Wprowadzenie
Neurogenne zaburzenia czynności pęcherza moczowego
należą do najczęściej występujących dolegliwości urologicznych
u dzieci. Szacuje się, że stanowią one około 25% zaburzeń
urologicznych w grupie pacjentów pediatrycznych. W ponad
90% przypadków przyczyną tego schorzenia są wady dysgraficzne,
występujące u od jednego do dwojga dzieci na tysiąc
żywych urodzeń [1]. Innymi przyczynami zaburzeń neurogennych
dolnych dróg moczowych u dzieci są wady wrodzone
odbytu i odbytnicy, stany po leczeniu chorób nowotworowych
w obrębie miednicy mniejszej oraz urazy rdzenia kręgowego,
szyi pęcherza moczowego i tylnej cewki moczowej.
Obecny podział neurogennych zaburzeń dolnych dróg
moczowych opiera się na zmianach stwierdzanych badaniem
urodynamicznym w zakresie mięśnia wypieracza, zwieraczy
cewki moczowej, zaburzeń czucia wypełniania i parcia oraz
podatności ściany pęcherza moczowego. Według tego podziału
występują cztery nieprawidłowości (tab. I) [1]. Pośród nich typ III
stanowi najgorzej rokującą postać, w której występuje zarówno
spastyczny zwieracz jak i wypieracz. Nieleczona bądź leczona
niewystarczająco lub zbyt późno wada ta szybko prowadzi
do destrukcyjnych zmian w górnych drogach moczowych,
których następstwem jest postępująca niewydolność nerek.
Standardowe postępowanie polega na zastosowaniu czystego
przerywanego cewnikowania (CIC), podaży leków antycholinergicznych
oraz ?1 blokerów. Jednak u części pacjentów takie
działanie jest niewystarczające [2]. W przypadkach braku poprawy
lub nietolerancji leków antycholinergicznych wymagane
są zabiegi obniżające ciśnienie śródpęcherzowe i zwiększające
pojemność pęcherza moczowego.
W ostatnich latach wprowadzono substancje neuroaktywne,
podawane miejscowo we wlewkach dopęcherzowych lub
w ścianę pęcherza moczowego w celu wywołania relaksacji
mięśnia wypieracza i obniżenia ciśnienia śródpęcherzowego
z następowym wzrostem jego pojemności oraz wzrostem
podatności ściany pęcherza moczowego. Do najczęściej stosowanych
substancji należą oksybutynina, resinferatoksyna oraz
toksyna botulinowa typu A.
Cel pracy
Celem pracy jest ocena działania toksyny botulinowej typu
A w leczeniu „opornego” na leczenie zachowawcze spastycznego
i nadaktywnego mięśnia wypieracza u dzieci z neurogennymi
zaburzeniami dolnych dróg moczowych w następstwie
przebytej przepukliny oponowo-rdzeniowej.
Materiał i metoda
Z grupy dwustu dwunastu pacjentów z pęcherzem neurogennym
do leczenia BTx A zakwalifikowano dwadzieścioro
dzieci. Grupę tę stanowiło dwanaście dziewczynek i ośmiu
chłopców. Wiek dzieci wahał się od 3 lat i 2 miesięcy do 16
lat i 4 miesięcy. Średnia wieku dzieci wynosiła 8 lat i 4 miesiące.
Wszyscy pacjenci przebyli leczenie operacyjne w okresie
noworodkowym z powodu wrodzonej przepukliny oponowo-
rdzeniowej. Typ zaburzeń neurogennych dolnych dróg
moczowych został określony jako III według klasyfikacji urodynamicznej.
Spośród zakwalifikowanych dwudziestu chorych,
u szesnastu, mimo zastosowanego leczenia antycholinergicznego
oraz CIC, nie uzyskano poprawy w zakresie nadaktywności
mięśnia wypieracza oraz pojemności pęcherza moczowego
bądź nastąpiło nasilenie odpływów pęcherzowo-moczowodowych.
U pozostałych dzieci stwierdzono objawy nietolerancji
na leki antycholinergiczne.
Żaden z pacjentów nie oddawał samodzielnie moczu,
u wszystkich stwierdzono głębokie zaburzenia czucia wypełnienia
pęcherza moczowego i duże ciśnienia śródpęcherzowe
z niską podatnością ściany i wysokim BLPP (Bladder Leak Point
Pressure), czyli ciśnieniu, przy którym występuje spontaniczny
wyciek moczu przez cewkę moczową. Do oceny skutków
leczenia stosowano badanie cystometryczne. Badanie
to przeprowadzano u wszystkich dzieci w tych samych warunkach.
