PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Guz Wilmsa u dorosłych – leczenie i rokowanie w świetle własnych doświadczeń
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2008/61/3.

autorzy

Dominika Makota, Romuald Zdrojowy, Krystyna Sawicz-Birkowska, Janusz Dembowski, Michał Wróbel, Tomasz Szydełko, Anna Kołodziej, Monika Bonczyk, Bartosz Małkiewicz
Katedra i Klinika Urologii i Onkologii Urologicznej Akademii Medycznej we Wrocławiu
Katedra i Klinika Chirurgii i Urologii Dziecięcej Akademii Medycznej we Wrocławiu

słowa kluczowe

nerka guz Wilmsa dorośli leczenie SIOP NWTS

streszczenie

Guz Wilmsa, typowy nowotwór wieku dziecięcego, bardzo rzadko występuje u dorosłych. Długo panowało przekonanie, że rokowanie
u dorosłych jest znacznie gorsze niż u dzieci. Ostatnie doniesienia dowodzą, iż zastosowanie terapii opartej na protokołach dziecięcych,
dostosowanej do ściśle zdefiniowanych grup ryzyka, znacznie poprawia wyniki leczenia. Przedstawiamy jak ewoluowały poglądy
na leczenie guza Wilmsa u dorosłych oraz wnioski z własnych doświadczeń w tym zakresie.

Wprowadzenie

Częstość występowania guza Wilmsa według badania EUROCARE z 2006 roku u pacjentów powyżej szesnastego roku życia wynosi zaledwie 0,19/milion/rok [1]. Do tej pory udokumentowano jedynie około trzystu przypadków tego nowotworu u dorosłych, co stanowi 0,5-9,2% ogólnej liczby nerczaków zarodkowych [2].

Długo uważano, że w przypadku guzów Wilmsa rokowanie u dorosłych jest znacznie gorsze niż u dzieci [3,4]. Dlatego w wielu ośrodkach panowało przekonanie, że leczenie dorosłych powinno być bardziej agresywne [5,6]. Niestety ze względu na rzadkość występowania nerczaka u dorosłych do tej pory nie ustalono jednolitych wytycznych terapii. Ostatnio pojawiające się doniesienia, w których oceniane są stosunkowo duże grupy pacjentów, dowodzą jednak, że zastosowanie schematów terapeutycznych podobnych do pediatrycznych prowadzi do uzyskania wyników leczenia zbliżonych do osiąganych u dzieci [7,8]. Te zaskakujące (w porównaniu z poprzednimi) rezultaty tłumaczy się tym, że niepowodzenia leczenia wcześniej opisywanych pacjentów związane były z przekonaniem o odmienności biologicznej nerczaka u dorosłych, a przez to stosowaniem nieadekwatnego leczenia. Duże znaczenie miał też brak wiedzy i wytycznych na temat postępowania po rozpoznaniu guza Wilmsa u dorosłych [1].

W Klinice Urologii i Onkologii Urologicznej AM we Wrocławiu opisano do tej pory trzy przypadki guza Wilmsa u dorosłych: dwa w 1979 roku [2] i jeden w 1988 r. [9]. Przedstawiamy dwa kolejne, które rozpoznano w latach 2001 i 2004.

Pacjenci

Pacjent I. 25-letnia kobieta została skierowana do Kliniki z powodu guza nerki prawej, rozpoznanego przypadkowo podczas usg w 28. tygodniu ciąży. Do Kliniki zgłosiła się w kwietniu 2001 roku, po urodzeniu w 38. tygodniu ciąży zdrowego dziecka. Badania laboratoryjne fizykalne oraz RTG klatki piersiowej nie wykazały nieprawidłowości. Badanie ultrasonograficzne i TK (TK – tomografia komputerowa) wykazało natomiast obecność guza normodensyjnego w dolnym biegunie nerki prawej o wymiarach 5 x 4 x 5 cm.

Wykonano nefrektomię radykalną prawostronną przezotrzewnową z limfadenektomią i adrenalektomią. W badaniu histopatologicznym rozpoznano: nephroblastoma typ blastomatyczny z regularną blastemą bez cech atopii, o korzystnej budowie histopatologicznej – FH (FH – favorable histology), inaczej – o niskim stopniu złośliwości. Stwierdzono naciekanie na wnękę nerki, wrastanie w naczynia wnęki nerki oraz zatory nowotworowe w świetle licznych naczyń krwionośnych. Nadnercze i węzły chłonne bez zmian nowotworowych. Zastosowano leczenie dodatkowe: winkrystynę i doksorubicynę w sześciu kursach oraz radioterapię w dawce 30.6 Gy w siedemnastu frakcjach na lożę guza. Pacjentka żyje bez cech wznowy, w dobrym stanie.

