PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

LECZENIE FARMAKOLOGICZNE ZABURZEŃ CZYNNOŚCIOWYCH PROCESU MIKCJI
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1998/51/1.

autorzy

Piotr Radziszewski, Andrzej Borkowski
Katedra i Klinika Urologii AM w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. A. Borkowski

słowa kluczowe

układ moczowy zaburzenia mikcji leczenie

Dolne drogi moczowe stanowią system pozwalający na gromadze-
nie i wydalanie moczu na zewnątrz w sposób okresowy, podlegający
kontroli naszej woli. Stanowią one łącznik między górnymi drogami
moczowymi wytwarzającymi mocz w sposób nieprzerwany a środowis-
kiem zewnętrznym. Budowę dolnych dróg moczowych można przed-
stawić w formie układu hydraulicznego, który w danym momencie
musi w sposób izobaryczny gromadzić mocz, by następnie wydalić
go na zewnątrz w świadomym i efektywnym procesie mikcji, generu-
jąc przy tym ciśnienia kilkunastokrotnie większe niż w procesie na-
pełniania. Mechanizmy, które w trakcie gromadzenia moczu zapobie-
gają wyciekowi na zewnątrz, muszą w bardzo krótkim czasie, w mo-
mencie inicjacji mikcji, umożliwić jego niezaburzony wypływ na zew-
nątrz [20].
Tak więc w trakcie napełniania pęcherz moczowy musi gromadzić mocz
bez wzrostu ciśnienia, ale przy zachowaniu pełnego czucia. Szyja pęche-
rza i mechanizmy zwieraczowe są wówczas zamknięte i muszą się prze-
ciwstawiać w sposób aktywny oraz pasywny zmianom ciśnień zacho-
dzących w jamie brzusznej w trakcie np. zmian pozycji, kaszlu, śmiechu.
Opróżnianie pęcherza moczowego polega na świadomym, kontrolowa-
nym i efektywnym wydaleniu moczu na zewnątrz w trakcie aktu mik-
cji. To zdanie zawiera wszystkie cechy prawidłowego, fizjologicznego
aktu mikcji. Realizacja tego celu jest zapewniana przez rozluźnienie zwie-
raczy, otwarcie cewki moczowej i szyi pęcherza, a więc niejako przygo-
towanie drogi dla niezaburzonego wypływu moczu na zewnątrz. Na-
stępujący po tym skurcz wypieracza musi mieć adekwatną siłę i czas
trwania w stosunku do ilości nagromadzonego w pęcherzu moczu.
Leczenie farmakologiczne zaburzeń procesu mikcji jest więc głównie
ukierunkowane na modulację obwodową impulsacji czynnościowej efek-
torów tego procesu (wypieracz, szyja pęcherza, zwieracze). Z tego też
względu warto, przynajmniej w ogólnym zarysie, zapoznać się z danymi
neurofizjologicznymi, leżącymi u podstaw kontroli mikcji.
W dolnych drogach moczowych mamy do czynienia z współobecnością
układów, adrenergicznego, cholinergicznego oraz nieadrenergiczno-nie-
cholinergicznego (NANC). Na jednej synapsie wydziela się nie tylko dany
neuroprzekaźnik, ale też tak zwane neuromodulatory, które zmieniają cha-
rakter odpowiedzi postsynaptycznej. Oprócz tego neurony efektorowe
podlegają modulacji ze strony przedpołączeniowych neuronów stymulu-
jących i hamujących. Dodatkowo sytuację komplikuje fakt modulacji syg-
nału na poziomie zwojów i w rdzeniu kręgowym (interneurony).
W mechanizmach kontrolujących dolne drogi moczowe występuje
współzależność ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, a ukła-
dy te są powiązane strukturalnie i czynnościowo.
Dno pęcherza ma unerwienie adrenergiczne w postaci rzadko rozmiesz-
czonych receptorów typu ?, odpowiedzialnych za relaksację pęcherza
oraz bogate unerwienie cholinergiczne w postaci receptorów muskary-
nowych typu M2 i M3. Receptory M2 pozapołączeniowe, a być może tak-
że M3 odpowiedzialne są za skurcz pęcherza, a przedpołączeniowe od-
powiedzialne za blokadę uwalniania acetyloeholiny. Na zakończeniach
adrenergicznych receptory M2 odpowiedzialne są za blokadę uwalnia-
nia noradrenaliny. Dodatkowo sugeruje się ostatnio rolę przekaźników
NANC, które albo współ wy stępują z acetylocholina i/lub noradrenali-
na, albo są obecne w niezależnych włóknach nerwowych. Jako neuro-
modulatory hamujące relaksację, a przez to promujące skurcz, mogą
działać endogenne opioidy (dynorfiny, enkefaliny).
Trójkąt pęcherza unerwiony jest adrenergiczne (receptory ?1) i choli-
nergicznie (receptory M3), z przewagą tego ostatniego. Jednakże ze wzglę-
du na niewielką masę mięśniową (w porównaniu z szyją pęcherza i prok-
symalną cewką moczową) jego rola fizjologiczna w procesie wytwarza-
nia siły skurczu wypieracza jest prawdopodobnie znikoma.
