Pol. Arch. Med. Wewn., 1966, 4, 353.
  33. Pelc T.: Gospodarka wapniowo-fosSorianowa w kamicy i zakażeniu dróg mo­
  34. czowych. Pol. Tyg. Lek., 1966, 50, 1919.
  35. Syc S., Wędrychowski A.: Wpływ
  36. unieruchamiania na wydalanie wapnia w moczu. Pol. Arch. Mad. Wewn., 1965, 11",
  37. 162.1.
  38. Helsby R., Vermuelen C. W., Goetz R.: Expenimental urolithiasiis. VI.
  39. Failure of hyoliuronidaize to dnhibit groiwth of stones of foreign bodies in the rat;
  40. J. Urol., 195(3, 69, 354.
  41. Wrociński T.: Nowa metoda wywoływania kamicy
  42. doświadczalnej u szczuróiw. Herba Polon., 1?69, 4, 360.
  43. Zieliński J., Pietrak
  44. J.: Kamica wapniowa układu mocizowego i jej związek z zaburzeniami przemiany
  45. materii. Urol. Pol., 1979, 1, 1.
  46. Zieliński J., Pietrak J.: Kamica wapniowa
  47. układu moczowego i jej związek z zafousrzeniamd przemiany materii. Urol. Pol.,
  48. 1879, 2, 133.