english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Wprowadzenie

Około 95% złośliwych nowotworów jądra wywodzi się z komórek rozrodczych. Pozostałe nowotwory występujące w jądrze to chłoniaki, nowotwory z komórek Leydiga, Sertoliego, nowotwory o utkaniu mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i międzybłoniaki. Guzy zarodkowe poza gonadami mogą powstawać w linii pośrodkowej ciała – w przestrzeni zaotrzewnowej, śródpiersiu i szyszynce. Nowotwory jądra stanowią niespełna 1% wszystkich nowotworów występujących u mężczyzn, jednak w grupie wiekowej 25-40 lat częstość występowania tych nowotworów jest największa i stale wzrasta, w populacji kaukaskiej o 3-6% rocznie [1].

Guzy zarodkowe jądra według najpowszechniej stosowanej klasyfikacji Mostofiego z 1973 roku, zmodyfikowanej i zatwierdzonej przez Światową Organizację Zdrowia WHO cztery lata później, ujęte są w grupie IA i B [2]. W tabeli I przedstawiono wyżej wymienioną klasyfikację WHO. Dodatkowo nowotwory zarodkowe dzieli się tradycyjnie na nasieniaki (seminoma), które stanowią 36% wszystkich guzów germinalnych i nienasieniaki (nonseminoma), stanowiące pozostałe 64%. Podział ten wynika z wyższej wrażliwości utkania nasieniaka na energię jonizującą [3]. Do nienasieniaków należą guzy o utkaniu raka zarodkowego (carcinoma embryonale), nabłoniaka kosmówkowego (chorioncarcinoma), potworniaka dojrzałego i niedojrzałego (teratoma maturum, immaturum) oraz guza pęcherzyka żółtkowego (yolk sac tumour, endodermal sinus tumour). Tylko około 10% nienasieniaków złożonych jest z jednego rodzaju histopatologicznego [3], pozostałe 90% to guzy mieszane, których utkanie złożone jest z co najmniej dwóch wyżej wymienionych elementów. Ponadto, 10-20% guzów mieszanych może zawierać również utkanie nasieniaka. Przerzuty nienasieniaków mogą zawierać każdy z elementów utkania pierwotnego guza lub zawierać utkanie, które nie występuje w guzie pierwotnym [4].

Biologiczne markery nowotworowe są to wielkocząsteczkowe substancje chemiczne, zbudowane z białka z komponentą węglowodanową lub lipidową (albo glikolipid), których produkcja w komórkach nowotworowych jest znacząco wyższa od produkcji w komórce prawidłowej. Substancje te mogą być wydzielane do krwioobiegu i oznaczane w surowicy lub pozostają związane z komórkami nowotworowymi i mogą być wówczas oznaczane w materiale tkankowym. Ludzka gonadotropina kosmówkowa (hCG – human chorionic gonadotrophin), alfafetoproteina (AFP, alphafetoprotein) i dehydrogenaza mleczanowa (LDH lactate dehydrogenase) są markerami surowiczymi o ustalonej pozycji w nowotworach zarodkowych jądra. Inne markery guzów germinalnych, których wartość nie jest ustalona, to: oznaczana w surowicy łożyskowa fosfataza alkaliczna (PLAP), neurospecyficzna enolaza (NSE), zlokalizowane na powierzchni komórki nowotworowej, tzw. markery immunohistochemiczne, np. AFP, hCG, c-kit, cytokeratyny (AE1/AE3), OCT3/4 czy zmiany na poziomie chromosomalnym, tzw. markery cytogenetyczne, w przypadku nowotworów zarodkowych jest to izochromosom i (12p).

W tabeli II przedstawiono markery nowotworów zarodkowych jądra o ustalonej i nieustalonej wartości diagnostycznej i prognostycznej.

