english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Pomimo bardzo dobrych wyników leczenia zaawansowanych nowotworów zarodkowych około 20% pacjentów z tym nowotworem umiera z powodu progresji choroby. Można przypuszczać, że wyodrębnienie chorych o gorszym rokowa pozwoliłoby zastosować u nich bardziej agresywne metody leczenia [1], zaś identyfikacja pacjentów o szczególnie dobrym rokowaniu stwarza podstawy dla ograniczenia intensywności leczenia i, co się z tym wiąże, jego działań niepożądanych Wśród czynników prognostycznych, decydujących 0 prawdopodobieństwie uzyskania wieloletniego przeżycia, wymienia się zazwyczaj masę nowotworu, liczbę miejsc przerzutów, początkowy poziom AFP, HCG i LDH, histologic guza pierwotnego, stan ogólny, wiek, zajęcie narządów miąższowych, lokalizację guza pierwotnego [2,3,4]. Stosowane w różnych ośrodkach systemy klasyfikacji chorych według grup prognostycznych znacząco się różnią. Autorzy większości prac, zawierających wielowarianto-we analizy czynników prognostycznych, zajmują się jedynie chorymi z nienasieniakiem [3,4,5,6,7,8,9,10]. Spośród opublikowanych modeli uzyskanych tą drogą tylko trzy zostały opracowane na grupie liczącej ponad dwustu chorych. Niniejsza praca jest próbą stworzenia spójnego modelu proporcjonalnego ryzyka dla wszystkich chorych z nowotworem zarodkowym jądra (nasieniakiem i nienasieniakiem). Jego budowę oparto na materiale klinicznym liczącym 941 chorych. CEL PRACY Celem pracy jest analiza znaczenia wybranych zmiennych u chorych z nowotworem zarodkowym jądra dla ustalenia ryzyka niepowodzenia standardowego leczenia. Oceniono następujące zmienne: zaawansowanie kliniczne według systemu klasyfikacji Uniwersytetu Minnesota (tab. I), największy poprzeczny wymiar guza w przestrzeni zaotrzew-nowej, obecność zmian przerzutowych do śródpiersia, wątroby, mózgu lub kości, liczbę zmian przerzutowych do płuc i wymiar poprzeczny największego guza przerzutowego do płuc, wiek, typ utkania histologicznego z podziałem na na-sieniaki i nowotwory zarodkowe o innej budowie. Uwzględniono poszczególne składowe histologiczne oraz stężenie w surowicy krwi biologicznych markerów nowotworowych, to jest: alfafetoprotciny i gonadotropic kosmówkowej. MATERIAŁ Materiał kliniczny stanowi 941 chorych z nowotworem zarodkowym jądra, którzy zgłosili się do Centrum Onkologii-Instytutu w Warszawie w okresie od 01.01.80 r. do 31.12.95 r. Czas obserwacji całej grupy wynosił od 1 do 209 miesięcy (mediana - 61 miesięcy). Ponad dwa lata obserwowano 788/941 mężczyzn (84%). Charakterystykę materiału klinicznego przedstawiono w tabeli II. Znane były informacje o zaawansowaniu klinicznym, określonym u wszystkich chorych według klasyfikacji Uniwersytety Minnesota. Dane o wielkości największego poprzecznego wymiaru guza nowotworowego w jamie brzusznej, o liczbie przerzutów do płuc i o największym poprzecznym wymiarze największego przerzutu do płuc znane były u większości chorych (odpowiednio u 92%, 94% i 95%). Stężenie AFP bezpośrednio po usunięciu jądra oznaczono u 92% chorych, stężenie HCG - u 82%, zaś aktywność LDH - u 52% pacjentów. W badanym macałkowitej remisji lub do rozpoznania niepowodzenia le- czenia. W tabeli III przedstawiono zbiorczo leczenie pierwszego rzutu u chorych z nowotworem zarodkowym. W tabeli IV przedstawiono zbiorczo rozkład