Pacjent II. 25-letni mężczyzna zgłosił się na do Kliniki w październiku 2004 roku w celu przeprowadzenia badań diagnostycznych i leczenia z powodu rozpoznanego badaniem USG guza nerki prawej, potwierdzonego TK (ryc. 1). Ze względu na młody wiek pacjenta i nietypowy obraz guza w USG wykonano biopsję tru-cut zmiany w nerce i uzyskano wstępne rozpoznanie – nephroblastoma. Zastosowano neoadjuwantowe leczenie: trzy kursy winkrystyny, adriblastyny, aktynomycyny D i cisplatyny, uzyskując częściową remisję zmian węzłowych. Następnie wykonano radykalną nefrektomię prawostronną przezotrzewnową z limfadenektomią i ewakuowano czop nowotworowy z żyły czczej dolnej. Wynik badania histopatologicznego – nephroblastoma typ sarkomatyczny. Histopatolog określił typ guza jako niekorzystny histopatologicznie. Cała nerka zajęta była przez guz z licznymi ogniskami martwicy i przestrzeniami torbielowatymi, wytwarzała czop wrastający do żyły czczej dolnej. Naciek nowotworowy nie przekraczał powięzi Geroty. Węzły chłonne były bez zmian nowotworowych. Po okresie rekonwalescencji pacjent otrzymał trzy kolejne kursy chemioterapii: VCR (winkrystyna), ADR (doksorubicyna, inaczej adriblastyna), ACT-D (aktynomycyna D), CDDP (cisplatyna) oraz radioterapię w dawce 30.6 Gy w siedemnastu frakcjach na lożę po guzie i węzły chłonne.

Dwa i pół roku po rozpoczęciu leczenia w kontrolnej TK klatki piersiowej i jamy brzusznej wykazano podejrzenie rozsianej wznowy. Badanie PET (pozytronowa tomografia emisyjna), wykonane w marcu 2007 r., potwierdziło obecność zmian (ryc. 2). Pacjenta skierowano do Centrum Onkologii w Warszawie, gdzie zalecono chemioterapię według schematu IE/PEC (ifosfamid etopozyd/cisplatyna, epirubicyna, cyklofosfamid), sześć kursów co trzy tygodnie. Chory zmarł w marcu 2007 po otrzymaniu pierwszego kursu chemioterapii.

Dyskusja

Guz Wilmsa zarówno u dzieci, jak i u dorosłych, cechuje się identycznym obrazem histopatologicznym i wspólnym pochodzeniem z niezróżnicowanej blastemy nerkowej [6], a w jego powstawaniu biorą udział takie same patomechani-zmy na poziomie molekularnym [10]. Mimo to przez wiele lat panowało przekonanie, że nowotwór ten ma inne właściwości biologiczne u dorosłych niż u dzieci. Uważano, że u dorosłych jest bardziej agresywny, gorzej odpowiada na leczenie i rokowanie jest znacznie gorsze. Wnioski te wyciągano opierając się na wynikach obserwacji pacjentów, publikowanych w latach osiemdziesiątych i dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku oraz wcześniejszych. Wskaźnik przeżycia w tych doniesieniach wynosił od 18% do 27% [3,5].

Niektórzy niekorzystne prognozy wiązali z większym odsetkiem zaawansowanych stadiów wśród dorosłych [11]. Stopień III i IV występuje u 50% pacjentów dorosłych i u 30% dzieci. Choroba przerzutowa dotyczy 29% dorosłych i 10% dzieci [5]. Porównanie rezultatów leczenia w tych samych stopniach zaawansowania wykazało jednak, że wyniki osiągane u dorosłych są gorsze [5]. Byrd i wsp. porównali rezultaty leczenia swoich pacjentów z wynikami chirurgów dziecięcych: trzyletnie wskaźniki przeżycia łącznie dla stopni I i II wynosiły 48%, a dla stopnia IV – 11%. U dzieci w takich samych grupach odpowiednio 87% i 53%. W związku z tymi doniesieniami powstała hipoteza, że guz Wilmsa u dorosłych wymaga bardziej agresywnego leczenia niż u dzieci i konieczne będzie opracowanie nowego schematu terapeutycznego.