Charakterystyka ogólna markerów nowotworowych w guzach zarodkowych jądra

W poszukiwaniu wiarygodnych markerów guzów zarodkowych jądra przebadano wiele substancji obecnych w surowicy chorych, jak również w tkance resekowanego guza. Tylko trzy z badanych substancji – hCG, AFP i LDH – zyskało status markerów guzów zarodkowych o ustalonej wartości diagnostycznej i prognostycznej.

hCG

hCG jest glikoproteiną o masie cząsteczkowej 45 kDa, wydzielaną przez trofoblast łożyskowy (syncytiotrofoblast). Cząsteczka hCG składa się z dwóch podjednostek – łańcucha α oraz β. Podjednostka α jest identyczna dla hCG oraz glikoproteinowych hormonów wydzielanych przez przysadkę – LH (hormon luteinizujący), FSH (hormon folikulotropowy), TSH (tyreotropina). Łańcuch β jest w różnym stopniu homologiczny ze swym odpowiednikiem w wymienionych hormonach, np. dla hCG i LH w 80% [3]. Podwyższony poziom hCG można stwierdzić zarówno w nasieniakach (15-20%), jak i nienasieniakach (40-60%) [2]. W nasieniakach gonadotropina łożyskowa wydzielana jest przez komórki syncytiotrofoblastu obecne w masie guza, a w nienasieniakach przede wszystkim przez komponentę chorioncarcinoma i carcinoma embryonale. Stężenie hCG oznaczane jest w surowicy i wyrażane w mIU/ml. W pewnych sytuacjach klinicznych homologia budowy cząsteczki gonadotropiny łożyskowej i hormonów wydzielanych przez przysadkę, szczególnie LH, może być przyczyną otrzymywania wyników fałszywie dodatnich i zawyżonych wartości hCG. Wiadomo, iż u chorych na raka jądra po orchidektomii często występuje dysfunkcja komórek Leydiga, która wskutek zmniejszonej sekrecji testosteronu może prowadzić do wtórnego wzrostu LH (wtórna niedoczynność gonad) [5]. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo wyników fałszywie dodatnich i pomyłek diagnostycznych podaje się pacjentom preparaty testosteronu, który obniża poziom LH [6]. Ponadto niewielkie ilości hCG wydziela sama przysadka [5]. Z kolei reakcja krzyżowa zachodząca między cząsteczką hCG, pełniącą w tym przypadku rolę liganda, a receptorem w tyreocytach może powodować u pacjentów z rakiem zarodkowym jądra i znacznie podwyższonymi wartościami hCG objawy nadczynności tarczycy. U około 5% mężczyzn z podwyższonym poziomem hCG obserwuje się ginekomastię, spowodowaną zaburzeniem stosunku androgenów do estrogenów (wpływ hCG na komórki Leydiga i zwiększona obwodowa konwersja androgenów do estrogenów) [1,2,3,4,5,7]. Czas półtrwania hCG wynosi od 16 do 24 godzin.

AFP

AFP jest glikoproteiną o masie cząsteczkowej 70 kDa. Należy do rodziny białek, do której należą również albuminy i białko wiążące witaminę D. Jest syntetyzowana przez woreczek żółtkowy, później przez wątrobę oraz jelito, spełniając w życiu płodowym rolę podobną do roli albumin („białko nośnikowe”). W fizjologicznych warunkach szczyt stężenia AFP występuje pomiędzy 12. a 14. tygodniem ciąży, spada po 16. tygodniu ciąży aż do poziomu nieoznaczalnego po pierwszym roku życia [3,8]. W nowotworach zarodkowych AFP wydzielana jest wyłącznie przez komponenty nienasieniaka, przede wszystkim carcinoma embryonale i yolk sac tumor, nigdy nastomiast przez nasieniaka. W przypadku rozpoznania histopatologicznego seminoma typicum i podwyższonych wartości AFP, guz taki traktowany jest jak nienasieniak [9].

Poza nowotworami zarodkowymi, poziom AFP może być podwyższony w stanach takich, jak: uszkodzenie wątroby (pozapalne, polekowe, alkoholowe, marskość), rak wątrobowokomórkowy, obstrukcja dróg żółciowych, nowotwory wywodzące się z przewodu pokarmowego (trzustki, dróg żółciowych, żołądka). Stany te mogą być wówczas przyczyną fałszywie dodatnich wyników [1,2,4,5,10]. Czas półtrwania AFP wynosi 4,5 dnia.

