WPŁYW CHEMIOTERAPII NA PARAMETRY NASIENIA I STĘŻENIE FSH, LH, TESTOSTERONU U CHORYCH NA NOWOTWORY ZŁOŚLIWE JĄDER
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2000/53/1.

WSTĘP
W okresie ostatnich 20 lat poprawiły się wyniki leczenia chorych na
nowotwory złośliwe jądra. Obecnie odsetek wyleczeń sięga 90%. Nowo-
twory z komórek zarodkowych jądra występują najczęściej w wieku roz-
rodczym (18-35 rok życia). Niestety, w tej grupie u 40% do 70% chorych
stwierdza się nieprawidłowy obraz morfologiczny nasienia: obniżoną ogól-
ną liczbę plemników < 20×106 plemników, niski odsetek ruchliwych plem-
ników < 50%, wysoki odsetek plemników o nieprawidłowej budowie >
50% [7,9,14]. Przyczyny upośledzenia spermatogenezy w tej grupie cho-
rych nie są znane. Przypuszcza się, że defekt komórek rozrodczych może
być spowodowany reakcją autoimmunologiczną wskutek uszkodzenia
przez nowotwór bariery krew-jądro [5]. Za inne przyczyny uważa się sub-
stancje produkowane przez nowotwór: hCG (pobudza syntezę estradio-
lu, który działa antagonistyczne do testosteronu), AFP, estrogeny [4, 5].
Uszkodzenie to może być również spowodowane niezstąpieniem jądra.
Niestety, następstwem skojarzonego, intensywnego leczenia nowotworu
złośliwego jądra (chemioterapia i/lub radioterapia i/lub zaotrzewnowa
limfadenektomia) może być trwałe uszkodzenie spermatogenezy.
CEL PRACY
Celem pracy jest ocena wpływu chemioterapii systemowej stosowa-
nej w leczeniu nowotworów złośliwych jądra na wybrane parametry
nasienia: jego objętość, liczbę plemników, ruchliwość ogólną i postępo-
wą typu A plemników, liczbę plemników o prawidłowej budowie, ży-
wotność plemników. Oceniono także stężenie FSH, LH, testosteronu oraz
objętość zdrowego jądra.
MATERIAŁ I METODA
W okresie 30 rniesięcy u 33 mężczyzn z nowotworem złośliwym jądra
(18-47 lat, średni wiek 29,4 ? 7,75 lat, a charakterystyki statystyczne po-
dajemy w układzie: średnia ? odchylenie standardowe ? minimum-
maksimum) zbadano nasienie i oznaczono stężenie w surowicy foliku-
lotropiny (FSH),, lutropiny (LH), i testosteronu (T) przed i w 3, 6,12,18,
24 miesiącu po chemioterapii systemowej opartej na związkach platyny.
W dzieciństwie 4 mężczyzn operowano z powodu niezstąpienia jądra.
W miąższu 3 jąder sprowadzonych do worka mosznowego rozwinął się
nowotwór, a u 1 chorego nowotwór wystąpił w jądrze po stronie prze-
ciwnej. U wszystkich chorych pozostałe jądro miało prawidłową konsy-
stencję, a wynik badania ultrasonograficznego był prawidłowy. Ejakula-
ty uzyskano przez masturbację (po co najmniej 3-dniowej przerwie od
ostatniej ejakulacji), a po całkowitym upłynnieniu przeprowadzono ru-
tynowe badanie nasienia, zgodnie z zaleceniami WHO [18]. Morfologię
plemników oceniono po uprzednim barwieniu preparatów metodą Pap-
penheima [15]. W preparacie dokonywano oceny co najmniej 200 plem-
ników. Stężenie FSH, LH, T w surowicy krwi oznaczono metodą radio-
immunologiczną, pobranych w tym samym dniu, co nasienie. Objętość
pozostawionego jądra obliczono posługując się programem komputero-
wym zainstalowanym w aparacie do badania ultrasonograficznego
(B-K Panther 2002). U 7 mężczyzn w usuniętym jądrze stwierdzono na-
sieniaka, w tym pięciu z nich miało I stopień zaawansowania, u jednego
stwierdzono II stopień i u jednego III stopień zaawansowania (modyfi-
kacja własna klasyfikacji Uniwersytetu Indiana) [16]. U 26 chorych ba-
danie mikroskopowe usuniętego jądra wykazało nienasieniaka, w tym 5
chorych miało I stopień, a 10 chorych II stopień oraz 11 III stopień za-
awansowania. Po usunięciu jądra 6 chorych otrzymało 2 kursy karbo-
platyny (dawka 400 mg/m2), 5 chorych otrzymało 2 kursy chemioterapii
według programu BEP (dawka ? cisplatyna 100 mg/m2 ? kurs na dzień
1-3 wepesid 500 mg/m2, kurs na dzień 1-3, bleomycyna 30 IU na dzień
[2, 8, 16]), 9 chorych 3 kursy według programu BEP i 13 chorych 4-6
kursów według programu BEP. 1 chory z nasieniakiem w II stopniu za-
awansowania po chemioterapii poddany został dodatkowo radioterapii
(6000 cGy), a 3 chorym z nienasieniakiem (dwóch w II stopniu zaawan-
sowania i jeden w III stopniu zaawansowania) po chemioterapii usunię-
to chirurgicznie przetrwałe zmiany z przestrzeni zaotrzewnowej.