Sól fizjologiczna podawana do pęcherza moczowego
miała temperaturę pokojową. Szybkość wypełniania pęcherza
moczowego nie przekraczała 10% spodziewanej pojemności
pęcherza moczowego na minutę, a w przypadku podejrzenia
małej pojemności pęcherza moczowego w wyniku dużej
spastyczności wypieracza, 5% należnej pojemności pęcherza
moczowego na minutę. W każdym przypadku badanie cystometryczne
wykonywano trzykrotnie. Uśrednione wyniki badań
cystometrycznych dla całej grupy pacjentów zakwalifikowanych
do leczenia BTx A przedstawia tabela II.
Badania izotopowe wykazały u wszystkich dzieci cechy
uszkodzenia miąższu nerek z obecnością blizn. W cystografii
mikcyjnej obustronne odpływy pęcherzowo-moczowodowe
stwierdzono u sześciorga dzieci. U pozostałych jednostronne,
ale u wszystkich powyżej trzeciego stopnia zaawansowania.
Ostrzyknięcie pęcherza moczowego BTx A przeprowadzano
w znieczuleniu ogólnym. Pod kontrolą cystoskopu toksynę
wstrzykiwano w ścianę pęcherza moczowego przez 30-50
wkłuć w 4-5 promieniście rozchodzących się liniach od fałdu
międzymoczowodowego w kierunku szczytu, pod błonę śluzową,
ostrzykując cały pęcherz moczowy z wyjątkiem trójkąta.
Dawka wynosiła od 10 do 12 jednostek preparatu Botox®
na kilogram masy ciała, jednak nie więcej niż 300 jednostek.
Do domu pacjentów wypisywano w drugiej dobie po zabiegu.
Kontrolne badania cystometryczne wykonywano co miesiąc,
do momentu stwierdzenia powrotu parametrów ocenianych
do wartości podobnych sprzed podania botuliny. W ocenie
uwzględniano:
- pojemność pęcherza moczowego,
- podatność ściany pęcherza moczowego,
- BLLP,
- ocenę aktywności mięśnia wypieracza.
W trzecim miesiącu po podaniu BTx A wykonywano kontrolną
cystografię mikcyjną.
Po podaniu toksyny botulinowej odstawiono leki antycholinergiczne
na okres, w którym obserwowano jej działanie
za pomocą badań urodynamicznych. CIC było kontynuowane
tak jak przed zastosowaniem BTx A.
Wyniki
U żadnego dziecka leczonego BTx A nie stwierdzono powikłań
ani działań ubocznych. Jak wcześniej wspomniano, skutki
działania BTx A oceniano comiesięcznym badaniem cystometrycznym.
Uzyskane uśrednione wyniki podatności ściany pęcherza
moczowego i jego pojemności poddano analizie statystycznej.
Do przeprowadzenia oceny wykorzystano test t-Studenta
dla zmiennych zależnych. Według tego testu różnicę można
uznać za statystycznie istotną, gdy parametr p<0,05.
U dwóch spośród dwudziestu pacjentów poddanych leczeniu
toksyną botulinową nie uzyskano poprawy. U pozostałych
osiemnastu pacjentów nastąpiła znamienna statystycznie
poprawa uzyskanych parametrów. W zapisie krzywej cystometrycznej
po zastosowaniu BTx A stwierdzono zmniejszenie bądź
całkowite zniesienie aktywności mięśnia wypieracza pęcherza
moczowego. Stan ten utrzymywał się przez sześć miesięcy,
po czym zaobserwowano stopniowy powrót aktywności
mięśnia wypieracza. Podatność ściany pęcherza moczowego
z wartości wyjściowej 2,12 ml/cmH2O wzrosła około trzykrotnie
w ciągu pierwszego miesiąca od zastosowania BTx A – do wartości
6,11 ml/cmH2O (p=0,00381). Stan znamiennej statystycznie
poprawy wartości podatności utrzymywał się przez okres
sześciu miesięcy od podania toksyny botulinowej. Po tym czasie
średnia wartość podatności wynosiła 3,46 (p=0,044018).
W ciągu kolejnych trzech miesięcy nastąpił spadek wartości
podatności ściany pęcherza moczowego do wartości średniej
2,75 ml/cmH2O, co nie stanowiło już znamiennie statystycznego
wzrostu wartości parametru do stanu wyjściowego (p= 0,22).