Główna rola trójkąta w procesie mikcji jest raczej strukturalna niż czyn-
nościowa. Szyja pęcherza ma bogate unerwienie adrenergiczne i rzadkie
cholinergiczne. Ze względu na budowę anatomiczną i rolę proksymalne-
go zwieracza, u płci męskiej unerwienie adrenergiczne jest znacznie gęst-
sze niż u płci żeńskiej. Gęsto rozmieszczone receptory adrenergiczne typu
?1(a najprawdopodobniej ?la) odpowiedzialne są za wzrost oporu pod-
pęcherzowego. Receptory typu ?2 należą do przedpołączeniowych i me-
diują blokowanie uwalniania noradrenaliny na zakończeniach adrener-
gicznych, są też znajdywane na zakończeniach cholinergicznych, gdzie
blokują uwalnianie acetyloeholiny. Unerwienie NANC jest bogato repre-
zentowane w szyi pęcherza [3].
Cewka moczowa ma bardzo bogate unerwienie adrenergiczne, NANC
oraz rzadkie (a być może wcale) cholinergiczne. Każda warstwa cewki
moczowej ma odrębne unerwienie, które zostanie oddzielnie omówione
ze względu na aktywną rolę wszystkich warstw cewki moczowej w pro-
cesie kontroli mikcji (patrz dalej). Błona podśluzowa unerwiona jest adre-
nergiczne, są tu obecne bogate receptory typu a2 odpowiedzialne za skurcz
błony podśluzowej. Mięśniówka gładka ma bogate unerwienie adrener-
giczne reprezentowane przez receptory typu ?1 (prawdopodobnie ?1a)
odpowiedzialne za skurcz oraz receptory przedpołączeniowe ?2 blokują-
ce uwalnianie noradrenaliny. Unerwienie cholinergiczne, reprezentowa-
ne prawdopodobnie przez receptory M3, mediuje skurcz mięśni gładkich
warstwy podłużnej, ale nie okrężnej [3, 2].
Zwieracz zewnętrzny cewki moczowej ma podobne unerwienie we
wszystkich swoich warstwach, tzn. unerwienie cholinergiczne jest zni-
kome, a jego rola fizjologiczna praktycznie bez znaczenia.
Unerwienia adrenergicznego jest brak w warstwie mieszanej i poprzecz-
nie prążkowanej (pojawia się ono dopiero w następstwie przeszkody pod-
pęcherzowej). We wszystkich warstwach występuje zaś bogate unerwie-
nie NANC.
Zwieracz okołocewkowy oraz mięśnie przepony moczowo-płciowej
mają unerwienie typowe dla mięśni poprzecznie prążkowanych, tzn. cho-
linergiczne.
Unerwienie czuciowe dolnych dróg moczowych nie jest w pełni pozna-
ne. Na poziomie narządów docelowych (pęcherz, cewka) występują kla-
syczne receptory wrażliwe na rozciąganie i dotyk, a także receptory odbie-
rające wrażenia termiczne. Sytuacja komplikuje się w momencie opisu włó-
kien nerwowych, które transmitują odśrodkowe bodźce do ośrodków kon-
trolujących mikcję. Występują tu dwa rodzaje włókien nerwowych: zmieli-
nizowane włókna A? oraz niezmielinizowane włókna C, odpowiedzialne
najprawdopodobniej za przewodzenie bólu. Uważa się, że włókna C nor-
malnie nie są aktywne, ale mogą być uczynniane w trakcie różnych proce-
sów patologicznych (nadczynny, niestabilny wypieracz) [20,40].
Leki stosowane w terapii zaburzeń czynności dolnych dróg moczowych
najprościej jest przedstawić, klasyfikując je według mechanizmu działa-
nia na poszczególne elementy procesu mikcji, w powiązaniu z anato-
miczną budową dolnych dróg moczowych.
W fazie napełniania pęcherza nasze działania będą zmierzały do za-
hamowania czynności skurczowej wypieracza, a tym samym do zwięk-
szenia czynnościowej pojemności pęcherza z jednej strony oraz do zwięk-
szenia oporu podpęcherzowego z drugiej (poprawienia mechanizmów
zamykających cewkę moczową).
W fazie opróżniania pęcherza będziemy starali się poprawić czynność
skurczową pęcherza oraz zmniejszyć do minimum opory podpęcherzo-
we (mówimy tu oczywiście o oporach czynnościowych, a nie struktural-
nych). Nie należy zapominać, że bardzo często kojarzy się leki z kilku
różnych grup, wpływające na różne fazy procesu mikcji [2, 40].
Zahamowanie czynności skurczowej wypieracza
i zwiększenie pojemności czynnościowej pęcherza
Głównym neuroprzekaźnikiem powodującym skurcz pęcherza jest ace-
tylocholina, dlatego lekami hamującymi jego czynność skurczową są
przede wszystkim substancje o działaniu antycholinergicznym, czyli atro-
pinopodobnym (blokującym w sposób kompetycyjny receptor muskary-
nowy).