Wyniki badań sprawdzono pod względem normalności rozkładu i
równości wariancji. Charakterystyki statystyczne stanowiły: liczebność
grupy (n), wartości średnie i odchylenie standardowe (?SD). Średnie
porównano za pomocą testu t-Studenta dwustronnego i weryfikowano
hipotezę niezależności cech testem niezależności ?2.
WYNIKI
Przed rozpoczęciem chemioterapii wykonane badanie nasienia w gru-
pie 33 mężczyzn wykazały, iż spermiogram tylko u 7 chorych spełnia kry-
teria według WHO (4 chorych miało nowotwór w I stopniu zaawansowa-
nia, 2 w II stopniu i 1 w III stopniu). Azoospermię stwierdzono u 1 chorego
będącego ojcem 2 dzieci. Wyniki badań nasienia przed, w 3, 6,12,18 i 24
miesiącu po chemioterapii prezentuje tabela I, a wartości stężeń FSH, LH,
T (norma wynosi: FSH 1,6-11,0 mlU/ml, LH 0,8-6,1 mlU/ml, T-2,6-
15,9 ng/ml) tabela II. Po 3 miesiącach od zakończenia chemioterapii
tylko u 1 chorego stwierdzono prawidłowy spermiogram, u 25 chorych
azoospermię, a u reszty oligospermię. Po 12 miesiącach badania wyka-
zały prawidłowy spermiogram u 6 mężczyzn, a po 24 miesiącach u 7
chorych. Czterech spośród nich miało prawidłowe parametry nasienia
przed rozpoczęciem chemioterapii. Do 12 miesiąca po zakończeniu che-
mioterapii wartości wszystkich parametrów nasienia były znamiennie
obniżone w porównaniu z wynikami sprzed leczenia. Średnia objętość
zdrowego jądra w grupie chorych w okresie 18 miesięcy obserwacji była
mniejsza w porównaniu z wartościami sprzed leczenia (różnica znamien-
na statystycznie p < 0,005).
DYSKUSJA
Przedstawiamy pierwsze w piśmiennictwie polskim doniesienie oce-
niające wpływ chemioterapii systemowej (opartej na preparatach platy-
ny), stosowanej w leczeniu złośliwych nowotworów jąder, na parametry
nasienia i stężenie hormonów FSH, LH, T. W grupie młodych mężczyzn
z nowotworami jąder w 40-70% przypadków stwierdza się nieprawi-
dłowy obraz morfologiczny nasienia [14]. W prezentowanej grupie 33
mężczyzn w 80% przypadków wyniki badań nasienia nie spełniały kry-
teriów WHO. Przyczyna upośledzenia płodności w chwili rozpoznania
nowotworu jądra nie jest znana. Lange [14] ocenia, że nieodwracalne
upośledzenie spermatogenezy (stwierdzone po zakończeniu leczenia)
występuje w 25% przypadków, co potwierdzają inni autorzy [10]. Do
chwili obecnej nie stwierdzono zależności między częstością trwałego
upośledzenia spermatogenezy a stopniem zaawansowania lub objęto-
ścią guza. Związane jest to między innymi z faktem, iż porównanie bez-
pośrednich i odległych skutków chemioterapii z powodu nowotworów
jąder jest trudne ze względu na stosowanie różnych schematów chemio-
terapii oraz różne sposoby oceny niepożądanych efektów leczenia.
