PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Ocena wyników skojarzonego leczenia chemioterapią i radioterapią chorych na nasieniaka jądra w II stopniu zaawansowania klinicznego
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2004/57/1.

autorzy

Małgorzata Pilichowska, Piotr Pęczkowski, Beata Paluchowska, Paweł Wiechno, Iwona Skoneczna, Tomasz Demkow
Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie,
Klinika Nowotworów Układu Moczowego
Kierownik kliniki: doc. dr hab. Tomasz Demkow
Dyrektor Centrum Onkologii – Instytutu: prof. dr hab. Marek Nowacki

słowa kluczowe

jądro, nasieniak jądra, chemioterapia, radioterapia

streszczenie

wstęp
U chorych z nasieniakiem w II stopniu zaawansowania klinicznego nawroty choroby po orchidektomii i radioterapii na lokoregionalne węzły chłonne obserwuje się u 15% chorych w IIA i IIB i u 40% w IIC stopniu zaawansowania. Dlatego też w wielu ośrodkach u pacjentów tych stosuje się leczenie skojarzone chemioterapią z następową radioterapią.
cel pracy
Ocena wyników leczenia chorych z nasieniakiem jądra w II stopniu zaawansowania klinicznego chemioterapią z następową radioterapią.
materiał i metoda
Od stycznia 1985 do grudnia 1997 roku do leczenia skojarzonego, polegającego na chemioterapii z zastosowaniem preparatów platyny i radioterapii na węzły chłonne zaotrzewnowe, zakwalifikowano 85 chorych w II stopniu zaawansowania klinicznego. Wiek chorych wahał się pomiędzy 22. a 59. rokiem życia. Wielkość guza węzłowego w przestrzeni zaotrzewnowej wynosiła od 1 do 20 cm (mediana: 7 cm). U 32 chorych prowadzono chemioterapię programem PUB, u 34 – BEP, u 6 – CEB, u 12 karboplatynę i u jednego VAB. Podawano od jednego do sześciu kursów leczenia. 33 chorych napromieniano na obszar węzłów chłonnych okołoaortalnych, 50 na węzły chłonne okołoaortalne i miednicy małej, jednego na węzły chłonne śródpiersia i jednego na węzły chłonne nadobojczykowe. Dawka całkowita zawierała się w granicach 11-50 Gy.
wyniki
W przedstawionym materiale w okresie obserwacji od 2 do 181 miesięcy ośmiu (9,4%) chorych zmarło, w tym 6 (7,1%) z powodu progresji choroby nowotworowej. Pięcioletnie przeżycia całkowite i bezobjawowe stanowiły 90,6%. Progresje choroby obserwowano u dziewięciu pacjentów (10,6%) w czasie od 6 do 58 miesięcy po zakończeniu leczenia skojarzonego. Toksyczność chemioterapii była niewielka. Dominującym objawem niepożądanym była anemia i nudności. Chorzy dobrze tolerowali napromienianie. Najczęściej skarżyli się na nudności i wymioty. Zanotowano pojedynczy przypadek zgonu po radioterapii, związany ze znacznym przekroczeniem dawki.
wnioski
Leczenie skojarzone chorych na nasieniaka jądra w II stopniu zaawansowania klinicznego, polegające na chemioterapii z następową radioterapią, odznacza się wysoką skutecznością przy możliwych do zaakceptowania objawach ubocznych.
Wstęp Nowotwory zarodkowe jądra stanowią około 1% nowotworów złośliwych u mężczyzn, 60% tych guzów to nasieniaki [1]. Cechuje je niewielka dynamika wzrostu, późne powstawanie przerzutów, wybitna wrażliwość na chemioterapię i promieniowanie jonizujące. Sposób leczenia nasieniaków jądra uzależniony jest od stopnia zaawansowania choroby [2], U chorych na nasieniaka jądra w II stopniu zaawansowania klinicznego nawroty choroby obserwowane są u 15% pacjentów w 11A i IIB i u 40% w IIC stopniu zaawansowania klinicznego. Dlatego w wielu ośrodkach u tych chorych stosuje się chemioterapię z następowym napromienianiem [2,3,4,5], Metoda ta ogranicza napromienianie do węzłów chłonnych okołoaortalnych i miednicy małej, to znaczy do węzłów chłonnych podprzeponowych. Postępowanie takie pozwala osiągnąć wieloletnie przeżycia u 70-92% chorych [6]. Stosowane w niektórych ośrodkach profilaktyczne napromienianie węzłów chłonnych nadprzeponowych (to jest śródpiersia i nadobojczykowych lewych) obniża wprawdzie ryzyko wznowy choroby, ale odznacza się większą toksycznością [7]. Materiał i metoda Od stycznia 1985 do grudnia 1997 roku do leczenia skojarzonego chemioterapią i napromienianiem zakwalifikowano 88 chorych na nasieniaka jądra w II stopniu zaawansowania klinicznego. Trzech pacjentów wyłączono z analizy, ponieważ nie otrzymali leczenia skojarzonego, jeden zmarł po pierwszym kursie CHTH z powodu progresji choroby, jeden nie