Stanowią one pierwszą klasę leków czystych anycholinergików. Na-
leży tu oczywiście atropina, która jednakże wywołuje silnie wyrażone
objawy uboczne. Drugą możliwością jest scopolamina, inny alkaloid po-
krzyku, również mający właściwości antycholinergiczne [31]. Antycholi-
nergiczne właściwości scopolaminy ujawniają się zarówno na poziomie
ośrodkowego, jak i obwodowego układu nerwowego. Dostępnymi w Pol-
sce preparatami są: Scopolan (drażetki, czopki po 0,01 g), Buscopan (dra-
żetki, czopki po 0,01 g), dawkowanie: 4×20 mg p. o., 4×10 mg p. r. [15,
34]. Syntetycznym preparatem o działaniu antymuskarynowym, skoncen-
trowanym głównie na dolnych drogach moczowych jest bromek propante-
liny, Pro-Banthine niedostępny w Polsce, jest dawkowany 3×15-30 mg
p. o. [15, 34].
Kolejnym preparatem o podobnym działaniu antycholinergicznym
jest bromek emperonium. Oprócz zdolności do blokowania receptorów
muskarynowych na obwodzie, jest również antagonistą tych recepto-
rów w zwojach układu autonomicznego. Wydala się bez zmian z mo-
czem i kałem. Często, przy podawaniu p. o., może powodować owrzo-
dzenia przewodu pokarmowego [3,19]. W Polsce bromek emperonium
nie jest zarejestrowany. Produkowanymi na świecie preparatami są: Ceti-
prin, tabletki po 200 mg, ampułki po 50 mg na 2 ml, Cisrelax, tabletki
po 100 i 200 mg, Uro-Ripirin, tabletki po 165 mg. Dawkowanie: 3×200 mg
p. o., 3×25 mg i. m. oraz s. c. [15, 34].
Ponieważ mięsień wypieracz zbudowany jest z mięśniówki gładkiej,
substancje zwiotczające bezpośrednio mięśnie gładkie będą działały rów-
nież na mięsień wypieracz. Większość tych substancji ma również dzia-
łanie antycholinergiczne i ma właściwości miejscowo znieczulające pę-
cherz moczowy. Stanowią one kolejną klasę leków-spazmolityków.
Czołowym przedstawicielem tej grupy leków jest chlorowodorek oxybu-
tyniny, mający wszystkie wymienione powyżej właściwości. Jest on bar-
dzo popularny i szeroko stosowany. Ze względu na niespecyficzne właści-
wości antycholinergiczne wywołuje przy podaniu doustnym całą gamę
objawów ubocznych takich jak zaburzenia widzenia, zaparcia, suchość
w ustach, objawy żołądkowo jelitowe [3, 39]. Dostępnymi preparatami
są Cystrin, tabletki po 3 mg i 5 mg oraz Ditropan, tabletki po 5 mg. Dawko-
wanie: 3-15 mg na dobę p. o. w dawkach podzielonych [15, 34]. Inną
możliwością podawania doustnego, wydaje się podawanie oxybutyniny
dopęcherzowo, w formie wlewek w roztworze soli (dawkowanie jak p. o.),
[39]. Taki sposób podania powoduje, że objawy uboczne są mniej nasilo-
ne. Kolejnym lekiem jest chlorowodorek flawoxatu, mający bardzo sil-
ne działanie bezpośrednio zwiotczające mięśnie (zarówno hamując fos-
fodiesterazę, jak i antagonizując kanały wapniowe) oraz działanie anal-
getyczne, ale nie mający właściwości antycholinergicznych [11,24]. W Pol-
sce niedostępnymi preparatami: Urispass, tabletki po 200 mg, Spasuret.
tabletki po 200 mg. Dawkowanie: 3×100-200 mg p. o. [15, 33]. Chloro-
wodorek dicyklominy jest substancją mającą miernie wyrażone właści-
wości antycholinergiczne (głównie receptor Ml) i zwiotczające mięśnie
gładkie. Objawy uboczne są podobne jak w przypadku oxybutyniny
[22]. Jest on niedostępny w Polsce. Preparaty: Merbentyl, tabletki po 10
i 20 mg, dawkowanie: 4×10 mg p. o. [15, 34].
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne były stosowane w zaburze-
niach oddawania moczu i moczeniu nocnym już od dawna. Sądzono, że
zmieniając cykl snu (wpływając na fazę REM) zmniejszają ilość incyden-
tów mimowolnego moczenia. Jednakże ich główne działanie spowodowa-
ne jest silnymi właściwościami antycholinergicznymi w ośrodkowym ukła-
dzie nerwowym (OUN) i częściowo na obwodzie (blokują zwrotny wy-
chwyt noradrenaliny i serotoniny, zmniejszając w ten sposób impulsację
synaptyczną). Leki te mają też działanie antyhistaminowe (receptory Hl
i H2) oraz desensytyzujące (zmniejszające wrażliwość) receptory ?2 i ?.