LDH

LDH jest enzymem wewnątrzkomórkowym o masie cząsteczkowej 134 kDa. Wykazuje ekspresję w komórkach mięśni gładkich, szkieletowych, mięśnia sercowego, nerkach, wątrobie, w erytrocytach. Występuje w pięciu izoformach, z których każda zbudowana jest z czterech podjednostek. W nowotworach jądra najczęściej stwierdza się podwyższony poziom izoformy LDH1, której poziom w surowicy koreluje z liczbą kopii chromosomu 12p, aberracji strukturalnej będącej markerem chromosomowym guzów zarodkowych jądra. W praktyce nie oznacza się poszczególnych izoform dehydrogenazy mleczanowej, tylko jej całkowity poziom. Podwyższony poziom LDH stwierdza się u około 60% nienasieniaków i 80% nasieniaków [1,2,5,11]. Stężenie LDH może być podwyższone w odpowiedzi na uszkodzenie każdej z wyżej wymienionych tkanek, dlatego jest ona mniej specyficznym markerem niż hCG i AFP, a jej wartości muszą być korelowane z wynikami innych badań. Mimo niskiej specyficzności, LDH stanowi jednak niezależny czynnik prognostyczny w zaawansowanym nowotworze jądra [12].

PLAP

PLAP (łożyskowa fosfataza alkaliczna) jest białkiem błonowym, które po raz pierwszy opisano u pacjentów z nowotworem płuc. Wykazuje ono ekspresję w komórkach zarodkowych płodu oraz w nowotworach zarodkowych jądra. Stwierdzana jest w 60- 70% guzów o utkaniu nasieniaka i w 50% nienasieniaków, przede wszystkim zawierających utkanie yolk sac tumour i chorioncarcinoma, bardzo rzadko w potworniakach [13]. Obecna jest również w ITGCNU (Intratubular Germ Cell Neoplasia Unclassified) [3]. U osób palących tytoń stężenie fosfatazy alkalicznej w surowicy jest dziesięciokrotnie wyższe, a więc w tej grupie chorych jej wartość jako markera jest niska. Dodatkowym ograniczeniem stosowania fosfatazy łożyskowej jest fakt, iż dostępne obecnie metody diagnostyczne, enzymatyczne i immunohistochemiczne są mało dokładne [2,3,14,15,16].

NSE

NSE (neurospecyficzna enolaza) jest jednym z trzech izoenzymów enolazy, enzymu występującego w cytoplazmie komórek neuroendokrynnych. Stanowi marker immunohistochemiczny rakowiaka, nowotworów z układu APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation), neuroblastomy, raka tarczycy i drobnokomórkowego raka płuca. Podwyższone wartości NSE stwierdza się u 30-50% chorych na nasieniaka jądra. Mimo to zastosowanie NSE jako markera nowotworów zarodkowych jest ograniczone [3].

Markery tkankowe

Nowotwory zarodkowe wywodzą się z diploidalnych, pierwotnych komórek płciowych. Pierwszym poznanym i określonym etapem transformacji nowotworowej jest poliploidyzacja komórki prekursorowej, spowodowana fuzją lub procesem endoreduplikacji. Prowadzi to do powstania stadium przedinwazyjnego nowotworu, carcinoma in situ (CIS), którego komórki są najczęściej tri- i tetraploidalne (~3n, ~4n). Kolejnym po poliploidyzacji zdarzeniem na wczesnym etapie karcynogenezy jest formowanie markera chromosomowego, określanego jako izochromosom krótkiego ramienia chromosomu 12, i (12p). Ta specyficzna aberracja strukturalna została zidentyfikowanym po raz pierwszy w 1982 roku i występuje we wszystkich podtypach histologicznych guzów zarodkowych oraz w carcinoma in situ (CIS). Marker i (12p) jest izochromosomem, a więc zawiera identyczny materiał genetyczny w obu ramionach. Jego powstanie i amplifikacja prowadzi do powielania materiału genetycznego zawartego w krótkim ramieniu chromosomu 12. Amplifikacje fragmentu 12p stwierdza się zarówno w komórkach nowotworów zarodkowych jądra, jak i lokalizacji pozagonadalnej, we wczesnych jak i zaawansowanych stadiach choroby. Obecność i (12p) nie koreluje ze stopniem zaawansowania choroby, nie może być również wskaźnikiem progresji (17). Badanie kariotypu pod kątem i (12p) może być użyteczne dla poznania pochodzenia guzów o nieokreślonej histogenezie (niskozróżnicowane nowotwory o nieznanym punkcie wyjścia), niekiedy mogą to być nowotwory zarodkowe o lokalizacji pozajądrowej, a obecność i (12p) jednoznacznie wskazuje na pochodzenie badanego guza z pierwotnych komórek płciowych.