Drasga wykazał, iż u 46% chorych wartości parametrów nasienia były
prawidłowe po 24-48 miesiącach od chwili zakończenia chemioterapii [8].
Według danych prezentowanych przez Stuarta, średnio po 30 miesiącach
obserwacji u 57% mężczyzn liczba plemników była > 20×106 na ml, a
według Horwicha po 12 miesiącach u 50% chorych liczba plemników była
> 10×106 /ml [12,17]. W prezentowanej grupie po 6 miesiącach (od chwili
zakończenia chemioterapii) w nasieniu 3 chorych (9%) liczba plemników
była > 20×106/ml, po 12 miesiącach u 4 chorych (12%), a po 24 miesiącach
u 7 mężczyzn (21%). Z analizy tabeli I wynika, iż wyniki parametrów na-
sienia poprawiają się wraz z wydłużaniem się okresu obserwacji po za-
kończonej chemioterapii.
Fossa stwierdziła istotny wzrost stężenia FSH w surowicy krwi w okre-
sie pierwszych 12 miesięcy po skończeniu chemioterapii z powodu no-
wotworu jądra, a następnie tendencję do stopniowej normalizacji, utrzy-
mującą się przez okres 24 miesięcy [9]. W prezentowanej grupie stwier-
dzono znamiennie istotne podwyższenie stężenia FSH, LH w okresie 24
miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Nie wykazano wpływu zastoso-
wanego leczenia na poziom testosteronu. Stężenie FSH w surowicy krwi
jest uważany za wskaźnik jakości spermatogenezy Zwykle wraz ze wzro-
stem stężenia FSH obniża się liczba plemników w ejakulacie [6,13]. Stęże-
nie FSH jest czynnikiem prognostycznym powrotu jądra do prawidłowej
spermatogenezy po zastosowanym leczeniu (chemioterapii i/lub radiote-
rapii) chorych na nowotwór złośliwy jądra. Zwiększenie dawki i wydłu-
żenie czasu toksycznego działania chemioterapuetyków i/lub radiotera-
pii powoduje wzrost stężenia F SH w surowicy krwi [8,11].
Średnia objętość zdrowego jądra w prezentowanej grupie chorych
zmierzona przed rozpoczęciem chemioterapii była mniejsza od przyjętej
normy (18,6 ? 4,8 ml) [3] i zmniejszyła się w sposób znamienny staty-
stycznie w okresie pierwszych 18 miesięcy po zakończeniu leczenia, co
potwierdzają także inni autorzy [8].
Należy podkreślić, że badanie parametrów nasienia jest jedynie po-
mocniczą metodą w ocenie zdolności do rozrodu. Obiektywnym sposo-
bem oceny możliwości rozrodu jest skuteczność zapłodnienia komórki
jajowej. Niestety, odsetek skutecznych zapłodnień u chorych poddanych
chemioterapii z powodu nowotworu jądra wynosi 9-35% [1, 2].
Wydaje się więc oczywiste, że w Polsce, dla młodych mężczyzn podda-
nych chemioterapii z powodu nowotworu jądra powinno się stworzyć
możliwość zdeponowania nasienia (pobranego przed rozpoczęciem lecze-
nia) w tzw. banku nasienia. W wielu krajach (w tym w Słowacji i Cze-
chach) do rutyny należy deponowanie nasienia w bankach nasienia przed
rozpoczęciem leczenia (chemiopterapii i/lub radioterapii) młodych męż-
czyzn z nowotworami różnych narządów. W sytuacji czasowej lub trwałej
niepłodności przechowywane nasienie (w temperaturze ciekłego azotu)
może być wykorzystane do zapłodnienia. Należy podkreślić, że poddanie
zamrażaniu, po czym rozmrażanie nasienia o złej jakości, pobranego od
chorych na nowotwory jąder, dodatkowo obniża liczbę prawidłowych
plemników. Jednak wprowadzenie nowoczesnych metod pozwalających
na zapłodnienie komórki jajowej używając stosunkowo niewielkiej liczby
plemników (Intracytoplasmic Sperm Iniection: ICSI) stwarza młodym męż-
czyznom chorującym na nowotwór szansę posiadania potomstwa.