Działania te powodują zmniejszenie kurczliwości wypieracza poprzez
blokadę cholinoreceptorów bezpośrednio w mięśniu wypieraczu, bloka-
dę impulsacji odśrodkowej w OUN oraz blokadę imulsacji wypieracza na
poziomie synaps przedpołączeniowych (zwojów); te ostatnie mogą od-
powiadać za niezależną od acetylocholiny kontrolę wypieracza [3, 13].
Ze względu na wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz krwiotwór-
czy należy unikać ich stosowania u dzieci. Do tej grupy należą imipra-
miną (Imipraminą drażetki po 10 i 25 mg, dawkowanie 10-50 mg na
dobę w dawkach podzielonych lub jednorazowo na noc), doxepina (Do-
xepin, kapsułki po 10 i 25 mg, dawkowanie 2×10 mg, lub jednorazowo
25 mg na noc) [15,34].
Blokery kanału wapniowego są potencjalnie użyteczną grupą leków
ze względu na wywoływanie relaksacji mięśni gładkich. Są one po-
wszechnie używane w leczeniu nadciśnienia tętniczego i zaburzeń ryt-
mu serca, z czym też wiążą się ich główne objawy uboczne ograniczają-
ce stosowanie. Kilka substancji z tej klasy ma jednak udowodnioną
skuteczność w hamowaniu czynności skurczowej wypieracza [4, 21]. Są
to: verapamil (Staweran, tabletki po 40 i 80 mg oraz prolongatum po
120 mg, dawkowanie ? do 120 mg na dobę w dawkach podzielonych
lub jednorazowo prolongatum), diltiazem (Dilzem tabletki po 60 mg,
retard po 90 mg, dawkowanie 30-90 mg na dobę w dawkach podzielo-
nych lub jednorazowo retard), flunaryzyna (Flunarizinum kapsułki po
5 mg, dawkowanie 10-20 mg na dobę w dawkach podzielonych lub
jednorazowo) [15, 34].
Blokery kanału wapniowego muszą być stosowane bardzo ostrożnie
i należy zawsze pamiętać o ich działaniu sercowo-naczyniowym.
Sugeruje się, że prostaglandyny (PGE2, PGF2?) mogą być neuromodu-
latorami lub tzw. drugim przekaźnikiem dla skurczu mięśnia wypiera-
cza. Oprócz tego, prostaglandyny jako mediatory procesów zapalnych
biorą udział w wytwarzaniu odczynu zapalnego w pęcherzu, a są domnie-
mania, że nieswoiste procesy zapalne umykające rutynowej diagnostyce
mogą leżeć u podstaw przynajmniej niektórych przypadków niestabilnego
wypieracza. Dlatego też niesterydowe leki przeciwzapalne, będące bloke-
rami syntezy prostaglandyn, mogą odgrywać pewną rolę w hamowaniu
czynności skurczowej wypieracza [8,10]. Trudno jest wskazać najlepszy
lek przeciwzapalny, każdy stosuje pewne ulubione preparaty. Wydaje się
jednak, że podawany dorektalnie diklofenak sodowy (Diclofenac, czopki
po 50 i 100 mg) wywiera bardzo korzystne działanie na pęcherz moczo-
wy [15, 34].
Niestabilność pęcherza może też być powodowana nieprawidłowym
przewodzeniem impulsów nerwowych drogami czuciowymi i (prawdopo-
dobnie) uruchomieniem włókien czuciowych klasy C. Obecnie podejmuje
się próby niszczenia tych włókien w sposób selektywny przez dopęcherzo-
we podawanie wyciągu z pieprzowca ? capsaicyny. Terapia ta przynosi
bardzo obiecujące wyniki, ale nadal pozostaje w fazie eksperymentalnej
[28, 33].
Reasumując nadal nie ma idealnego leku hamującego czynność skur-
czową wypieracza. Prowadzone są badania nad uzyskaniem selektyw-
nych antagonistów receptora M3 i antagonistów receptora M2 (nadal nie
jest w pełni ustalone, który ostatecznie przeważa w wypieraczu). Być
może alternatywą są substancje blokujące synapsy nieadrenergiczno-nie-
cholinergiczne (część odpowiedzi skurczowej wypieracza jest atropino-
oporna, co sugeruje inne niż cholinergiczne unerwienie). Obecnie wydaje
się, że najlepszą metodą leczenia niestabilności wypieracza jest rozpoczę-
cie terapii od doustnego stosowania oxybutyniny, a następnie w przypad-
ku słabej skuteczności albo nietolerancji kojarzenia jej z innymi klasami
leków lub zastąpienia innymi lekami. Wydaje się też, że terapia skoja-
rzona mniejszymi dawkami przynosi lepsze rezultaty niż monoterapia.
Pobudzenie czynności skurczowej wypieracza
i ułatwienie opróżniania pęcherza
Podobnie jak powyżej, ze względu na główny neuroprzekaźnik ? ace-
tylocholinę, lekami stosowanymi do wywołania skurczu wypieracza będą
syntetyczna acetylocholina oraz środki hamujące degradację acetylocholi-
ny ? blokery acetylocholinesterazy.