Z powodu wzrostu podatności ściany pęcherza moczowego
odnotowano także wzrost jego pojemności. Średnia pojemność
wyjściowa wynosiła 111,4 ml. W pierwszym miesiącu
po leczeniu nastąpił wzrost pojemności do wartości 208, 5 ml,
co stanowi także istotną statystycznie poprawę (p=0,000014).
Podobnie jak poprawa podatności ściany pęcherza moczowego,
wzrost jego pojemności znamienny statystycznie utrzymywał się
przez sześć miesięcy. Po tym okresie jej średnia wartość wynosiła
142 ml i także stanowiła istotną statystycznie różnicę (p=0,01).
W wyniku obniżenia wartości podatności ściany pęcherza
moczowego w dalszym okresie obserwacji nastąpił także spadek
jego pojemności. Jednak po upływie dziewięciu miesięcy
średnia wartość pojemności wynosiła 133,4 ml, co stanowiło
istotną statystycznie różnicę w stosunku do wartości wyjściowej
(p=0,02). W dalszym okresie obserwacji wartość ta spadła
do wartości początkowej.
W trakcie całego okresu obserwacji analizowano także wartość
BLPP. Średnia wartość wyjściowa tego parametru wynosiła
49,4 cmH20. Jednak poprawa statystyczna ustąpiła już w trzecim
miesiącu obserwacji i średnia wartość BLPP wynosiła 36
cmH2O (p=0,12).
Wyniki analizy statystycznej powyższych parametrów zawiera
tabela II.
Po trzech miesiącach od podania BTx A wykonywano kontrolną
cystografię mikcyjną. We wszystkich przypadkach nastąpiło
zmniejszenie odpływów pęcherzowo-moczowodowych.
Uśrednione wyniki przedstawia tabela III. Po analizie statystycznej
stwierdzono statystyczne zmniejszenie poziomu odpływu
po stronie prawej, natomiast po stronie lewej różnica ta nie
była istotna statystycznie.
Dyskusja
Leczenie dzieci z neurogennymi zaburzeniami czynności
dolnych dróg moczowych należy do częstych zadań urologa
dziecięcego. Bywa ono dużym wyzwaniem dla lekarza,
a zakładane cele terapeutyczne mogą być trudne do osiągnięcia.
Standardem postępowania w sytuacji spastyczności
wypieracza bądź jego nadaktywności jest zastosowanie leków
antycholinergicznych, odkażających drogi moczowe, CIC oraz
?1 blokerów. Niektórzy autorzy oceniają, że takie postępowanie
nie przynosi oczekiwanych efektów w około 10%
przypadków [2]. Przypuszcza się, że przyczyną jest zbyt słaba
odpowiedź na leki antycholinergiczne. Drugim powodem jest
nietolerancja tych leków, objawiająca się bólami głowy, suchością
błon śluzowych jamy ustnej, pojawieniem się lub nasileniem
zaparć. W razie niepowodzenia leczenia zachowawczego przy postępującej degradacji funkcji nerek leczeniem
z wyboru są zabiegi mające na celu powiększenie pojemności
pęcherza moczowego. Znane są różne techniki operacyjne,
w których wykorzystywane są elementy przewodu pokarmowego.
Aby uniknąć następstw metabolicznych metod, polegających
na zastosowaniu elementów przewodu pokarmowego,
opracowano technikę autoaugmentacji pęcherza moczowego
bądź zwiększenie objętości za pomocą wstawki wykonanej
z moczowodu, np. nieczynnej nerki [3,4,5]. Zabiegi są jednak
rozległe i obarczone potencjalnymi powikłaniami wczesnymi
i późnymi. Powiększanie pęcherza moczowego detubularyzowaną
wstawką z jelita prowadzi do szeregu zaburzeń
metabolicznych, a w szczególności do zwyżki poziomu jonów
chlorowych i potasowych, spadku sodowych oraz do kwasicy
metabolicznej. Ta ostatnia jest bardzo niekorzystna dla pacjentów
w okresie wzrostu i może wpływać na jego zahamowanie
na skutek utraty dwuwęglanów, zmniejszenia resorpcji zwrotnej
jonów wapniowych z przesączu pierwotnego kłębuszków
nerkowych w kanalikach krętych pierwszego rzędu. W następstwie
powstają zaburzenia prawidłowego stosunku jonów
wapniowych do fosforanowych i następuje nieprawidłowy
proces kalcyfikacji kości. Mimo wykorzystania jelita grubego
pozbawionego błony śluzowej, dochodzi do produkcji śluzu
i tworzenia się osadu białkowego w pęcherzu moczowym,
co sprzyja rozwojowi bakterii, a tym samym zakażeniom, jak
również tworzeniu się konkrementów moczowych.