otrzymał radioterapii z powodu choroby zakrzepowej, u jednego po czterech kursach CHTH wykonano zabieg operacyjny usunięcia węzłów chłonnych zaotrzewno-wych. Pozostałych 85 chorych stanowi materiał naszej analizj\\\'. Wiek chorych wahał się pomiędzy 22. a 59. rokiem życia (średnia: 36,5 roku). U wszystkich chorych przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego usunięto przez pachwinę zmienione nowotworowo jądro i badaniem mikroskopowym potwierdzono utkanie nasieniaka. U 41 pacjentów (48,2%) zmiana dotyczyła prawego jądra, a u 44 pacjentów (51,8%) - lewego. Wszyscy chorzy przed rozpoczęciem leczenia byli badani; wykonano tomografię komputerową (KT) lub/i USG jamy brzusznej i RTG lub/i KT klatki piersiowej. Wielkość guza w przestrzeni zaotrzewnowej wynosiła od 1 do 20 cm (mediana: 7 cm). U czterech chorych (4,7%) wielkość guza przerzutowego przestrzeni zaotrzewnowej nie przekraczała 2 cm w wymiarze poprzecznym (HA stopień zaawansowania według klasyfikacji Minnesota). U 27 (31,8%) wymiar poprzeczny guza był większy niż 2 cm i mniejszy niż 5 cm (HB stopień zaawansowania klinicznego). U pozostałych 54 (63,5%) wymiar guza zaotrzewno-wego przekraczał 5 cm (IIC stopień zaawansowania klinicznego). Najczęściej, bo u 59 pacjentów (69,4%), powiększone były węzły chłonne okołoaortalne, u 24 pacjentów (28.2%) węzły okołoaortalne i miednicy małej, u jednego pacjenta (1,2%) węzły chłonne miednicy małej, a u jednego pacjenta (1,2%) stwierdzono zmiany w węzłach chłonnych nadobojczykowych. U wszystkich chorych przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego oznaczono wartość alfa--fetoproteiny płodowej AFP i gonadotropiny kosmówkowcj HCG. Po usunięciu zmienionego nowotworowego jądra u wszystkich chorych podjęto leczenie cytostatyczne z zastosowaniem preparatów platyny. Po zakończeniu leczenia chemicznego wszyscy pacjenci byli poddawani radioterapii. Chorych napromieniano w warunkach terapii megawoltowej fotonami X o energii 4,9,15 MV i promieniowania gamma Cobaltu 60. Dawka całkowita wahała się od 11 do 50 Gy (średnia 30,5 Gy). 53 pacjentów (62.3%) otrzymało dawkę do 30 Gy, a 32 (37.7%) do 50 Gy. Stosowano dawkę frakcyjną od 1,8 do 2.2 Gy. 61 chorych (71.8%) napromienianych było dawką frakcyjną 1,8 Gy. a tylko dwóch (2,3%) dawką 2,2 Gy. U wszystkich pacjentów zastosowano technikę dwóch pól przeciwległych obejmujących węzły chłonne okołoaor-talne lub/i węzły chłonne miednicy małej. Najczęściej, bo u 50 spośród 8 5 pacjentów, napromienianiem objęto węzły chłonne okołoaortalne i miednicy małej. U 33 na 85 chorych napromieniano węzły chłonne okołoaortalne. U jednego chorego leczeniem objęto węzły chłonne śródpiersia i u jednego węzły chłonne nadobojczykowe. Po zakończeniu leczenia skojarzonego oceniano: • stopień regresji zmian po chemioterapii. • przeżycia całkowite i bez objawów choroby nowotworowej, • tolerancję leczenia chemicznego i napromieniania. Wyniki Czas obserwacji pacjentów zawierał się w granicach od 2 do 181 miesięcy (średnio: 90.7 miesiąca). Siedemdziesięciu ośmiu chorych (91,7%) obserwowano ponad dwa lata, a 60 (70,6%)-ponad 5 lat. Dwóch pacjentów (2,4%) stracono z obserwacji. 75 chorych (88,2%) żyje, a ośmiu (9,4%) zmarło. Sześciu chorych (7,1%) zmarło z powodu progresji choroby nowotworowej, jeden chory zmarł z powodu wczesnego odczynu popromiennego, jeden (1,2%) z przyczyn innych niż nowotworowe. Pięcioletnie przeżycia całkowite i bezobjawowe wyniosły 90,6%. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono progresji choroby w czasie leczenia cytostatykami pierwszego rzutu.Całkowitą regresję guza po CHTH obserwowano u 22 pacjentów (25.9%). częściową u 61 pacjentów (71.8%). Brak poprawy odnotowano u jednego chorego (1.2%), u jednego nie wykonano badań oceniających reakcję guza na chemioterapię. Progresję choroby obserwowano u dziewięciu pacjentów (10,6%) w czasie od 6 do 58 miesięcy (średnio 23,6 miesiąca) po zakończeniu leczenia skojarzonego CHTH+RTH. U siedmiu chorych wznowa choroby polegała na wzroście guza węzłowego przestrzeni okołoaortalnej. to jest w polu uprzednio napromienianym. U jednego chorego zajęte były węzły chłonne nadobojczykowe i u jednego węzły chłonne śródpiersia. Wszyscy chorzy otrzymali chemioterapię drugiego rzutu cytostatykami: Cisplatyna+Eto-pozyd+Bleomycyna (BEP). Dominowała toksyczność hematologiczna, głównie w Ii II stopniu. Nudności i powikłania neurologiczne osiągały jedynie niewielkie nasilenia. U żadnego chorego nie zachodziła konieczność przerwania leczenia cytostatycznego, obniżenia dawek ani wydłużenia leczenia z powodu toksyczności. U trzech pacjentów (3,6%) opóźniono podanie CHTH z powodu anemii i leukopenic Nie zaobserwowano odległych powikłań leczenia cytostatycznego. Napromienianie było dobrze tolerowane przez chorych. U 20 chorych (23,5%) stwierdzano odczyny popromienne w I i II stopniu nasilenia. Najczęściej chorzy skarżyli się na nudności - dziesięciu (11,8%); u sześciu (7,1 %) stwierdzono leukopenic, u dwóch (2.4%) obserwowano wymioty i również u dwóch (2,4%) - nudności i wymioty. Zanotowano pojedynczy przypadek zgonu po radioterapii, który był związany ze znacznym przekroczeniem dawki na obszar śródbrzusza. Chory zmarł w sześć miesięcy po leczeniu w przebiegu masywnego krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, którego przyczyną była martwica popromienna żołądka. Dyskusja Rokowanie u pacjentów z nasieniakiem jądra w II stopniu zaawansowania klinicznego jest dobre. Pięcioletnie przeżycia całkowite i bezobjawowe wyniosły w naszym materiale 90,6%. \\\'L doświadczenia wielu autorów wynika, że skojarzenie chemioterapii zawierającej cisplatynę z radioterapią u pacjentów w II stopniu zaawansowania klinicznego na nasieniaka jądra pozivala uzyskać ponad 80% wieloletnich przeżyć [3,4,8]. Uważa się, że nowa pochodna platyny, karboplatyna. stosowana w monoterapii jest lepiej tolerowana od cispla-tyny [4], Patterson i wsp. porównali rezultaty leczenia karboplatyna i radioterapią u chorych na nasieniaka jądra w II stopniu zaawansowania z historyczną grupą chorych tylko napromieniowanych [9], Całkowite przeżycia pięcioletnie wyniosły 96.9% u chorych leczonych metodą skojarzoną i 80,7% u chorych tylko napromienianych. Nawrót choroby obserwowano u 6% chorych leczonych CHTH+RTH i 18% u pacjentów tylko napromienianych, W naszym materiale odnotowano progresję choroby nowotworowej u dziewięciu pacjentów (10.6%). Z ostatnich doniesień P. Chunga i wsp. wynika, że u chorych na nasieniaka jądra w IIA i IIB stopniu zaawansowania napromienianych na węzły chłonne podprzepo-nowc dawką do 35 Gy pięcioletnie przeżycia specyficzne wyniosły 9 7%. a wolne od choroby - 9 1%. Chemioterapia stosowana była tylko w przypadkach wystąpienia progresji choroby. W naszym materiale większość wznów choroby nowotworowej (6/9) wystąpiła u pacjentów w IIC stopniu zaawansowania klinicznego, a więc u tych, u których wielkość guza w przestrzeni zaotrzewnowej wynosiła ponad 5 cm. Wydaje się, że w takich przypadkach leczenie skojarzone z chemioterapią jest konieczne. Wyłączne stosowanie chemioterapii jako alternatywne do leczenia skojarzonego u chorych z zajętymi \\\\\\\\ręzłami chłonnymi zaotrzewnowymi proponowane jest jedynie przez Schultza i Einhorna fil]. Zalecają oni ścisłą obserwację zmian przetrwałych po CHTH i stosowanie napromieniania w przypadku progresji choroby. Niektórzy autorzy (np. Gunar) preferują u chorych na nasieniaka jądra w II stopniu zaawansowania elektywne napromienianie węzłów chłonnych nadprzeponowych [7]. Ma ono znacząco zmniejszać ryzyko wznowy choroby w tych okolicach. W powyższym badaniu całkowite przeżycia wynosiły 83%. a wolne od choroby - 86%. U ośmiu (11%) chorych stwierdzono nawrót choroby, w tym u trzech (4%) napromienianych elektywnie na węzły chłonne nadprzeponowe. Autorzy nie wspominają o tolerancji leczenia, które związane jest z wielkością obszaru napromieniania. W naszym materiale spośród dziewięciu chorych z progresją choroby u jednego (1,2%) zmiany zlokalizowane były w węzłach chłonnych nadobojczykowych, i u jednego (1,2%) w węzłach chłonnych śródpiersia. Zdecydowana większość autorów poleca leczenie skojarzone chemioterapią i radioterapią [4,9.12]. zaniechanie elektywnego napromieniania węzłów chłonnych nadprzeponowych i ograniczenie dawek całkowitych radioterapii do 35 Gy/t [5,13,14,15]. Podsumowując, leczenie skojarzone chemioterapią i radioterapią chorych na nasieniaka jądra w II stopniu zaawansowania klinicznego odznacza się wysoką skutecznością przy obserwowanej niewielkiej toksyczności tego leczenia.