Syntetyczne pochodne acetyloeholiny należy stosować, gdy uszkodzo-
ne jest unerwienie obwodowe lub ośrodkowe pęcherza, ale nie jest uszko-
dzone połączenie nerwowo-mięśniowe (płytka motoryczną). Leki te za-
stępują wówczas naturalną acetylocholinę i powodują obkurczanie się
pęcherza moczowego, pozbawione są przy tym wpływu na OUN (w prze-
ciwieństwie do acetyloeholiny). Najczęściej stosuje się betanechol, który
jest oporny na acetylocholinesterazę i odznacza się dużą selektywnością
wobec pęcherza moczowego i jelit [6,17]. Preparatami są: Duvoid tablet-
ki po 10,25 i 50 mg, Myocholine tabletki po 25 mg i Urecholinę tabletki po
5,10, 25 i 50 mg oraz ampułki po 5 mg/ml. Dawkowanie jest zależne od
diagnozy, tzn. dawki są większe w odnerwionych pęcherzach i wahają
się od 50 do 200 mg p. o. w dawkach podzielonych. Betanechol można
też podawać podskórnie, dawka wynosi wówczas 5-10 mg s. c. jednora-
zowo lub w dwóch dawkach [15, 34].
Kolejną pochodną acetyloeholiny jest karbachol. Jego działanie jest sil-
niejsze niż acetyloeholiny, a do objawów ubocznych należą silnie wyrażo-
ne dolegliwości żołądkowo-jelitowe [2, 3]. Preparaty karbacholu: Doryl,
tabletki po 2 mg, ampułki po 0,25 mg/ml oraz Jestryl, tabletki po 2 mg
i ampułki po 0,25 mg. Dawkowanie: 3×2 mg p. o. lub 3×0,25 mg s. c.
[15, 34]. Żaden z tych preparatów nie jest dostępny w Polsce. Do najpo-
ważniejszych przeciwwskazań należą, oprócz schorzeń przewodu po-
karmowego i układu sercowo-naczyniowego, przeszkoda podpęcherzo-
wa. Dlatego należy kojarzyć te leki (oraz inne powodujące poprawienie
czynności skurczowej pęcherza) z preparatami zmniejszającymi opór
podpęcherzowy (patrz niżej).
W przypadkach, gdy uszkodzenie unerwienia obwodowego wypie-
racza nie jest całkowite (są przewodzone bodźce, a jedynie skurcz pę-
cherza jest nieadekwatny, słaby), można stosować leki blokujące enzym
rozkładający acetylocholinę, np. acetylocholinesterazę, zwiększając w ten
sposób pulę własnej acetylocholiny. Wśród całej puli blokerów acetylo-
cholinesterazy, wydaje się, że najbardziej selektywny i specyficzny wo-
bec pęcherza moczowego i przewodu pokarmowego jest bromek distyg-
miny (Ubretid tabletki po 5 mg, ampułki po 0,5 mg/ml, dawkowanie:
5-10 mg na dobę p. o. w dawkach podzielonych, 0,5 mg na dobę i.m.
w stanach ostrych) [15, 34, 35, 38]. Wraz z blokerami acetylocholineste-
razy warto jest podawać (na około 30 min przed ich podaniem) metoc-
lopramid, który ? oprócz bycia antagonistą receptora dopaminowe-
go i działania cholinergicznego ? uwrażliwia też receptory acetylo-
cholinowe na acetylocholinę [29, 30]. Preparaty: Metoclopramid tablet-
ki po 10 mg, dawkowanie: 5-10 mg p. o. na 30 min przed podaniem
blokera acetylocholinesterazy [15, 34].
Ponieważ endogenne prostaglandyny odgrywają rolę w skurczu wy-
pieracza, dopęcherzowe podawanie syntetycznych prostaglandyn sprzyja
skurczowi pęcherza [8, 10]. Ten sposób leczenia nie wyszedł poza fazę
eksperymentów klinicznych, niemniej jednak pozytywne wyniki już po
jednorazowym podaniu otrzymano stosując PGE2 (Prepidil-żel 0,5 mg/ 3 g,
dawkowanie 0,5-1,5 mg dopęcherzowo jednorazowo) oraz PGF2a (En-
zaprost F, ampułki po 5 mg/ ml, dawkowanie 5-10 mg dopęcherzowo
jednorazowo) [15, 34].
Zmniejszenie oporu podpęcherzowego na poziomie szyi pęcherza
i/lub zwieracza zewnętrznego cewki moczowej
Okolicą podpęcherzową jest zarówno szyja pęcherza (wraz ze zwiera-
czem proksymalnym, zbudowanym z mięśni gładkich), jak i cewka mo-
czowa i jej zwieracze (wewnętrzny ? zbudowany z mięśni gładkich oraz
zewnętrzny ? zbudowany z mięśni poprzecznie prążkowanych). Aby
zmniejszyć czynnościowy opór podpęcherzowy, należy dążyć do zwiot-
czenia tych mięśni. Na ogół (gdy brak jest dokładnej diagnozy co do po-
ziomu przeszkody) podaje się leki zwiotczające zarówno zwieracze gład-
kie, jak i poprzecznie prążkowane.