analizowanych dalej zmiennych. METODA Analizie poddano czas przeżycia całkowitego oraz czas przeżycia wolny od progresji choroby. Prawdopodobieństwo przeżycia obliczano metodą Kaplana-Meiera [11]. Wielowariantową analizę czynników prognostycznych przeprowadzono posługując się modelem proporcjonalnego ryzyka Coxa [12]. W modelu wyjściowym uwzględniono następujące czynniki: zaawansowanie kliniczne według systemu klasyfikacji Uniwersytetu Minnesota, wiek chorego, obecność lub brak przerzutów do mózgu, wątroby i kości oraz rodzaj utkania histologicznego z podziałem na guzy zawierające utkanie jedynie nasieniaka i nowotwory zarodkowe o innej budowie. Model ten posłużył do testowania szeregu dalszych zmiennych o potencjalnie prognostycznym znaczeniu. Analizowano największy poprzeczny wymiar guza przerzutowego w przestrzeni zaotrzewnowej, największy wymiar poprzeczny guza przerzutowego do płuc, liczbę przerzutów do płuc oraz obecność w guzie pierwotnym poszczególnych składowych histologicznych. Za istotne statystycznie uznano te czynniki prognostyczne, dla których poziom krytyczny testu był mniejszy od jednej dziesiątej. W procesie dopasowania modeli posłużono się metodami graficznymi. WYNIKI Czas obserwacji mieścił się w granicach od 1 do 209 miesięcy (mediana - 61 miesięcy). W grupie 941 chorych zanotowano 164 zgonów (17%). Prawdopodobieństwo pięcioletniego i dziesięcioletniego przeżycia całkowitego wynosiło odpowiednio 0,8254 (± 0,0129) i 0,8029 (± 0,0153). Po leczeniu pierwszego rzutu całkowitą remisję uzyskano u 810 chorych (86%). Niepowodzenie leczenia pierwszego rzutu, czyli brak remisji całkowitej lub progresja po zakończeniu leczenia, było udziałem 247 chorych (26%). Prawdopodobieństwo pięcioletniego i dziesięcioletniego przeżycia bez progresji wynosiło odpowiednio 0,7374 (± 0,0146) i 0,7008 (± 0,0171). W wyjściowym modelu potwierdzono znaczenie ro-kownicze dla przeżycia całkowitego następujących zmiennych: zaawansowania klinicznego (p<0,00005), obecności w guzie pierwotnym jedynie utkania nasienia-ka (p=0,0150), wieku chorego powyżej 50 lat (p<0,00005) oraz obecności przerzutów do mózgu (p=0,0001) lub do wątroby (p=0,0133). Obecność przerzutów do kości nie wpływała na prawdopodobieństwo całkowitego przeżycia w sposób znamienny statystycznie. W wyjściowym modelu potwierdzono znaczenie ro-kownicze dla ryzyka niepowodzenia następujących zmiennych: zaawansowania klinicznego (p<0,00005), obecności w guzie pierwotnym jedynie utkania nasienia-ka (p=0,0035), wieku chorego powyżej 50 lat (p=0,0438) i obecności przerzutów do mózgu (p=0,0181). Obecność przerzutów do wątroby i kości nie wpływała na ryzyko niepowodzenia w sposób znamienny statystycznie. Kolejne parametry testowano wykorzystując opisany powyżej model wyjściowy. Znamienny statystycznie wpływ na ryzyko zgonu miały następujące nowe zmienne: największy wymiar poprzeczny guza w przestrzeni zaotrzewnowej, podwyższony poziom AFP i podwyższony poziom HCG. Pozostałe testowane zmienne (składowe utkania histologicznego guza pierwotnego, liczba zmian przerzutowych w płucach, wymiar największego przerzutu do płuc i obecność przerzutów do śródpiersia)okazały się nieistotne statystycznie. Tabela V przedstawia parametry uzyskanego modelu dla funkcji ryzyka zgonu. W analogiczny sposób badano znaczenie zmiennych dla ryzyka