Obecność i (12p) nie koreluje z wrażliwością lub opornością na leczenie cisplatyną, będącą podstawowym składnikiem leczenia cytostatycznego guzów zarodkowych. Za platynooporność odpowiada najprawdopodobniej wiele czynników, co wymaga dalszych badań [1,2,11,12,13,14].

hCG i AFP (omówione powyżej), c-kit (receptor czynnika komórek macierzystych), OCT3/4 [7,8,9,10], keratyny, CEA (carcinoembryonic antygen), CD30, Red-cell B5, GCTM-2, SP-1, CD44 to inne potencjalnie przydatne w diagnostyce, różnicowaniu i monitorowaniu leczenia markery tkankowe oznaczane za pomocą metod immunohistochemicznych i cytogenetycznych. Ich wartość w nowotworach zarodkowych nie jest ustalona i wymaga dalszych badań [3,5,17,18,19].

Markery nowotworowe jako czynniki prognostyczne

Lokalizacja guza pierwotnego, obecność zmian przerzutowych w wątrobie, ośrodkowym układzie nerwowym i kościach oraz stężenie markerów nowotworowych w surowicy (hCG, AFP i LDH) należą do ważniejszych czynników prognostycznych, decydujących o prawdopodobieństwie uzyskania wieloletniego przeżycia chorych oraz determinujących sposób postępowania. Do niedawna brak było ujednoliconego systemu klasyfikacji chorych według grup prognostycznych. W roku 1994 International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG), biorąc pod uwagę powyższe czynniki, przyjęła kryteria definiujące jednoznacznie grupy chorych z nowotworem zarodkowym o dobrym (wyleczalność 91%), pośrednim (wyleczalność 79%) i złym (wyleczalność 48%) rokowaniu (tab. III) [1]. Przynależność do każdej z grup koreluje z czasem przeżycia oraz czasem wolnym od choroby w obserwacji wieloletniej [20,21].

Model prognostyczny opracowany przez IGCCCG jest obecnie powszechnie stosowany w praktyce klinicznej. Zdefiniowane są również inne, mniej rozpowszechnione modele prognostyczne wykorzystujące markery nowotworowe, by np. wyodrębnić grupę chorych opornych na leczenie cytostatyczne.

Model prognostyczny opracowany przez IGCCCG jest obecnie powszechnie stosowany w praktyce klinicznej. Zdefiniowane są również inne, mniej rozpowszechnione modele prognostyczne wykorzystujące markery nowotworowe, by np. wyodrębnić grupę chorych opornych na leczenie cytostatyczne.

Spośród pacjentów z zaawansowanym nienasieniakiem jądra około 20-30% nie odpowie na standardowe leczenie cytostatyczne [10]. Wczesne zidentyfikowanie tej grupy chorych ma istotne znaczenie dla ewentualnej zmiany leczenia na bardziej agresywne, np. zastosowanie chemioterapii wysokodawkowej z następowym przeszczepem komórek macierzystych szpiku. Ocena dynamiki spadku markerów nowotworowych (AFP i hCG) po rozpoczęciu leczenia cytostatycznego jest ważnym narzędziem, umożliwiającym wyodrębnienie tej grupy chorych, mającym silną wartość prognostyczną. Okres półtrwania markerów surowiczych u chorych w trakcie chemioterapii wynosi ponad 3,5 dnia dla HCG i ponad 7 dni dla AFP wskazuje na duże prawdopodobieństwo nawrotu choroby i rokuje źle. Okres półtrwania powinien zostać określony po początkowym wzroście markerów w trakcie dwóch cykli chemioterapii. Powolny spadek markerów, niezgodny z okresem półtrwania jest złym czynnikiem prognostycznym [5,22].