Relaksacja szyi pęcherza i proksymalnego zwieracza cewkowego
Ponieważ za skurcz szyi pęcherza oraz zwieracza proksymalnego (mię-
śnie gładkie) cewki moczowej są odpowiedzialne receptory ?adrener
giczne, leki ?-adrenolityczne będą zmniejszały opór podpęcherzowy na
tym poziomie. Do nieselektywnych ?adrenolityków (działających na re
ceptory ?1 oraz ?2) należy chlorowodorek phenoxybenzaminy (Dibeny-
line, kapsułki po 10 mg, Dibezyran 5, kapsułki po 5 mg, dawkowanie
5-10 mg na dobę p. o. w dawkach podzielonych lub jednorazowo na
noc) [15, 27, 34]. Preparaty te są niedostępne w Polsce. Wywołują one
liczne objawy niepożądane, takie jak spadek ciśnienia tętniczego, ta-
chykardia, ale w niektórych przypadkach (ze względu na obecność re-
ceptorów ?2 w dolnych drogach moczowych) przynoszą lepszy efekt
niż tzw. uroselektywne ?-blokery (patrz dalej). Prazosyna jest lekiem
blokującym wybiórczo receptory ?1 [3, 40]. Preparaty: Polpressin, ta-
bletki po 1 mg i Minipress, tabletki po 1 mg. Dawkowanie: 0,5-2 mg p. o.
w dawkach podzielonych (przy czym 2 mg można stosować jedynie u pac-
jentów ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym) [15, 34].
Do tak zwanych uroselektywnych a-blokerów należą alfuzosyna (Dal-
faz tabletki po 2,5 mg, dawkowanie 1 lub 2 razy dziennie 2,5 mg p. o.) oraz
doxazosyna (Cardura tabletki po 1, 2, 4 mg, dawkowanie początkowo
1×1 mg, potem do dawki 4 mg na dobę p. o. jednorazowo lub w dawkach
podzielonych).
Selektywnym blokerem receptorów ?la jest tamsulosyna (Omnic, kap-
sułki po 0,4 mg, dawkowanie 1×0,4 mg p. o.) [1,12,14,15, 34].
Leki b-adrenomimetczne, poprzez swój wpływ na receptory ? w cewce
moczowej, zmniejszają maksymalne ciśnienie śródcewkowe i przez to
również opór podpęcherzowy. Należy do nich terbutalina, ?2-mimetyk
(Terbul, tabletki po 2,5 mg, Terbul Retard, kapsułki po 7,5 mg, dawkowa-
nie 2,5-5 mg p. o. w dawkach podzielonych lub Retard 1×7,5 mg p. o.,
niedostępny w Polsce) [3,15, 24, 34].
Relaksacja zwieracza zewnętrznego cewki moczowej
W przypadku zwieracza zewnętrznego, zbudowanego z mięśni po-
przecznie prążkowanych, brak jest selektywnych preparatów zwiotcza-
jących ten mięsień. Najlepsze wyniki obserwuje się stosując leki blokujące
przewodnictwo nerwowe na poziomie zwojów obwodowego układu ner-
wowego. Istnieją tu dwie klasy leków.
Pierwsza z nich to agoniści receptora GABA, czyli benzodiazepiny.
GABA (kwas 5-aminomasowy) jest hamującym neuroprzekaźnikiem za-
równo w OUN, jak i w obwodowym układzie nerwowym. GABA jest
odpowiedzialny za hamowanie presynaptyczne w rdzeniu kręgowym i za
blokadę interneuronów w mózgu oraz w rdzeniu. W konsekwencji do-
chodzi do ograniczenia pobudzenia motoneuronów i do spadku napięcia
mięśni poprzecznie prążkowanych (w tym zwieracza zewnętrznego cewki
moczowej). Benzodiazepiny, łącząc się z receptorem GABA, naśladują
jego działanie. Nie wszystkie benzodiazepiny są odpowiednie do zmniej-
szania spastyczność mięśni poprzecznie prążkowanych. Część z nich ma
znacznie nasilone działanie ośrodkowe, przez co działają uspokajająco
oraz nasennie, a w mniejszym stopniu hamująco na motoneurony rdze-
nia [3,16].
Tetrazepam (Myolastan, tabletki po 50 mg, dawkowanie 25-50 mg
na dobę p. o. jednorazowo lub w dawkach podzielonych) ma silnie za-
znaczone działanie na motoneurony, w porównaniu z działaniem na-
sennym i uspokajającym. Należący do tej grupy leków bromazepam
(Lexotan, tabletki po 6 mg, dawkowanie 3-6 mg p. o. w dawkach po-
dzielonych lub jednorazowo) wykazuje zrównoważone działanie ośrod-
kowe oraz obwodowe, z kolei diazepam (Relanium, tabletki po 2 i 5 mg,
Valium, tabletki po 5 mg, dawkowanie 4-10 mg na dobę p. o. w dawkach
podzielonych) ma bardziej zaznaczone działanie ośrodkowe uspokaja-
jące niż obwodowe zwiotczające mięśnie [2,15,16, 34, 36].