WNIOSKI
1. Wyniki badań nasienia większości młodych mężczyzn z nowotwo-
rem złośliwym jądra nie spełniają kryteriów prawidłowego spermiogra-
mu według WHO.
2.Największe zmiany w spermiogramie z powodu nowotworu jądra
stwierdza się bezpośrednio po zakończeniu leczenia chemioterapią (trzeci
miesiąc).
3.U części chorych na nowotwór jądra wyniki badania parametrów
nasienia normalizują się po zakończonej chemioterapii (opartej na pre-
paratach platyny).

1. [1] Berthelsen, J. G.: Testicular cancer and fertility. Int. J. Androl. 1987,10, 371-
2. 373.
3. [2] Boyer, M., Raghavan, D.: Toxicity of germ cell tumors. Seminars in Oncol.
4. 1992,19,128-142.
5. [3] Braunstein, G. D.: Basic and clinical Endocrinology. In: Testes. V Edition, Pren-
6. tice-Hall. International Inc. 1997, 403-433.
7. [4] Brennema, W., Stoffel-Wagner, B., Wischerss, M.: Pre-treatmentfollicule
8. stimulating hormone: a prognostic serum marker of spermatogenesis status in pa-
9. tients treated for germ cell cancer. J. Urol. 1988,159,1942-1946.
10. [5] Carter, M.: Fertility in the testicular cancer patients. World J. Urol. 1993, 11,
11. 70-75.
12. [6] De Kretser, D. M., Burger, H. G., Hudson, B.; The relationship between
13. germinal cells and serum FSH levels in male with infertility. J. Clin. Endocr. Metab.
14. 1974, 35,12-17.
15. [7] Demkow, T., Faundez, R., Madej, G.: Ocena wybranych parametrów nasie-
16. nia i poziomów hormonów FSH, LH, testosteronu u chorych na raka jądra. Donie-
17. sienie wstępne. Gin. Pol. 1998, 69, 405-409.
18. [8] Drasga, E., Einhorn, L. H., Williams, S. D., Patel, D. N., Stevens, E.
19. E.: J. Clin. Oncol. 1983,1,179-183.
20. [9] Fossa, S. D., Ons, S., Abyholm, T.: Post-treatment fertility in patients with
21. testicular cancer. II. Influence of cisplatin-based Combination chemotherapy and ret-
22. roperitoneal surgery on hormone and sperm cell production. Br. J. Urol. 1985, 57,
23. 210-214.
24. [10] Fossa, S. D., Theodorsen, L., Norman, N.: Recovery of impaired pretreat-
25. ment spermatogenesis in testicular cancer. Fertil. Steril. 1990, 54,493-499.
26. [11] Fossa, S. D., Ons, S., Abyholm, T.: Post-treatment fertility in patients with
27. testicular cancer. Cancer 1985,47, 210-214.
28. [12] Horwich, A., Norman, A., Fischer, C: Primary chemotherapy for stage II
29. nonseminomatous tumors of the testis. J. Urol. 1994,151, 72-78.
30. [13] Kreuser, E., Harsh, U., Hetzel, W. D.: Chronic gonadal toxicity in patients
31. with testicular cancer after chemotherapy. J. Clin. Oncol. 1986, 22, 289-293.
32. [14] Lange, P. H., Chang, W. Y., Fraley, E. E.: Fertility issues in the therapy of
33. nonseminomatous testicular tumors. Urol. Clin. N. Am. 1987,14, 731-746.
34. [15] Ludwig, G., Frick, J.: Spermatology. Springer-Verlag, Berlin 1990, 32-33.
35. [16] Madej, G.: Nowotwory układu moczowego. Zasady rozpoznawania i leczenia no-
36. wotworów. A.. Kułakowski, E. Towpilk, PFESO Warszawa 1997, 3-7.
37. [17] Stuart, N. S., Woodroffe, C. M., Grundy, R.: Long-therm toxicity of chemo-
38. therapy for testicular cancer, the cost of cure. Br. J. Cancer 1990, 61, 479-484.
39. [18] World Health Organization: WHO laboratory manual for the examination of hu-
40. man sperm and semen. Ceruical mucus interaction. Cambridge Univ. Press 1992,
41. 13-20.