Wprowadzenie
Częstość występowania guza Wilmsa według badania EUROCARE
z 2006 roku u pacjentów powyżej szesnastego roku życia wynosi
zaledwie 0,19/milion/rok [1]. Do tej pory udokumentowano jedynie
około trzystu przypadków tego nowotworu u dorosłych, co stanowi
0,5-9,2% ogólnej liczby nerczaków zarodkowych [2].
Długo uważano, że w przypadku guzów Wilmsa rokowanie
u dorosłych jest znacznie gorsze niż u dzieci [3,4]. Dlatego w
wielu ośrodkach panowało przekonanie, że leczenie dorosłych
powinno być bardziej agresywne [5,6]. Niestety ze względu na
rzadkość występowania nerczaka u dorosłych do tej pory nie
ustalono jednolitych wytycznych terapii. Ostatnio pojawiające
się doniesienia, w których oceniane są stosunkowo duże grupy
pacjentów, dowodzą jednak, że zastosowanie schematów
terapeutycznych podobnych do pediatrycznych prowadzi do
uzyskania wyników leczenia zbliżonych do osiąganych u dzieci
[7,8]. Te zaskakujące (w porównaniu z poprzednimi) rezultaty
tłumaczy się tym, że niepowodzenia leczenia wcześniej opisywanych
pacjentów związane były z przekonaniem o odmienności
biologicznej nerczaka u dorosłych, a przez to stosowaniem
nieadekwatnego leczenia. Duże znaczenie miał też brak wiedzy
i wytycznych na temat postępowania po rozpoznaniu guza
Wilmsa u dorosłych [1].
W Klinice Urologii i Onkologii Urologicznej AM we
Wrocławiu opisano do tej pory trzy przypadki guza Wilmsa
u dorosłych: dwa w 1979 roku [2] i jeden w 1988 r. [9].
Przedstawiamy dwa kolejne, które rozpoznano w latach 2001
i 2004.
Pacjenci
Pacjent I. 25-letnia kobieta została skierowana do Kliniki z
powodu guza nerki prawej, rozpoznanego przypadkowo podczas
usg w 28. tygodniu ciąży. Do Kliniki zgłosiła się w kwietniu
2001 roku, po urodzeniu w 38. tygodniu ciąży zdrowego dziecka.
Badania laboratoryjne fizykalne oraz RTG klatki piersiowej
nie wykazały nieprawidłowości. Badanie ultrasonograficzne i TK
(TK – tomografia komputerowa) wykazało natomiast obecność
guza normodensyjnego w dolnym biegunie nerki prawej o
wymiarach 5 x 4 x 5 cm.
Wykonano nefrektomię radykalną prawostronną przezotrzewnową
z limfadenektomią i adrenalektomią. W badaniu
histopatologicznym rozpoznano: nephroblastoma typ blastomatyczny
z regularną blastemą bez cech atopii, o korzystnej
budowie histopatologicznej – FH (FH – favorable histology),
inaczej – o niskim stopniu złośliwości. Stwierdzono naciekanie
na wnękę nerki, wrastanie w naczynia wnęki nerki oraz zatory
nowotworowe w świetle licznych naczyń krwionośnych.
Nadnercze i węzły chłonne bez zmian nowotworowych.
Zastosowano leczenie dodatkowe: winkrystynę i doksorubicynę
w sześciu kursach oraz radioterapię w dawce 30.6 Gy w siedemnastu
frakcjach na lożę guza. Pacjentka żyje bez cech wznowy, w dobrym stanie.
Pacjent II. 25-letni mężczyzna zgłosił się na do Kliniki w
październiku 2004 roku w celu przeprowadzenia badań diagnostycznych
i leczenia z powodu rozpoznanego badaniem USG
guza nerki prawej, potwierdzonego TK (ryc. 1). Ze względu na
młody wiek pacjenta i nietypowy obraz guza w USG wykonano
biopsję tru-cut zmiany w nerce i uzyskano wstępne rozpoznanie
– nephroblastoma. Zastosowano neoadjuwantowe leczenie:
trzy kursy winkrystyny, adriblastyny, aktynomycyny D i cisplatyny,
uzyskując częściową remisję zmian węzłowych. Następnie
wykonano radykalną nefrektomię prawostronną przezotrzewnową
z limfadenektomią i ewakuowano czop nowotworowy z
żyły czczej dolnej. Wynik badania histopatologicznego – nephroblastoma
typ sarkomatyczny. Histopatolog określił typ guza
jako niekorzystny histopatologicznie. Cała nerka zajęta była
przez guz z licznymi ogniskami martwicy i przestrzeniami torbielowatymi,
wytwarzała czop wrastający do żyły czczej dolnej.
Naciek nowotworowy nie przekraczał powięzi Geroty. Węzły
chłonne były bez zmian nowotworowych. Po okresie rekonwalescencji
pacjent otrzymał trzy kolejne kursy chemioterapii:
VCR (winkrystyna), ADR (doksorubicyna, inaczej adriblastyna),
ACT-D (aktynomycyna D), CDDP (cisplatyna) oraz radioterapię
w dawce 30.6 Gy w siedemnastu frakcjach na lożę po guzie i
węzły chłonne.