Lekiem blokującym zwoje na poziomie obwodowego układu nerwo-
wego jest baklofen (Baclofen, tabletki po 10 i 25 mg, dawkowanie 5-25 mg
na dobę p. o. jednorazowo lub w dawkach podzielonych). Baklofen ha-
muje pobudzenie mono- i polisynaptyczne motoneuronów, poprzez blo-
kadę uwalniania pobudzające je neuroprzekaźniki (jest to prawdopodob-
nie zależne od receptora GABA, ale innego niż w przypadku benzodiaze-
pin) [15, 23, 26, 34].
Lekiem częściowo blokującym uwalnianie jonów wapnia (jest to inny
mechanizm niż w przypadku mięśni gładkich) i w ten sposób osłabiają-
cych siłę skurczu jest dantrolen (Dantrium, kapsułki po 25 i 100 mg, daw-
kowanie rozpoczyna się od 25 mg na dobę p. o. aż do dawki maksymal-
nej 400 mg na dobę w czterech dawkach podzielonych). Dantrolen jest
niedostępny w Polsce, a najpoważniejszym objawem ubocznym jest jego
hepatotoksyczność [15, 25, 34].
Zwiększenie oporu podpęcherzowego
Nietrzymanie moczu można leczyć farmakologicznie, wpływając na
mechanizm zwieraczowy cewki moczowej i zwiększając opór podpęche-
rzowy. Unerwienie adrenergiczne cewki moczowej (znajdują się tu ?re
ceptory oraz przedzwojowe receptory ? hamujące receptory ?) jest odpo-
wiedzialne za jej skurcz, a tym samym za wzrost maksymalnego ciśnie-
nia śródcewkowego i wzrost oporu podpęcherzowego. Dlatego leki ad-
renomimetyczne, a szczególnie ?-adrenomimetyczne, będą zwiększały
ciśnienie śródcewkowe, przeciwdziałając tym samym wyciekaniu mo-
czu. Midodrin jest agonistą receptorów ?-adrenergicznych, stosowanym
w leczeniu niedociśnienia tętniczego. Można go też stosować, aby zwięk-
szyć maksymalne ciśnienie śródcewkowe, pamiętając jednak o bez-
względnym przeciwwskazaniu, jakim jest nadciśnienie tętnicze, i okreso-
wej kontroli wartości ciśnienia tętniczego krwi w trakcie terapii (Gutron,
tabletki po 2,5 mg, dawkowanie 1-2 razy dziennie 2,5 mg) [5,15, 31, 34].
Nieselektywnymi agonistami receptorów adrenergicznych są pseu-
doefedryna oraz fenylopropylolamina, które wchodzą w skład leków sto-
sowanych w objawowym leczeniu niedrożności nosa (dodatkowo w skład
tych preparatów wchodzą środki o działaniu przeciwhistaminowym).
Preparatami tymi są Contac 400 (kapsułki zawierają 4 mg chlorfenyra-
miny oraz 50 mg fenylopropylaminy), dawkowanie 1-2 kapsułek dzien-
nie oraz Disophrol (tabletki zawierają 120 mg pseudoefedryny oraz 6 mg
deksbromfeniraminy) [5, 8, 15, 18, 34].
Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, poprzez swe działanie desensy-
tyzujące receptory ?adrenergiczne, również zwiększają ciśnienie śród
cewkowe (preparaty i dawkowanie ? zahamowanie czynności skurczo-
wej wypieracza) [13].
Preparaty estrogenowe (estriol) podawane lokalnie (dopochwowo) mają,
oprócz swego wpływu na błonę śluzową cewki moczowej, wpływ na re-
ceptory adrenergiczne w pęcherzu i cewce moczowej. Zwiększają ich
gęstość oraz uwrażliwiają na działanie neuroprzekaźnika ? norepine-
fryny [9,37]. Preparatami tymi są: Ovestin, globulki po 0,5 mg i krem po
0,5 mg na 0,5 g, dawkowanie 1 globulka na dobę p. vag. przez 1-2 tygo-
dni, potem 1 globulka p. vag. co 2-3 dni oraz Ortho-Gynest Depot, globul-
ki po 3,5 mg, dawkowanie przez 2 tygodnie 1 globulka 2 razy na tydzień
p. vag., potem przez 1 tydzień 1 globulka p. vag. [15, 34].
Reasumując leczenie farmakologiczne zaburzeń czynnościowych mik-
cji zawsze wymaga dokładnej diagnostyki oraz rozważenia wszystkich
przeciwwskazań ze strony innych układów, ponieważ większość stoso-
wanych preparatów wykazuje nieselektywność działania. Powinno się,
a nawet należy, stosować leczenie skojarzone preparatami z jednej grupy.