W badaniu Tonera z Genitourinary Oncology Service z Cornell University Medical College, Ithaca, New York, stwierdzono, że pacjenci z wyjściowo podwyższonym poziomem AFP, którzy osiągnęli CR (całkowitą remisję) mieli medianę czasu półtrwania AFP – 6,1 dnia, a ci, którzy nie osiągęli CR – 13,3 dnia. Pacjenci z wyjściowo podwyższonym poziomem hCG, którzy osiągnęli CR mieli medianę czasu półtrwania HCG – 4,2 dnia, a ci, którzy później osiągnęli CR – 18,4 dnia [8]. Pacjenci, którzy mieli okres półtrwania AFP >7 dni i HCG >3 dni mieli znacząco krótszy okres przeżycia (mediana 8 mies.), a pacjenci, którzy mieli krótsze okresy półtrwania obu markerów, nie osiągnęli jeszcze mediany przeżycia. Badanie to potwierdziło istotną wartość rokowniczą okresu półtrwania markerów podczas i po leczeniu cytostatycznym. Biorąc pod uwagę, iż nie ma w chwili obecnej standardów leczenia chorych, u których obserwuje się wydłużony okres półrozpadu AFP i/lub hCG, chorzy tacy powinni być leczeni w ramach badań klinicznych z zastosowaniem nowych, bardziej agresywnych programów chemioterapii [7,9].

Utrzymywanie się podwyższonego lub rosnącego stężenia markerów nowotworowych po zakończeniu chemioterapii może przemawiać za przetrwałą chorobą i potrzebą zastosowania chechemioterapii drugiego rzutu (salvage chemotherapy), a usunięcie zmian węzłowych z przestrzeni zaotrzewnowej – za limfangiektomią zaotrzewnową (RPLND – retroperitoneal lymph nodes dissection) jest raczej zarezerwowana dla pacjentów, u których po zakończeniu leczenia cytostatycznego markery uległy normalizacji. W przypadku wzrostu markerów po drugim lub trzecim rzucie chemioterapii, można rozważać RPLND, o ile przestrzeń zaotrzewnowa jest jedynym miejscem depozytów nowotworu [23,24].

Normalizacja poziomu biologicznych markerów nowotworowych po zakończonym leczeniu cytostatycznym nie jest jednoznaczna z wyleczeniem. W masie rezydualnej po chemioterapii może być obecna subpopulacja komórek niewydzielająca markerów nowotworowych i niewrażliwa na zastosowane leczenie cytostatyczne, np. potworniak. Z tego powodu, po zakończeniu chemioterapii i stwierdzeniu znormalizowanego poziomu markerów nowotworowych zalecane jest chirurgiczne usunięcie zmian resztkowych z przestrzeni zaotrzewnowej [3]. Dzięki RPLND uzyskujemy materiał do badania histopatologicznego. W przypadku stwierdzenia w materiale pooperacyjnym wyłącznie włóknienia i martwicy ponowotworowej możemy uzyskać wieloletnie przeżycie pacjenta bez nawrotu choroby, natomiast obecność utkania żywego nowotworu jest wskazaniem do uzupełniającej chemioterapii.

Rola markerów nowotworowych w monitorowaniu chorych po zakończonym leczeniu

Po zakończeniu leczenia onkologicznego wszyscy pacjenci podlegają wieloletniej obserwacji (follow-up), polegającej na regularnym badaniu fizykalnym, kontrolowaniu stężenia markerów nowotworowych w surowicy i wykonywaniu badań obrazowych klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy. Działania te mają na celu zdiagnozowanie ewentualnej wznowy choroby w jak najwcześniejszym stadium. Największe ryzyko nawrotu jest w pierwszym roku po zakończeniu leczenia. W tabeli V przedstawiono zalecenia dotyczące obserwacji markerów nowotworowych po leczeniu Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (EAU, European Association of Urology) z 2006 roku. Według autorów z Charing Cross Hospital w Londynie kontrola chorych z wyjściowo bardziej zaawansowaną chorobą powinna się odbywać w początkowym okresie po leczeniu nawet raz w tygodniu [3].

Nie należy przeceniać jednak wartości markerów nowotworowych w okresie obserwacyjnym, gdyż elementy składowe wznowy mogą różnić się biologicznie od elementów składowych guza pierwotnego, tzn. że nie zawsze gdy wyjściowo podwyższone są markery nowotworowe, będziemy mieć do czynienia z ich wzrostem przy wznowie.