niepowodzenia. Spośród testowanych nowych zmiennych dwa elementy wiązały się ze znamiennie wyższym ryzykiem niepowodzenia (zgonu lub progresji). Były to: obecność przerzutów w przestrzeni zaotrzewnowej o wymiarze poprzecznym co najmniej 10 cm oraz podwyższone stężenia AFP lub HCG. Pozostałe zmienne, podobnie jak w modelu zbudowanym dla ryzyka zgonu, okazały się nieistotne statystycznie. Tabela VI przedstawia parametry przyjętego modelu dla funkcji ryzyka wystąpienia niepowodzenia, zawierającego testowane zmienne, dla których poziom krytyczny testu był mniejszy od jednej dziesiątej.Zbudowany w ten sposób model proporcjonalnego ryzyka zgonu można opisać następującym wzorem: Indeks = A + 1,5 x (B + C + D) + 0,5 x (E + F) A - obecność w przestrzeni zaotrzewnowej guza o największym wymiarze poprzecznym co najmniej 10 cm (tak-1, nie-0), B - III st. zaawansowania klinicznego wg systemu klasyfikacji Uniwersytetu Minnesota (tak - 1, nie - 0), C - wiek chorego (powyżej 50 lat - 2, poniżej 50 lat - 1), D - obecność przerzutów do mózgu (tak - 1, nie - 0), E - podwyższone stężenie AFP (tak - 1, nie - 0), F - podwyższone stężenie |3HCG (tak - 1, nie - 0). Ze względu na zbliżony przebieg krzywych przeżycia połączono grupy chorych, dla których indeks Coxa wynosił 1,5 i 2,0; 2,5 i 3,0; 4,0 i 4,5 oraz 5,0,5,5 i 6,0. W ten sposób wyodrębniono pięć grup ryzyka. Na rycinie 1. przedstawiono prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji w funkcji czasu dla grup chorych z poszczególnymi wartościami indeksu Coxa. DYSKUSJA Precyzyjne określenie czynników rokowniczych u chorych na nowotwory zarodkowe jądra nadal napotyka duże trudności. Dotychczas opublikowano wyniki jedynie trzech analiz wielowariantowych, opartych na materiale klinicznym porównywalnym liczebnie z materiałem Centrum Onkologii [13,14,15,16]. W przedstawionym modelu początkowym jednym z czynników prognostycznych, znaczących dla przeżycia całkowitego, okazała się tylko obecność w guzie pierwotnym utkania nasieniaka (p=0,015). Po uwzględnieniu pozostałych analizowanych zmiennych, to znaczy wymiarów guza węzłowego w przestrzeni za-otrzewnowej i poziomu markerów, obecność utkania wyłącznie czystego nasieniaka znalazła się poniżej progu znamienności statystycznej dla ryzyka zgonu i ryzyka niepowodzenia. W jedynej opublikowanej dotychczas analizie, uwzględniającej jednocześnie chorych z nasieniakiem i nienasieniakiem jądra, przeprowadzonej w Memorial Sloan-Kcttering Cancer Center, uzyskano odmienne wyniki [13]. Obecność w guzie pierwotnym pozostałych typów utkania histologicznego nie miała wartości prognostycznej zarówno dla przeżycia całkowitego, jak i przeżycia wolnego od choroby. Jest to zbieżne z wynikami większości autorów [4,15,16,17]. Klasyfikacja zaawansowania klinicznego, według systemu stosowanego w Centrum Onkologii, uwzględniająca zarówno wymiar, jak i lokalizację zmian przerzutowych, okazała się najsilniejszym niezależnym czynnikiem prognostycznym tak samo wobec przeżycia całkowitego (p<0,00005), jak i przeżycia wolnego od progresji (p<(),00005). Wyniki innych autorów, oceniających zbliżone systemy klasyfikacji klinicznej, potwierdzają ich niezależną rolę prognostyczną [5,7,8,18], W materiale klinicznym Centrum Onkologii znaczącą statystycznie, niezależną zmienną opisującą masę nowotworu (poza systemem