Dwa i pół roku po rozpoczęciu leczenia w kontrolnej TK
klatki piersiowej i jamy brzusznej wykazano podejrzenie rozsianej
wznowy. Badanie PET (pozytronowa tomografia emisyjna),
wykonane w marcu 2007 r., potwierdziło obecność zmian (ryc.
2). Pacjenta skierowano do Centrum Onkologii w Warszawie,
gdzie zalecono chemioterapię według schematu IE/PEC (ifosfamid etopozyd/cisplatyna,
epirubicyna, cyklofosfamid), sześć
kursów co trzy tygodnie.
Chory zmarł w marcu 2007 po otrzymaniu pierwszego
kursu chemioterapii.
Dyskusja
Guz Wilmsa zarówno u dzieci, jak i u dorosłych, cechuje
się identycznym obrazem histopatologicznym i wspólnym
pochodzeniem z niezróżnicowanej blastemy nerkowej [6], a
w jego powstawaniu biorą udział takie same patomechani-zmy na poziomie
molekularnym [10]. Mimo to przez wiele lat
panowało przekonanie, że nowotwór ten ma inne właściwości
biologiczne u dorosłych niż u dzieci. Uważano, że u dorosłych
jest bardziej agresywny, gorzej odpowiada na leczenie i rokowanie
jest znacznie gorsze. Wnioski te wyciągano opierając się
na wynikach obserwacji pacjentów, publikowanych w latach
osiemdziesiątych i dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku oraz
wcześniejszych. Wskaźnik przeżycia w tych doniesieniach wynosił
od 18% do 27% [3,5].
Niektórzy niekorzystne prognozy wiązali z większym odsetkiem
zaawansowanych stadiów wśród dorosłych [11]. Stopień
III i IV występuje u 50% pacjentów dorosłych i u 30% dzieci.
Choroba przerzutowa dotyczy 29% dorosłych i 10% dzieci
[5]. Porównanie rezultatów leczenia w tych samych stopniach
zaawansowania wykazało jednak, że wyniki osiągane u dorosłych
są gorsze [5]. Byrd i wsp. porównali rezultaty leczenia
swoich pacjentów z wynikami chirurgów dziecięcych: trzyletnie
wskaźniki przeżycia łącznie dla stopni I i II wynosiły 48%, a dla
stopnia IV – 11%. U dzieci w takich samych grupach odpowiednio
87% i 53%. W związku z tymi doniesieniami powstała hipoteza,
że guz Wilmsa u dorosłych wymaga bardziej agresywnego
leczenia niż u dzieci i konieczne będzie opracowanie nowego
schematu terapeutycznego.
Wspominani wcześniej autorzy raportu NWTS (The National
Wilms’ Tumor Study) z 1982 roku (Byrd i wsp.) leczyli trzydziestu
jeden dorosłych stosując schemat pediatryczny. Uzyskano
24% trzyletnich przeżyć. Autorzy uznali, że te dużo gorsze od
dziecięcych wyniki świadczą, iż dorośli powinni być leczeni agresywnie
i zaproponowali pooperacyjną trzylekową chemioterapię
(ACT-D, VCR, ADR) i radioterapię na lożę guza niezależnie od
stopnia zaawansowania choroby [5].
W kolejnym raporcie NWTS z 1990 roku, opublikowanym
przez Arrigo i wsp., oceniano dwudziestu siedmiu pacjentów
w wieku od 16 do 74 lat, leczonych w latach 1979-1987.
Dwudziestu sześciu chorych przeszło nefrektomię radykalną,
dwudziestu otrzymało radioterapię pooperacyjną, a dwudziestu
pięciu chemioterapię. Arrio ze współpracownikami pierwsi uzyskali
znaczną poprawę wyników: trzyletnie przeżycia wyniosły
67%. Na zaproponowane przez nich wytyczne leczenia dla
guzów FH składają się: sześciomiesięczna pooperacyjna dwulekowa
chemioterapia (VCR, ACT-D) dla stopnia I oraz pooperacyjna
trzylekowa chemioterapia (VCR, ACT-D, ADR) z radioterapią
dla stopni II-IV [3].
Terenziani i wsp. (2004), oceniając grupę siedemnastu
pacjentów z guzem Wilmsa w wieku od 16 do 29, lat wykazali
słabą kompatybilność terapii dorosłych z terapią u dzieci. Wyniki
w tej grupie były nadal niezadowalające – całkowite przeżycia
5- i 10-letnie wynosiły 62,4%, natomiast 5- i 10-letni czas wolny
od choroby – 45,8%. Autorzy wiązali to z niewłaściwym i często
niedostatecznym leczeniem. Zasugerowali, że zastosowanie
strategii diagnostycznych i terapeutycznych wzorowanych na
protokołach pediatrycznych oraz ścisła współpraca z chirurgami
i onkologami dziecięcymi może zaowocować poprawą wyników
u dorosłych pacjentów [11].