piśmiennictwo

  1. 1. Zatoński W: Nowotwory złośliwe w Polsce w 1995 roku. Centrum Onkologii w Warszawie. Warszawa 1995.40.
  2. 2. Madej G (red): Chemoterapia onkologiczna dorosłych i dzieci. PZWL 1992,173-174.
  3. 3. Fossa S: The treatment of advanced metastatic seminoma: experience in 55 cases. J Clin Oncol 1987; 5:1071-1077.
  4. 4. Pecham M, Horwich A: Advanced seminoma: treatment with cisplati-iiiHii based combination chemotherapy orcarboplatin. Br J Cancer 1985; 52:7-13.
  5. 5. Schmidberger H, Bamberg M: Radiotherapy in stage IIA i TIB testicular seminoma with reduced portals: a prospective multicenter study. IntJ Ra-diat Oncol Biol Phys 1997: 39: 321-326.
  6. 6. Horwich A, Dcarnaley DP: Simple non-toxic treatment of advanced metastatic seminoma with carboplatin. J Clin Oncol 1989; 7:1150-1156.
  7. 7. Gunar K, Zagars ML): Radiotherapy for stage II testicular seminoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 3: 643-649.
  8. 8. Zagars GH: The role of radiotherapy in advanced abdominal metastases from testicular seminoma. SystTherGu Cancers 1989: 38; 292-297.
  9. 9. Patterson AR, Norman SS: Combination carboplatin and radiotherapy in the management of stage 11 testicular seminoma: comparsion with radiotherapy treatment alone. Radiotherapy and Oncology 2001; 59: 5-11.
  10. 10. Peter WM. Chung MB: Appropriate radiation volume for stage J/A/IIB testicular seminoma, Int] Radiation Oncol Bio Phys 2003; 56,3: 746-748.
  11. 11. Schultz S, Finhorn L: Management of posl chemiotherapy residual mass in patients with advanced seminoma: Indiana University Experience. J Clin Oncol 1989: 7:1497-1503.
  12. 12. Warde P. Gospodarowicz M: Management of stage II seminoma. J Clin Oncol 1998; 16: 290-294.
  13. 13. SommcrK: Treatment results andacuteandlate toxicity of radiation therapy for testicular seminoma. Cancer 1990: 66:259-263.
  14. 14. Vallis KA. Howard GWC: Radiotherapy for stage landlllesticidar seminoma: results and morbidity in 238 patients. Br J Radiol 1995: 68: 400-405.
  15. 15. Whipple GL, Sagerman RH: Long-term evaluation of post - orchideelo-my radiotherapy for stage II seminoma. Am J Clin Oncol 1997: 20:196-201.

adres autorów

Małgorzata Pilichowska
Klinika Nowotworów Układu Moczowego
Centrum Onkatogii-Instytut im. Marii Sklodowskiej-Curie
02-781 Warnom
ul. Roentgena 5
tel.: (0-22) 546 25 270