Większość pacjentów przyjmujących preparaty antycholinergiczne
skarży się na zaparcia, suchość błony śluzowej jamy
ustnej, czasem – na nadwrażliwość na promienie słoneczne.
Kilkakrotne podawanie leków w ciągu dnia jest niekiedy niemożliwe,
a często z różnych względów są one nieregularnie
przyjmowane, co wyklucza uzyskanie oczekiwanego efektu
leczniczego. Współistnienie odpływów pęcherzowo-moczowodowych
prowadzi wówczas do dalszej degradacji funkcji
nerek. Dlatego też rozważamy możliwość stosowania toksyny
botulinowej u dzieci, u których nie nastąpiła poprawa po lekach
doustnych, a także gdy podejrzewamy, że nie są one stosowane
zgodnie z zaleceniami.
Od kilkunastu lat poszukiwane są inne metody leczenia.
Wśród nich coraz szerzej wykorzystywane są substancje działające
miejscowo na układ nerwowy pęcherza moczowego.
Najpopularniejszymi są oksybutynina, resinferatoksyna i toksyna
botulinowa typu A. Dopęcherzowe aplikowanie oksybutyniny
w formie wlewek wymaga dwukrotnego w ciągu dnia, stałego
jej podawania. Podobnie jak przy stosowaniu doustnym, niekiedy
również są nieskuteczne i mogą występować podobne
objawy uboczne. Innymi, będącymi w fazie prób, są toksyna
botulinowa typu B, kapsaicyna i różne neurotoksyny pozyskiwane
z jadu gadów [6,7].
Toksyna botulinowa typu A jest polipeptydem zbudowanym
z 1296 aminokwasów, składającym się z dwóch łańcuchów:
lekkiego (448 aminokwasów) i ciężkiego (848 aminokwasów),
połączonych mostkiem dwusiarczkowym. Łańcuch ciężki wiąże
się z presynaptyczną błoną płytki cholinergicznych zakończeń
nerwowych. Natomiast lekki powoduje nieodwracalny presynaptyczny
blok wydzielania acetylocholiny poprzez hamowanie
egzocytozy pęcherzyków zawierających acetylocholinę
w zakończeniach nerwowych. Główne działanie BTx na płytkę
nerwowo-mięśniową (poza opisanym) polega na jeszcze innym
mechanizmie. Ten drugi rodzaj działania jest wciąż badany, ale
wiadomo, że toksyna botulinowa oddziałuje na przewodnictwo
czuciowe w pęcherzu moczowym. Podczas badań na dużych
grupach pacjentów poddanych leczeniu BTx w wycinkach
pobranych z pęcherza moczowego identyfikowano technikami
histochemicznymi rodzaje receptorów znajdujących się pod
nabłonkiem pęcherza moczowego. Wykazano, że podanie
toksyny botulinowej zmniejsza liczbę aktywnych receptorów
purynergicznych P2X3 oraz waniloidowych TRPV1. Nie zmienia
się natomiast liczba niezmielinizowanych włókien aferentnych
typu C, zaopatrujących powyższe receptory [8].
Toksyna botulinowa jest znana w urologii od dłuższego
czasu. Jedno z pierwszych doniesień pochodzi z początku lat
dziewięćdziesiątych XX wieku [8]. Na początku podawano
ją w przypadku spastyczności pęcherza moczowego u osób
dorosłych po urazach rdzenia kręgowego [8]. Toksynę botulinową
BTx A u dzieci zastosowano na początku XXI wieku; jedno
z pierwszych doniesień o wstępnych wynikach pochodzi z 2001
roku [9].
W Klinice Urologii Dziecięcej Collegium Medicum
Uniwersytetu Jagiellońskiego toksyna botulinowa stosowana
jest od początku 2006 roku. Niniejsza praca ma na celu
przedstawienie wstępnych wyników jej działania u dzieci.
Dotychczasowa ocena wykazała istotną statystycznie poprawę
parametrów cystometrycznych u większości dzieci. Zwiększenie
pojemności pęcherza moczowego, podatności jego ściany oraz
zmniejszenie liczby lub zanik niepohamowanych skurczów
wypieracza zanotowano już po miesiącu od podania BTx A (ryc.
