autorzy
-
Agnieszka Jurecka, Anna Tylki-Szymańska
- Klinika Chorób Metabolicznych, Endokrynologii i Diabetologii, Instytut Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie
słowa kluczowe
-
oksydaza ksantynowa ksantynuria kamica ksantynowa
streszczenie
- Klasyczna ksantynuria jest rzadkim wrodzonym błędem metabolizmu, spowodowanym izolowanym niedoborem oksydoreduktazy
- ksantynowej (XDH) lub połączonym niedoborem oksydazy ksantynowej i oksydazy aldehydowej (AO). Klinicznie obydwa typy są nie
- do odróżnienia, a najczęstszym powikłaniem jest kamica układu moczowego, która może prowadzić do ostrej niewydolności nerek.
- W badaniach laboratoryjnych charakterystyczny jest wysoki poziom oksypuryn (ksantyny i hipoksantyny) w płynach fizjologicznych oraz
- hipourykemia i hipourykozuria.
- Szukając przyczyn kamicy nerkowej zawsze należy zwracać uwagę na poziom kwasu moczowego w surowicy i w moczu, który może
- być bardzo niski lub nawet niewykrywalny, a to musi nasuwać podejrzenie ksantynurii. Leczenie jest wyłącznie objawowe i ma na celu
- zmniejszenie ryzyka wytrącania się złogów ksantynowych w drogach moczowych.
- W pracy omówiono zagadnienia obrazu klinicznego, diagnostyki biochemicznej i molekularnej w przypadkach wrodzonej ksantynurii
- oraz różnicowania hipourykemii i kamicy ksantynowej.
Wprowadzenie
Wrodzona ksantynuria (MIM 278300) po raz pierwszy została
opisana w 1954 roku jako łagodny defekt metabolizmu puryn, spowodowany
genetycznie uwarunkowanym deficytem enzymu oksydoreduktazy
ksantynowej (XDH) [1]. Dalsze badania wykazały, iż deficyt
XDH może występować samodzielnie lub w połączeniu z deficytem
dwóch innych molibdoenzymów: oksydazy aldehydowej (AO)
i oksydazy siarczynowej (SO). Klasyczna ksantynuria ma dwie formy:
izolowanego niedoboru XDH, określanego jako typ I, oraz połączonego
niedoboru XDH i AO, zwanego typem II (MIM 603592).
Przebieg kliniczny w obu typach prawie nie różni się i ma łagodny
charakter, w odróżnieniu od deficytu wszystkich trzech molibdoenzymów,
zwanego typem III (deficyt kofaktora molibdenowego), który
prowadzi do zgonu w okresie noworodkowym lub we wczesnym
dzieciństwie i w przebiegu przypomina izolowany deficyt oksydazy
siarczynowej. Dotychczas nie opisano natomiast przypadku izolowanego
deficytu oksydazy aldehydowej.
Około stu pięćdziesięciu przypadków wrodzonej ksantynurii
zostało opisanych u osób pochodzących z różnych grup etnicznych,
prawie równo rozdzielonych między typ I i II. Częstość
występowania różni się, i w zależności od kraju wynosi od 1
na 6000 do 1 na 69 000 [2,3]. Większa częstość rozpoznań
charakterystyczna jest dla krajów śródziemnomorskich, co być
może jest spowodowane łatwiejszym wytrącaniem się ksantyny
w gorącym klimacie, gdzie objętość moczu jest mniejsza i jest
on bardziej skoncentrowany [4-6]. Ponad dwie trzecie opisanych
przypadków pochodzi z krajów śródziemnomorskich oraz Środkowego
Wschodu.
Oksydoreduktaza ksantynowa (XDH, EC 1.1.1.204.) katalizuje
końcowe reakcje katabolizmu puryn, utleniając hipoksantynę
do ksantyny, a następnie do kwasu moczowego (ryc. 1). Dodatkowo
ma ona zdolność utleniania m.in. adeniny, 6-merkaptopuryny
oraz allopurynolu. W warunkach fizjologicznych oksydoreduktaza
ksantyny występuje głównie jako dehydrogenaza, ale może
również zostać przekształcona w oksydazę. Gen oksyreduktazy ksantynowej zlokalizowany jest na chromosomie
2p22-p23 [7-9].