W tabeli VI przedstawiono sytuacje wpływające na fałszywie dodatni poziom markerów osoczowych o ustalonej i eksperymentalnej wartości diagnostycznej.

Należy pamiętać, iż markery nowotworowe spełniają rolę pomocniczą i aby uniknąć błędów przed postawieniem diagnozy trzeba wziąć pod uwagę wyniki szeregu badań laboratoryjnych i obrazowych, a nie wyizolowany podwyższony poziom markerów surowiczych, np. poziom AFP powyżej 1000 kU/l jest tak samo charakterystyczny dla nowotworów zarodkowych, jak i raka wątrobowokomórkowego, zaś hCG powyżej 1000 kU/l może wystąpić w nowotworach zarodkowych oraz raku płuca czy raku żołądka z różnicowaniem trofoblastycznym. Jednak podwyższony poziom jednocześnie AFP i hCG raczej zawęża rozpoznanie do nowotworu zarodkowego [3]. Rozpoznanie ostateczne zawsze musi być postawione na podstawie badania histopatologicznego!

Niekiedy w guzach jądra dochodzi do spontanicznej regresji. Typowym przykładem jest sytuacja, w której u chorego z przerzutami raka zarodkowego po usunięciu jądra w badaniu histopatologicznym stwierdza się jedynie zwartą, szkliwiejącą bliznę z towarzyszącymi często komórkami ITGCNU. W badaniach pośmiertnych chorych zmarłych z powodu przerzutowego raka zarodkowego o nieustalonym punkcie wyjścia w około 10% stwierdza się takie blizny w jądrze. Wydaje się, że najczęściej do spontanicznej regresji dochodzi w nasieniakach, podczas gdy chorioncarcinoma ma największy potencjał do samoistnych regresji (ale jest znacznie rzadszy) [20,21,22].

Wnioski

Znanych jest wiele substancji obecnych w surowicy chorych i izolowanych z tkanki guza, które zyskały miano markerów nowotworów zarodkowych. Jednak tylko trzy spośród nich – hCG, AFP i LDH charakteryzują się niezależną wartością diagnostyczną i prognostyczną, a ich pozycja w guzach zarodkowych jest ugruntowana. Markery te pełnią zasadniczą rolę w rozpoznawaniu, prognozowaniu oraz monitorowaniu leczenia chorych na nowotwory germinalne. Obecnie niemożliwe jest prowadzenie diagnostyki i leczenia guzów zarodkowych bez odpowiedniego zaplecza laboratoryjnego, dysponującego możliwością oznaczania powyższych markerów w surowicy. Markery tkankowe i charakterystyczne zmiany na poziomie chromosomalnym, jak izochromosom i (12p), to inne, pomocne w diagnostyce i różnicowaniu markery nowotworów zarodkowych. Znaczenie ich jest ograniczone i pełnią one jedynie rolę pomocniczą, szczególnie w sytuacjach niejasnych diagnostycznie i w pozagonadalnej lokalizacji guza. Poszukuje się nowych markerów, w których pokłada się nadzieję na poprawę rozpoznawania i monitorowania leczenia guzów zarodkowych.