Doniesienia NWTS z 2004 roku (Kalapurakal i wsp.) oraz
niemieckiej grupy GPOH (Society for Pediatric Oncology and
Hematology), stosującej zalecenia SIOP 93-01 (SIOP – The
International Society of Pediatric Oncology) z 2004 r. (Reinhard
i wsp.) zmieniły całkowicie dotychczasowy punkt widzenia i
potwierdziły przypuszczenia Terenziani. W obu tych badaniach
uzyskano bardzo dobre rezultaty leczenia, stosując protokoły
dziecięce [7,8].
Kalapurakal i wsp. obserwowali rezultaty leczenia dwudziestu
trzech pacjentów w wieku 16-51 lat z guzem o korzystnej
histopatologii (FH), zarejestrowanych w NWTS 4-5 [8]. Wszyscy
przeszli radykalną nefrektomię, a następnie chemio- i radioterapię
w zależności od stopnia zaawansowania według NWTS
4 i 5. Uzyskane wyniki to: 3- i 5-letni czas wolny od wznowy,
wynoszący odpowiednio – 84,4% i 77,3%, 3- i 5-letnie przeżycia
całkowite – po 82,6% oraz 3- i 5-letnie przeżycie specyficzne
dla choroby – po 95,7%. Kalapurakal dołączył do analizy dwudziestu
dwóch pacjentów spełniających kryteria tego badania z
grupy opisywanej wcześniej przez Arrigo, uzyskując czterdziestopięcioosobową
grupę, leczoną w latach 1979-2001. Dla
wszystkich tych pacjentów całkowite przeżycia wynosiły 82%, a
wskaźnik przeżycia dla stopni I, II, III i IV odpowiednio – 100%,
92%, 70% i 73%. Autorzy zaproponowali wytyczne leczenia
pooperacyjnego, oparte na raportach NWTS: dla stopni I i II FH
dwulekowa chemioterapia (VCR, ACT-D) według regulaminu
EE4A bez radioterapii, dla stopnia III i IV trzylekowa chemioterapia
(VCR, ACT-D, ADR) według regulaminu DD4A oraz
radioterapia na lożę po guzie, a także radioterapia przerzutów
do płuc i wątroby [8].
Do badania SIOP 93-01/GPOH, prowadzonego przez
Reinharda i wsp., włączono trzydziestu pacjentów w wieku od
16 do 62 lat. U wszystkich wykonano nefrektomię radykalną
i zastosowano chemioterapię. Czterech pacjentów, u których
guza rozpoznano na podstawie biopsji, dostało neoadjuwantową
chemioterapię. Czternastu pacjentów otrzymało radioterapię.
Czas wolny od choroby i całkowite przeżycia wynosiły
odpowiednio 57% i 83% po średnio czteroletnim okresie obserwacji.
Autorzy podkreślili, że dorośli nie wymagają bardziej
agresywnej terapii niż dzieci i powinni być leczeni według protokołów
pediatrycznych [7].
W ostatnich latach leczyliśmy dwóch pacjentów z guzem
Wilmsa. Oboje poddani byli terapii według zmodyfikowanych
schematów, opartych na protokołach SIOP-9 oraz SIOP 01-93.
Pacjentka I nie otrzymała leczenia neoadjuwantowego, zalecanego
przez SIOP, ze względu na brak rozpoznania histopatologicznego
przed zabiegiem. Pacjent II, dzięki wykonanej przed
leczeniem operacyjnym biopsji guza, miał wdrożoną chemioterapię
jeszcze przed operacją. Po zabiegu otrzymywali chemio- i
radioterapię (tab. I). Pacjentka I pozostaje w dobrym stanie
zdrowia, bez cech wznowy choroby (czas obserwacji wynosi
siedem lat). Natomiast u pacjenta II po 2,5-rocznym okresie
kontroli doszło do wznowy i zgonu z powodu rozsianej choroby
nowotworowej. U pozostałych pacjentów, leczonych wcześniej
w Klinice Urologii i Onkologii Urologicznej Akademii Medycznej
we Wrocławiu według schematów zbliżonych do dziecięcych,
osiągnięto dobre wyniki, z wyjątkiem jednej pacjentki, która
już w momencie rozpoznania miała bardzo zaawansowaną
chorobę. Mała liczba pacjentów nie pozwala na przeprowadzenie
analiz statystycznych, jednak wydaje się, że dobre rezultaty
leczenia osiągane są przy zastosowaniu protokołów SIOP
jedynie u chorych z małym stopniem zaawansowania choroby
i korzystnymi cechami histopatologicznymi. Leczenie pacjentów
z dużym stopniem zaawansowania choroby i niekorzystną
histopatologią wydaje się być, na podstawie naszych doświadczeń,
skazane na niepowodzenie, mimo stosowania schematów
wzorowanych na protokołach SIOP.