Dziedziczenie jest autosomalne recesywne.
Charakterystyka kliniczna
Wrodzona ksantynuria może zostać rozpoznana u chorych
w każdym wieku, od kilku miesięcy do powyżej siedemdziesięciu
lat. U co najmniej połowy pacjentów pozostaje
bezobjawowa przez całe życie. Pozostali prezentują objawy,
które są wynikiem gromadzenia się w płynach ustrojowych
wysoce nierozpuszczalnej ksantyny. Najczęstszym objawem/
powikłaniem klinicznym są kamienie w układzie moczowym,
które mogą prowadzić do krwiomoczu, krystalurii, kolki nerkowej
i (rzadko) ostrej niewydolności nerek [10-12]. Czyste
złogi ksantynowe są z reguły złogami niecieniującymi, nieuwidoczniającymi
się na przeglądowych zdjęciach rentgenowskich,
i mogą przypominać kamienie kwasu moczowego
w tomografii komputerowej [13]. Złogi te jednak, szczególnie
u małych dzieci, często zawierają sole wapniowe w związku
z towarzyszącą hiperkalciurią i mogą być łatwo wykryte badaniem
rentgenowskim czy ultrasonograficznym. Typową
lokalizacją kamieni jest górna część układu moczowego,
chociaż opisano również kamienie w pęcherzu moczowym
[14]. Powtarzające się epizody tworzenia kamieni predyspo Charakterystyka kliniczna
Wrodzona ksantynuria może zostać rozpoznana u chorych
w każdym wieku, od kilku miesięcy do powyżej siedemdziesięciu
lat. U co najmniej połowy pacjentów pozostaje
bezobjawowa przez całe życie. Pozostali prezentują objawy,
które są wynikiem gromadzenia się w płynach ustrojowych
wysoce nierozpuszczalnej ksantyny. Najczęstszym objawem/
powikłaniem klinicznym są kamienie w układzie moczowym,
które mogą prowadzić do krwiomoczu, krystalurii, kolki nerkowej
i (rzadko) ostrej niewydolności nerek [10-12]. Czyste
złogi ksantynowe są z reguły złogami niecieniującymi, nieuwidoczniającymi
się na przeglądowych zdjęciach rentgenowskich,
i mogą przypominać kamienie kwasu moczowego
w tomografii komputerowej [13]. Złogi te jednak, szczególnie
u małych dzieci, często zawierają sole wapniowe w związku
z towarzyszącą hiperkalciurią i mogą być łatwo wykryte badaniem
rentgenowskim czy ultrasonograficznym. Typową
lokalizacją kamieni jest górna część układu moczowego,
chociaż opisano również kamienie w pęcherzu moczowym
[14]. Powtarzające się epizody tworzenia kamieni predysponują
do nawracających infekcji dróg moczowych oraz mogą
prowadzić do wodonercza, przewlekłej niewydolności nerek,
a nawet zgonu z powodu mocznicy. Noworodki prezentują
niespecyficzne objawy, takie jak rozdrażnienie, brak przyrostu
masy ciała; mogą występować problemy z karmieniem. Połowa
pacjentów z objawami ze strony układu moczowego jest
diagnozowanych przed dziesiątym rokiem życia.
Inne konsekwencje odkładania się ksantyny obejmują bóle
i kurcze mięśniowe, opisane w kilku przypadkach w literaturze
[15,16]. Objawy te mogą zostać wywołane przez forsowny wysiłek
fizyczny, który zwiększa przemiany nukleotydów w mięśniach.
U niektórych pacjentów obserwowano również nawracające
bóle stawów [17].