klasyfikacji klinicznej), był tylko wymiar poprzeczny guza w przestrzeni zaotrzewnowej (10 cm). Podobne wyniki osiągnęła Aass [18]. W pracy Newlandsa [9] i w analizie MRC [15] istotna natomiast okazała się obecność guza już o średnicy 5 cm. Droz [6] stwierdził zaś istotność statystyczną samej obecności przerzutów do zaotrzewnowego układu chłonnego, bez względu na ich wymiary. W dwóch innych analizach wielowariantowych stwierdzono istotną rolę obecności przerzutów w śród-piersiu o wymiarze co najmniej 5 cm [16,18]. Kilku autorów wskazało liczbę i wymiary przerzutów do płuc jako niezależny czynnik prognostyczny. Istnieją jednak duże rozbieżności, dotyczące znamiennej statystycznie liczby przerzutów do płuc (od 3 do 20) [4,9,14,15,16]. Znaczenia tych zmiennych nie potwierdzono w naszej analizie. W większości przeprowadzonych analiz wielowariantowych wskazywano na obecność przerzutów odległych do narządów innych niż płuca, jako na niezależny czynnik prognostyczny [6,13,14,16,18]. W prezentowanej analizie wyszło na jaw, że obecność przerzutów do mózgu jest niezależną zmienną istotną dla przeżycia całkowitego (p=0,0022) i dla prawdopodobieństwa przeżycia bez progresji (p=0,0605). W badanej grupie chorych leczonych w Centrum Onkologii, niezależnym czynnikiem prognostycznym o dużym znaczeniu - zarówno dla prawdopodobieństwa przeżycia całkowitego, jak i przeżycia wolnego od progresji choroby - był wiek chorych. Istotną rolę starszego wieku, jako niekorzystnego czynnika prognostycznego u chorych z nowotworem zarodkowym jądra, stwierdzili także badacze z grupy MRC [15,16], SWENOTECA [18] i IGCCCG [14]. W analizowanej grupie, złożonej z nasieniaków i nie-nasicniaków, fakt obecności podwyższonego stężenia AFP i PHCG okazał się istotny statystycznie dla przeżycia całkowitego i przeżycia wolnego od progresji. Jedyna przeprowadzona dotychczas analiza wielo-wariantowa, uwzględniająca w jednej grupie nasienia-ki i nienasicniaki [13J, wskazała na stężenie pHCG jako na niezależny czynnik prognostyczny dla prawdopodobieństwa osiągnięcia pierwszej całkowitej remisji. Stężenie AFP w analizie wielowariantowej nie wpływało istotnie na rokowanie. Większość autorów skupia się na analizie wyłącznie chorych z nienasieniakiem jądra [3,5,6,8,9,13,14,15,16,18], potwierdzając znaczenie podwyższonych wartości biologicznych markerów nowotworowych jako niezależnego czynnika rokowniczego. Zaproponowany przez IGCCCG [19] podział chorych z przerzutowym nowotworem zarodkowym na grupy o dobrym, pośrednim lub niepomyślnym rokowaniu jest podziałem znacznie uproszczonym i ma charakter roboczy. Nadal potrzebne są badania w celu uściślenia kryteriów prognostycznych w nowotworze zarodkowym jądra. WNIOSKI Zaawansowanie kliniczne (oznaczone w tych przypadkach według klasyfikacji stosowanej w Centrum Onkologii), obecność guza węzłowego w przestrzeni zaotrzewno-wej o wymiarze co najmniej 10 cm, obecność przerzutów do mózgu, podwyższone stężenie PHCG i podwyższone stężenie AFP oraz wiek chorego ponad 50 lat są niezależnymi czynnikami prognostycznymi dla określenia prawdopodobieństwa przeżycia całkowitego i przeżycia bez progresji u chorych z nowotworem zarodkowym jądra.

1. 1. Horwich A i wsp. Intensive induction chemotherapy for poor risknon-seminomatous germ cell tumours. Eur J Cancer Clin Oncol 1989a; 25; 177-184.