Wspominani wcześniej autorzy raportu NWTS (The National Wilms’ Tumor Study) z 1982 roku (Byrd i wsp.) leczyli trzydziestu jeden dorosłych stosując schemat pediatryczny. Uzyskano 24% trzyletnich przeżyć. Autorzy uznali, że te dużo gorsze od dziecięcych wyniki świadczą, iż dorośli powinni być leczeni agresywnie i zaproponowali pooperacyjną trzylekową chemioterapię (ACT-D, VCR, ADR) i radioterapię na lożę guza niezależnie od stopnia zaawansowania choroby [5].

W kolejnym raporcie NWTS z 1990 roku, opublikowanym przez Arrigo i wsp., oceniano dwudziestu siedmiu pacjentów w wieku od 16 do 74 lat, leczonych w latach 1979-1987. Dwudziestu sześciu chorych przeszło nefrektomię radykalną, dwudziestu otrzymało radioterapię pooperacyjną, a dwudziestu pięciu chemioterapię. Arrio ze współpracownikami pierwsi uzyskali znaczną poprawę wyników: trzyletnie przeżycia wyniosły 67%. Na zaproponowane przez nich wytyczne leczenia dla guzów FH składają się: sześciomiesięczna pooperacyjna dwulekowa chemioterapia (VCR, ACT-D) dla stopnia I oraz pooperacyjna trzylekowa chemioterapia (VCR, ACT-D, ADR) z radioterapią dla stopni II-IV [3].

Terenziani i wsp. (2004), oceniając grupę siedemnastu pacjentów z guzem Wilmsa w wieku od 16 do 29, lat wykazali słabą kompatybilność terapii dorosłych z terapią u dzieci. Wyniki w tej grupie były nadal niezadowalające – całkowite przeżycia 5- i 10-letnie wynosiły 62,4%, natomiast 5- i 10-letni czas wolny od choroby – 45,8%. Autorzy wiązali to z niewłaściwym i często niedostatecznym leczeniem. Zasugerowali, że zastosowanie strategii diagnostycznych i terapeutycznych wzorowanych na protokołach pediatrycznych oraz ścisła współpraca z chirurgami i onkologami dziecięcymi może zaowocować poprawą wyników u dorosłych pacjentów [11].

Doniesienia NWTS z 2004 roku (Kalapurakal i wsp.) oraz niemieckiej grupy GPOH (Society for Pediatric Oncology and Hematology), stosującej zalecenia SIOP 93-01 (SIOP – The International Society of Pediatric Oncology) z 2004 r. (Reinhard i wsp.) zmieniły całkowicie dotychczasowy punkt widzenia i potwierdziły przypuszczenia Terenziani. W obu tych badaniach uzyskano bardzo dobre rezultaty leczenia, stosując protokoły dziecięce [7,8].

Kalapurakal i wsp. obserwowali rezultaty leczenia dwudziestu trzech pacjentów w wieku 16-51 lat z guzem o korzystnej histopatologii (FH), zarejestrowanych w NWTS 4-5 [8]. Wszyscy przeszli radykalną nefrektomię, a następnie chemio- i radioterapię w zależności od stopnia zaawansowania według NWTS 4 i 5. Uzyskane wyniki to: 3- i 5-letni czas wolny od wznowy, wynoszący odpowiednio – 84,4% i 77,3%, 3- i 5-letnie przeżycia całkowite – po 82,6% oraz 3- i 5-letnie przeżycie specyficzne dla choroby – po 95,7%. Kalapurakal dołączył do analizy dwudziestu dwóch pacjentów spełniających kryteria tego badania z grupy opisywanej wcześniej przez Arrigo, uzyskując czterdziestopięcioosobową grupę, leczoną w latach 1979-2001. Dla wszystkich tych pacjentów całkowite przeżycia wynosiły 82%, a wskaźnik przeżycia dla stopni I, II, III i IV odpowiednio – 100%, 92%, 70% i 73%. Autorzy zaproponowali wytyczne leczenia pooperacyjnego, oparte na raportach NWTS: dla stopni I i II FH dwulekowa chemioterapia (VCR, ACT-D) według regulaminu EE4A bez radioterapii, dla stopnia III i IV trzylekowa chemioterapia (VCR, ACT-D, ADR) według regulaminu DD4A oraz radioterapia na lożę po guzie, a także radioterapia przerzutów do płuc i wątroby [8].