Charakterystyka biochemiczna i diagnostyka
Biochemicznie choroba charakteryzuje się niskim poziomem
lub zupełnym brakiem kwasu moczowego w surowicy krwi (poniżej
2,96 µmol/L) oraz w moczu (poniżej 59,5 µmol/L) [18].
Blok metaboliczny powoduje, że końcowymi produktami przemiany
puryn stają się hipoksantyna i ksantyna, których poziom
w płynach ustrojowych znacznie wzrasta. Ksantyna wydalana
z moczem w ilości większej niż hipoksantyna ulega łatwo krystalizacji,
ponieważ jest gorzej rozpuszczalna w wodzie. Do jakościowych
i ilościowych oznaczeń oksypuryn wykorzystywana jest z reguły wysokosprawna chromatografia cienkowarstwowa
(HPLC) (ryc. 2) [19].
Diagnostyka różnicowa pomiędzy izolowaną typem I i II deficytu
oksyreduktazy ksantynowej opiera się na zdolności organizmu
pacjenta do utleniania allopurynolu [20,21]. Substraty
specyficzne dla obydwu enzymów częściowo pokrywają się
i obydwa mają zdolność do utleniania allopurynolu do oksypurynolu,
tiopurynolu do oksytiopurynolu oraz pyrazinamidu
do 5-hydroksypyrazinamidu [22,23]. W celu różnicowania wykorzystuje
się test obciążenia allopurynolem, oznaczalny poziom
oksypurynolu wskazuje na obecność aktywności oksydazy aldehydowej,
czyli typ I ksantynurii.
Ponieważ u człowieka enzym znajduje się wyłącznie w błonie
śluzowej jelit oraz wątrobie, do oznaczeń enzymatycznych
niezbędna jest biopsja. Z powodu inwazyjności metody w większości
przypadków rozpoznanie ustalane jest na podstawie
stwierdzenia braku kwasu moczowego lub jego bardzo niskiego
poziomu w osoczu oraz w moczu, który to kwas zostaje zastąpiony
przez ksantynę (i w mniejszym stopniu hipoksantynę)
w stosunku około 4:1 [24].
Niedawno udowodniono, że gen XDH jest odpowiedzialny
za klasyczną ksantynurię typu I. Zidentyfikowane dotychczas mutacje
stwierdzono głównie u pacjentów z tym typem ksantynurii,
pochodzących z Japonii oraz Bliskiego Wschodu [18,25,26].
Leczenie
Ponieważ nie jest stosowane leczenie przyczynowe, podstawą
terapii pacjentów z kamicą ksantynową jest masywna podaż
płynów i stosowanie diety niskopurynowej w celu zmniejszenia
produkcji oksypuryn oraz prewencji wytrącania się ksantyny
w moczu. Zmiana pH moczu ma nieznaczny wpływ na rozpuszczalność
ksantyny i w związku z tym alkalizacja moczu (skuteczna
przy hiperurykozurii) nie jest skuteczna.
Dyskusja
Wskazówką nasuwającą podejrzenie ksantynurii nie jest najczęściej
analiza kamieni, pomarańczowo-brunatne zabarwienie
moczu czy zabarwione na pomarańczowo pieluszki, ale hipourykemia
z reguły wykrywana przypadkowo [27]. We wrodzonej
ksantynurii stężenie kwasu moczowego jest bardzo niskie lub niewykrywalne,
zwłaszcza przy niskopurynowej diecie. Diagnostykę różnicową hipourykemii w przebiegu zaburzeń na szlaku puryn
przedstawiono w tabeli I jako cztery pierwsze defekty: klasyczną
ksantynurię typu I i II, deficyt kofaktora molibdenowego oraz
deficyt fosforylazy nukleozydów purynowych. Dodatkowo, poza
defektami na szlaku puryn, obejmuje ona zaburzenia transportu
kwasu moczowego w cewce bliższej, takie jak wtórny i pierwotny
zespół Fanconiego, pierwotny wrodzony defekt transportera
URAT oraz nieliczne przypadki farmakopochodnej hipourykemii.