1a, 1b). Szczyt działania przypadał na okres między pierwszym
a trzecim miesiącem po ostrzyknięciu pęcherza moczowego.
Po tym czasie następowało pogorszenie parametrów cystome
trycznych. Całkowite ustąpienie działania toksyny botulinowej
nastąpiło między dziewiątym a dwunastym miesiącem po jej
podawaniu. Nasze doświadczenia są zbieżne z podawanymi
w piśmiennictwie [10]. Analiza statystyczna wyników pomiaru
BLPP wykazała poprawę tego parametru tylko po miesiącu
od zastosowania BTx A. Jednak przystępując do badania, nie
spodziewaliśmy się poprawy tego parametru, ponieważ toksyna
botulinowa była wykorzystywana do relaksacji mięśnia wypieracza,
co pozwoliło na zwiększenie podatności ściany pęcherza
moczowego i w następstwie zwiększenia jego pojemności,
a nie miało wpływu na stan zwieraczy cewki moczowej, których
napięcie kształtuje wartość BLPP.
Cystografia mikcyjna potwierdziła poprawę. U wszystkich
dzieci nastąpiło zmniejszenie stopnia odpływów, a w jednym
przypadku jego całkowite ustąpienie (ryc. 2a, 2b). Jak wcześniej
wspomniano, poprawę statystycznie istotną uzyskano tylko
w przypadku odpływów pęcherzowo-moczowodowych prawostronnych.
Obecnie dzieci, u których działanie BTx A po pierwszym
podaniu wygasło, są po kolejnym ostrzyknięciu. Podobnie jak
po pierwszej podaży, odnotowywana jest znaczna poprawa
parametrów cystometrycznych.
W dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono przeciwwskazań
do kolejnych ostrzyknięć pęcherza moczowego toksyną
botulinową. Jej skuteczność w kolejnych podaniach jest na tym
samym poziomie. W badaniach histologicznych nie stwierdza
się zmian w zakresie ultrastruktury ściany pęcherza moczowego
nawet po wielokrotnych jej podaniach [8].
U dwojga dzieci nie zanotowano poprawy po toksynie
botulinowej. Oboje (chłopiec i dziewczynka) są w wieku
ponad dziesięciu lat. W wyjściowych badaniach cystometrycznych
u obojga dzieci stwierdzono małe pęcherze o niskiej
podatności ściany, z niewielką aktywnością skurczową wypieracza
i wysokimi wartościami BLPP. Uważaliśmy, że stan ten
spowodowany jest spastycznością wypieracza. Brak odpowiedzi
na toksynę botulinową sugeruje jednak, że ściana
pęcherza moczowego w wyniku długotrwałego zwiększonego
ciśnienia w nim panującego uległa przebudowie histologicznej
Z powodu podwyższonego ciśnienia śródpęcherzowego
nastąpiło upośledzenie ukrwienia ściany i następowa hipoksja,
co doprowadziło do zmiany stosunku włókien mięśniowych
i kolagenowych w wyniku zahamowania proliferacji komórek
mięśniowych [11,12,13]. W wyniku tych zmian pęcherz
moczowy staje się zbiornikiem o twardej, niekurczliwej i niepodatnej
ścianie. Nie stwierdzono działań ubocznych działania
BTx A u żadnego z pacjentów. Jej działanie było dobrze
tolerowane. Zabieg podania BTx A jest krótki i dobrze znoszony.
Wymagana dwudniowa hospitalizacja dzieci w szpitalu
była konieczna z powodu możliwości wystąpienia powikłań
po podaniu toksyny botulinowej, w tym najniebezpieczniejszych
– zaburzeń oddychania.
Wnioski
1. Toksyna botulinowa typu A stosowna w dawkach
nieprzekraczających 12 U/kg masy ciała jest bezpieczna i nie
wywołuje działań ubocznych.
2. Stosowana regularnie w odstępach 6-9 miesięcy daje
znaczną poprawę parametrów w badaniu cystometrycznym
i pozwala na rezygnację z leków antycholinergicznych.
3. Leczenie toksyną botulinową typu A pozwala odroczyć
decyzję o rozległym zabiegu chirurgicznym, jakim jest augmentacja
pęcherza moczowego u dzieci z „opornym” na leczenie
farmakologiczne spastycznym bądź nadaktywnym pęcherzem
neurogennym.