1. Horwich A, Shipley J, Huddart R: Testicular germ-cell cancer. Lancet 2006, 367 (9512), 754-765.
2. Madej G: Chemioterapia onkologiczna dorosłych i dzieci. Warszawa, PZWL, 1999, str. 366-383.
3. Stenman UH, Lamerz R, Looijenga LHJ, Bosl GJ: National Academy of Clinical Biochemistry Guidelines for the Use of Tumor Markers in Testicular Cancer. The National Academy of Clinical Biochemistry: Practice Guidelines and Recommendations For Use Of Tumor Markers in The Clinic Testicular Cancer (Section 3A). 2006, 1-26.
4. Bosl GJ, Motzer RJ: Testicular Germ-Cell Cancer. N Eng J Med 1997, 337 (19), 1403.
5. Doherty AP, Bower M, Christmas TJ: The role of tumor markers in the diagnosis and treatment of testicular germ cell cancers. Br J Urol 1997, 79, 247-252.
6. Bosl GJ: Prognostic Factors for Metastatic Testicular germ Cell Tumours: The Memorial Sloan-Kettering Cancer Model. Eur Urol 1993, 23, 182-187.
7. Beck SDW, Patel MI, Sheinfeld J: Tumor marker levels in post-chemotherapy cystic masses: clinical implications for patients with germ cell tumors. J Urol 2004,171 (1), 168-171.
8. Pazdur R, Coia LR, Hopkins WJ, Gagman LD: Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, ninth edition, CMP United Bussiness Media, 2005-2006, 407-427.
9. Lange PH, Vogelzang NJ, Goldman A, Kennedy BJ and Fraley EE: Marker half- life analysis as a prognostic tool in testicular cancer. J Urol 1982, 128, 708-711.
10. Toner GC, Geller NL, Tan C, Nisselbaum J et al: Serum Tumor Marker Half-Life during Chemotherapy Allows Early Prediction of Complete Response and Survival in Nonseminomatous Germ Cell Tumors. Cancer Res 1990, 50, 5904-5910.
11. Bosl GJ: Prognostic Factors for Metastatic Testicular germ Cell Tumours: The Memorial Sloan-Kettering Cancer Model. Eur Urol 1993, 23, 182-187.
12. Morris MJ and Bosl GJ: Recognizing abnormal marker results that do not reflect disease in patients with germ cell tumors. J Urol 2000, 163, 796-801.
13. Pieńkowska-Grela B, Sosnowski R: Czynniki prognostyczne w nowotworach jšder w ?wietle badań cytogenetycznych. Urol Pol 1999, 52, 3, 259-271.
14. Motzer RJ, Rodriguez E, Reuter VE et al: Genetic analysis as an aid in diagnosis for patients with midline carcinomas uncertain histologies. J Natl Cancer Inst 1991, 83 (5), 341-346.
15. Looijenga LH, Zafarana G, Gryglewicz B i in: Role of gain of 12p in germ cell tumour development. APMIS. 2003, 111 (1), 161-171, discussion 172-173.
16. Summersgill B, Osin P, Lu Y-J, Huddart R, Shipley J: Chromosomal imbalances associated with carcinoma in situ and associated testicular germ cell tumours of adolescent and adults. Brit J Cancer 2001, 5, 213-220.
17. Koshida K, Wahren B: Placental-like alkaline phosphatase in seminoma. Urol Res 1990, 18 (2), 87-92.
18. de Broe ME, Pollet DE: Multicenter evaluation of human placental alkaline phosphatase as a possible tumor-associated antigen in serum. Clin Chem 1998, 34 (10), 1995-1999.
19. Ulbright TM: Germ cell tumors of the gonads: a selective review emphasizing problems in differential diagnosis, newly appreciated, and controversial issues. Mod Pathol 2005, 18, 61-79.
20. Kersemaekers AMF PhD, Honecker F MD, Stoop H BSc et al: Identification of germ cells at risk for neoplastic transformation in gonadoblastoma. An immunohistochemical study for OCT3/4 and TSPY. Hum Pathol 2005, 36, 512- 521.
21. de Jong J, Stoop H, Dohle GR et al: Diagnostic value of OCT3/4 for preinvasive and invasive testicular germ cell tumours. J Pathol 2005, 206, 242-249.
22. Kramar A, Droz JP, Rey A et al: Prognostic Factors in Non-Seminomatous germ Cell Tumours of the Testis. Eur Urol 1993, 23, 188-195.
23. Roelofs H, Manes T, Janszen T et al: Heterogeneity in alkaline phospphatase isozyme expression in human testicular germ cell tumours: An anzyme-/ immunohistochemical and molecular analysis. J Pathol 1999, 189 (2), 236-244.
24. Rosenberg C, van Gurp RJ, Geelen E et al: Overrepresrentation of the short arm of chromosome 12 is related to invasive growth of human testicular seminomas and nonseminomas. Oncogene 2000, 30, 19 (51), 5858-5862.

Agata Wlazło
Klinika Nowotworów Układu Moczowego
ul. Roentgena 5
02-781 Warszawa
tel. (022) 643 92 31
wylazlo@poczta.fm