Kamica ksantynowa nie jest specyficzna tylko dla ksantynurii.
Może ona rozwinąć się również w rezultacie leczenia ciężkiej
hiperurykemii za pomocą allopurinolu w zespole Lesch-Nyhana
oraz chorobach mieloproliferacyjnych [28].
Podsumowanie
Wrodzone wady metabolizmu puryn i pirymidyn występują
rzadko, a deficyt oksydoreduktazy ksantynowej dotychczas rozpoznano
w Polsce u jednej pacjentki [29]. Największa liczba pacjentów
została rozpoznana w krajach prowadzących szeroki skrining
w kierunku tych defektów, co sugeruje, że w pozostałych krajach
świadomość ich istnienia nie jest wystarczająca. Dodatkowo choroby
te uważane były dotąd za problem pediatryczny. Obecnie
jednak coraz częściej rozpoznawane są także u dorosłych, będąc
niejednokrotnie przyczyną zagrażających życiu objawów. Tabela
I przedstawia wrodzone wady metabolizmu puryn i pirymidyn,
przebiegające z manifestacją nefrologiczną. Obejmuje ona kamicę
nerkową: ksantynową (XDH, AO/XDH oraz AO/XDH/SO), 2,8-
dihydrohyadeninową (APRT) oraz moczanową (HPRT, HPRTp oraz
PRPs), dnę moczanową (FJHN, HPRT, HPRTp, PRPs), krystalurię (XDH,
AO/XDH, UMPS, HPRT, HPRTp, APRT) oraz niewydolność nerek.
Różnorodność i brak specyficznych objawów powoduje,
że wymagana jest diagnostyka wielospecjalistyczna.
piśmiennictwo
- Dent CE, Philpot GR, Xanthinuria, An inborn error (or deviation) of metabolism. Lancet 1954, 266 (6804), 182-185.
- Harkness RA, Coade SB, Walton KR, Wright D: Xanthine oxidase deficiency and Dalmatian hypouricaemia. Incidence and effect of exercise. J Inherit Metab Dis 1983, 6 (3), 114-120.
- Harkness RA, McCreanor GM, Simpson D, MacFadyen IR: Pregnancy in and incidence of xanthine oxidase deficiency. J Inherit Metab Dis 1986, 9 (4), 407-408.
- Frayha RA, Salti IS, Arnaout A et al: Hereditary xanthinuria. Report on three patients and short review of the literature. Nephron 1977, 19 (6), 328-332.
- Al-Eisa AA, Al-Hunayyan A, Gupta R: Pediatric urolithiasis in Kuwait. Int Urol Nephrol 2002, 33 (1), 3-6.
- Gok F, Ichida K, Topaloglu R: Mutational analysis of xanthine dehydrogenase gene in Turkish family with autosomal recessive classical xanthinuria. Nephrol Dial Transplant 2003, 18 (11), 2278-2283.
- Xu P, Zhu XL, Huecksteadt TP, Brothman AR: Assignment of human xanthine dehydrogenase gene to chromosome 2p22. Genomics 1994, 23 (1), 289-291.
- Rytkonen EM, Halila R, Laan M et al: The human gene for xanthine dehydrogenase (XDH) is located on chromosome band 2p22. Cytogenet Cell Genet 1995, 68 (1-2), 61-3.
- Minoshima S, Wang: Mapping of the gene for human xanthine dehydrogenase (oxidase) (XDH) to band to p23 of chromosome 2. Cytogente Cell Genet 1995, 68 (1-2), 52-3.
- Bradbury MG, Henderson M, Brocklebank JT, Simmonds HA: Acute renal failure due to xanthine stones. Pediatr Nephrol 1995, 9 (4), 476-477.
- Carpenter TO, Lebowitz RL, Nelson D, Bauer S: Hereditary xanthinuria presenting in infancy with nephrolithiasis. J Pediatr 1986, 109 (2), 307-309.