Do badania SIOP 93-01/GPOH, prowadzonego przez Reinharda i wsp., włączono trzydziestu pacjentów w wieku od 16 do 62 lat. U wszystkich wykonano nefrektomię radykalną i zastosowano chemioterapię. Czterech pacjentów, u których guza rozpoznano na podstawie biopsji, dostało neoadjuwantową chemioterapię. Czternastu pacjentów otrzymało radioterapię. Czas wolny od choroby i całkowite przeżycia wynosiły odpowiednio 57% i 83% po średnio czteroletnim okresie obserwacji. Autorzy podkreślili, że dorośli nie wymagają bardziej agresywnej terapii niż dzieci i powinni być leczeni według protokołów pediatrycznych [7].

W ostatnich latach leczyliśmy dwóch pacjentów z guzem Wilmsa. Oboje poddani byli terapii według zmodyfikowanych schematów, opartych na protokołach SIOP-9 oraz SIOP 01-93. Pacjentka I nie otrzymała leczenia neoadjuwantowego, zalecanego przez SIOP, ze względu na brak rozpoznania histopatologicznego przed zabiegiem. Pacjent II, dzięki wykonanej przed leczeniem operacyjnym biopsji guza, miał wdrożoną chemioterapię jeszcze przed operacją. Po zabiegu otrzymywali chemio- i radioterapię (tab. I). Pacjentka I pozostaje w dobrym stanie zdrowia, bez cech wznowy choroby (czas obserwacji wynosi siedem lat). Natomiast u pacjenta II po 2,5-rocznym okresie kontroli doszło do wznowy i zgonu z powodu rozsianej choroby nowotworowej. U pozostałych pacjentów, leczonych wcześniej w Klinice Urologii i Onkologii Urologicznej Akademii Medycznej we Wrocławiu według schematów zbliżonych do dziecięcych, osiągnięto dobre wyniki, z wyjątkiem jednej pacjentki, która już w momencie rozpoznania miała bardzo zaawansowaną chorobę. Mała liczba pacjentów nie pozwala na przeprowadzenie analiz statystycznych, jednak wydaje się, że dobre rezultaty leczenia osiągane są przy zastosowaniu protokołów SIOP jedynie u chorych z małym stopniem zaawansowania choroby i korzystnymi cechami histopatologicznymi. Leczenie pacjentów z dużym stopniem zaawansowania choroby i niekorzystną histopatologią wydaje się być, na podstawie naszych doświadczeń, skazane na niepowodzenie, mimo stosowania schematów wzorowanych na protokołach SIOP.

piśmiennictwo

  1. Mitry E, Ciccolallo L, Coleman MP et al: EUROCARE Working Gruop: Incidence of and survival from Wilms’ tumour in adults in Europe: data from the EUROCARE study. Eur J Cancer 2006, 42, 2363-2368.
  2. Dembowski J, Rak K: Dwa przypadki nerczaka zarodkowego u dorosłych. Urol Pol 1981, 34, 3-4.
  3. Arrigo S, Beckwith JB, Sharples K et al: Better survival after combined modality care for adults with Wilms’ tumor. A report from the National Wilms’ Tumor Study, Cancer 1990, 66 (5), 827-830.
  4. McLorie GA: Wilms tumor (nephroblastoma). Curr Opin Urol 2001, 11 (6), 567-570.
  5. Byrd RL, Evans AE, D’Angio GL: Adult Wilms’ tumor: Effects of combined therapy on survival. J Urol 1982, 127, 648-651.
  6. Bozeman G, Bissada NK, Abboud MR, Laver J: Adult Wilms’ tumor: prognostic and management considerations. Urology 1995, 45 (6), 1055-1058.
  7. Reinhard H, Aliani S, Ruebe Ch: Wilms’ Tumor in adults: results of the Society of Pediatric Oncology (SIOP) 93-01 / Society for Pediatric Oncology and Hematology (GPOH) Study. J Clin Oncol 2004, 22, 22, 4500-4506.
  8. Kalapurakal JA, Bin Nan, Norkool P: Treatment outcomes in adults with favorable histology type Wilms Tumor- an update from the National Wilms Tumor Study Group. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2004, 60, 5, 1379-1384.
  9. Dembowski J, Wróbel M: Nerczak zarodkowy u dorosłych. Urol Pol 2000, 58, 3.
  10. Apoznański W, Szydełko T: Współczesne poglądy na powstawanie i leczenie nerczaka płodowego. Urol Pol 1999, 52, 1-8.
  11. Terenziani M, Spreafico F, Collini P: Adult Wilms’ Tumor: A monoinstitutional experience study of the literature. Cancer 2004, 101, 2, 289-293.

adres autorów

Dominika Makota
Klinika Urologii
ul. Borowska 213
50-556 Wrocław
tel. (071) 733 10 10 /09
dominka333@wp.pl