2. 2. Horwich A. i wsp. Prognostic factors for sunival in advanced non-seminomatous germ cell tumours: a study by the Medical Research Council Testicular Tumour Subgvup. Proc Am Soc Clin Oncol 1990; 9; 132.
3. 3. Bosi GJ, Geller NL, Cirrincione CC i wsp, Multivariate analysisof prognostic variables in patients with matastatic testicular cancer. Cancer Res 1983; 43; 3404-3407.
4. 4. Sloter G, Sylvester R, Slcijfcr DT i wsp. Multivariate analysis ofprognostic factors in patients with disseminated nonseminomato-us testicular cancer: results pom a European Organization for Research and Treatment of Cancer multi-institutional phase III study. Cancer Res 1987; 47; 2714-2718.
5. 5. Birch R, Williams S, Cone A i wsp. Prognostic factors for favora-ble outcome in disseminated germ cell tumors. J Clin Oncol 1986; 4; 400-407.
6. 6. Droz JP, Kramar A, Ghosn M i wsp. Prognostic factors in advan-ced non-seminomatous testicular cancer. A multivariate logistic regression analysis. Cancer 1988; 62; 564-568.
7. 7. Horwich A, Easton D, Husband J i wsp. Prognosis following che-motherapy for metastatic malignant teratoma. Br J Urol 1987; 59; 578-583.
8. 8. Logothesis CJ, Samuels ML, Selig DE i wsp. Cyclic chemothera-py with cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin plus vinblastine and bleomycin in advanced germinal tumors. Am J Med 1986; 81; 219-228.
9. 9. Newlands ES, Rustin GJS, Begent RHJ i wsp. Further advancesin the management of malignant teratomas of the testis and other sites. Lancet 1983 i; 948-951.
10. 10. Sheulen ME, Pfeiffer R, Hoffken K i wsp. Long-teim survival and prognostic factors in patients with dissemianated testicular cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1984; 3; 163.
11. 11. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete obserwations. J Am Slat Assoc 1958; 53; 457-481.
12. 12. Cox DR. Regressions models and life tables (with discussion). J R Stat Soc B 1972; 34; 187-240.
13. 13. Bajorin DF, Mazumdar M, Meyers M i wsp. Metastatic genu cell tumors: Modeling for response to chemotherapy. J Clin Oncol 1998; 16,2; 707-715.
14. 14. Interntional Germ Cell Cancer Collaborative Group. A prognostic factor-based staging system for metastitic germ cell cancers. J Clin Oncol 1992; 15,2; 594-603.
15. 15. Medical Research Council Working Party Report on Testicular Tumours. Prognostic factors in advanced nonseminomatous germ-cell testicular tumours: results of a multicentric study. Lancet 1985; i, 8-11
16. 16. Mead GM, Stenning SP, Parkinson MC i wsp. The Second Medical Research Council Study of prognostic factors in nonseminomatous germ cell tumors. J ĆLin Oncol 1992; 10,1; 85-94.
17. 17. Gcrma-Lluch JR, Begent RHJ, Bagshawe KD. Tumour marker levels and prognosis in malignant teratoma of the testis. Br J Cancer 1980; 42; 850-855.
18. 18. Aass N, Klepp O, Cavalin-Stahl E i wsp. Prognostic factors in unselected patients with nonseminomatous metastatic testicular cancer: A multicenter experience. J Clin Oncol 1991; 9,5; 818-826.
19. 19. Mead GM. International consensus prognostic classificaton for metastatic germ cell tumours treated with platinum based chemotherapy: final report of the International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG). Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14; 235.

Beata Paluchowska
Centrum Onkologii-Instyttti iffi. M. Skłodowskiej-Curie
Klinika Nowotworów Układu Moczowego
ul. Roentgena 5
02-781 Warszawa
tel/fax (0-22) 644 50 24 wew. 27.22
e-mail: paluchowskab@go2.pl