- Simmonds HA, Cameron JS, Barratt TM et al: Purine enzyme defects as a cause of acute renal failure in childhood. Pediatr Nephrol 1989, 3 (4), 433-437.
- Pais VM, Lowe G, Lallas CD et al: Xanthine urolithiasis. Urology 2006, 67 (5), 1084.e9-11.
- Kiss A, Berenyl M, Csontai A: Xanthine stone in the urinary bladder of a male child. Urol Int 1999, 63, 242-244.
- Chalmers RA, Watts RW, Bitensky L, Chayen J: Microscopic studies on crystals in skeletal muscle from two cases of xanthinuria. J Pathol 1969, 99 (1), 45-46.
- Landaas S, Borch K, Aagaard E: A new case with hereditary xanthinuria. Response to exercise. Clin Chim Acta 1989, 181 (2), 119-124.
- Delbarre F, Weissenbach R, Auscher C, De Gery A: Attack of gout in a xanthinuric patient. Nouv Presse Med 1973, 2, 2465-2466.
- Ichida K, Amaya Y, Kamatani N et al: Identification of two mutations in the human xanthine dehydrogenase gene responsible for classical type 1 xanthinuria. Clin Invest 1997, 99, 2391-2397.
- Simmonds HA, Duley JA, Davies PM: Analysis of purines and pyrimidines in blood, urine and other physiological fluids, in Hommes F (ed) Techniques in diagnostic human biochemical genetics, a laboratory manual. Wiley- Liss, New York, 1991, pp. 397-424.
- Simmonds HA, Levin B, Cameron JS: Variations in allopurinol metabolism by xanthinuric subjects. Clin Sci Mol Med 1974, 47 (2), 173-178.
- Reiter S, Simmonds HA, Zollner N et al: Demonstration of a combined deficiency of xanthine oxidase and aldehyde oxidase in xanthinuric patients not forming oxypurinol. Clin Chim Acta 1990, 187 (3), 221-234.
- Moriwaki Y, Yamamoto T, Nasako Y et al: In vitro oxidation of pyrazinamide and allopurinol by rat liver aldehyde oxidase. Biochem Pharmacol 1993, 46 (6), 975-991.
- Yamamoto T, Higashino K, Kono N et al: Metabolism of pyrazinamide and allopurinol in hereditary xanthine oxidase deficiency. Clin Chim Acta 1989, 180 (2), 169-175.
- Simmonds HA: What is xanthinuria and how do we diagnose it? In, Caring for patients with hereditary and medically-induced xanthine oxidase deficiency (XOD). PUMPA, East Sussex, 2007, pp. 2-5.
- Levartovsky D, Lagiel A, Sperling O et al: XDH gene mutation is the underlying cause of classical xanthinuria, a second report. Kidney Int 2000, 57, 2215-2220.
- Sakamoto N, Yamamoto T, Moriwaki Y et al: Identification of a new point mutation in the human xanthine dehydrogenase gene responsible for a case of classical type I xanthinuria. Hum Genet 2001, 108, 279-283.
- Badertscher E, Robson WL, Leung AK, Trevenen CL: Xanthine calculi presenting at 1 month of age. Eur J Pediatr 1993, 152 (3), 252-254.
- Band PR, Silvererg DS, Henderson JF et al: Xanthine nephropathy in a patient with lymphosarcoma treated with allopurinol. N Engl J Med 1970, 283, 354-357.
- Jurecka A, Tylki-Szymańska A, Gradowska W i in: Bardzo rzadki przypadek klasycznej ksantynurii (typ I). Reumatologia 2008, 46 (2), 95-98.
adres autorów
Agnieszka Jurecka
Instytut Pomnik – CZD
Klinika Chorób Metabolicznych,
Endokrynologii i Diabetologii
Al. Dzieci Polskich 20
04-730 Warszawa
tel. (022) 815 75 84
ajurecka@gmail.com
|