Często wymagane jest leczenie skojarzone preparatami z różnych grup.

piśmiennictwo

  1. [1] Abrams, R, Schulman, C. C, Vaage, S. i wsp.: Tamsulosin, a selective
  2. ?lc-adrenoceptor antagonist, a randomized, controlled trial in patients with
  3. benign prostatic ?obstruction" (Symptomatic BPH). Br. J. Urol. 1995, 76,
  4. 325-336.
  5. [2] Andersson, K. E.: Current concepts in treatment of disorders of micturition.
  6. Drugs 1988, 35, 477-494.
  7. [3] Andersson, K. E.: Pharmacology of lower urinary tract smooth muscles and
  8. penile tissues. Pharm. Reviews 1993, 45, 253-307.
  9. [4] Andersson, K. E., Fovaeus, M., Morgan, E. i wsp.: Comparative effects of
  10. five different calcium channel blockers on the atropine resistant contractions
  11. in electrically stimulated rabbit urinary bladder. Neurol. Urodyn. 1986, 5,
  12. 579-586.
  13. [5] Awad, S., Downie, ]., Kiruluta, H.: Alpha adrenergic agents in urinary di-
  14. sorders of the proximal urethra. I. Stress incontinence. Br. J. Urol. 1978, 50,
  15. 332-335.
  16. [6] Awad, S. A.: Clinical use of betanechol. J. Urol. 1985, 134, 523-524.
  17. [7] Baggioni, I., Omot, J., Stewart, C. K.: The potent pressor effect ofphenylpro-
  18. panolamine in patients with autonomie impairment. J. Am. Med. Assoc. 1987,
  19. 258, 236-239.
  20. [8] Baltitude, M., Hills, N., Shuttelworth, K.: Clinical and experimental stu-
  21. dies on the action of Prostaglandins and their synthesis inhibitors on detrusor
  22. muscle in vitro and in vivo. Br. J. Urol. 1976, 48, 631-637.
  23. [9] Batra, S. C, Josif, S. C: Female urethra: a target for estrogen action. J. Urol.
  24. 1983, 129, 418-420.
  25. [10] Bergman, A, Stanczyk, F. Z., Lobio, R. A.: The role of Prostaglandins in de-
  26. trusor instability. Am. J. Obstet. Gynecol. 1991, 165, 1833-1836.
  27. [11] Briggs, R. S., Castleden, C. M., Asher, M. J.: The effect offlavoxate on unin-
  28. hibitun. in. hibit. ed detrusor contractions and urinary continence in the eldery.
  29. J. Urol. 1980, 123, 656-666.
  30. [12] Buzelin, J. M., Geffriaud-Ricouard, C, Delauche-Cavalier, M. C. i wsp.:
  31. A double blind, placebo-controlled trial of the efficacy and safety of sustained
  32. release alfuzosin in Symptomatic benign prostatie hyperplasia (BPH). J. Urol.
  33. 1995, 153 Suppl., 274A.
  34. [13] Castelden, C. M., George, C. E, Renwick, A. G. i wsp.: Imipraminę ?
  35. a possible alternative to current therapy for urinary incontinence in the eldery.
  36. J. Urol. 1981, 125, 218-320.
  37. [14] Christensen, M. M, Holme, J. B., Rasmussen, P. C. i wsp.: Doxazosin tre-
  38. atment in patients with prostatic obstruction. Scand. J. Urol. Nephrol. 1993,
  39. 27, 39-44.
  40. [15] Czernecki, J.: Indeks leków 1997. Środki medyczne i materiały farmaceutycz-
  41. ne zarejestrowane w Polsce. JWC Warszawa 1997.
  42. [16] Davidoff, R. A.: Antispasticity drugs: mechanism of action. Ann. Neurol. 1975,
  43. 17, 107-116.
  44. [17] Diokno, A. C, Lapides, J.: Action of oral and parenteral betanechol on decom-
  45. pensated bladder. Urology 1977, 10, 23-24.
  46. [18] Ek, A., Andersson, K. E., Gullberg, B. i wsp.: The effects of long-term treat-
  47. ment with norphedrin on stress incontinence and urethral dossure pressure pro.
  48. file. Scand. J. Urol. Nephrol. 1978, 12, 105-110.
  49. [19] Ekland, A., Sander, S.: Urodynamic study of emperonium bromide in bladder
  50. dysfunction. Scand. J. Urol. Nephrol. 1976, 10, 195199.
  51. [20] Elbadawi, A.: Functional anatomy of the organs of micturition. Urol. Clin.
  52. North America 1996, 23 (2), 177-210.
  53. [21] Elliott, R. A., Norman, R. I., Parker, S. G. i wsp.: Effect of treatment with
  54. calcium antagonists in vitro and in vivo on the contractile response of isolated
  55. rat and human detrusor muscle. Clin. Sci. 1996, 91 (4), 467474.
  56. [22] Fisher, C, Dioko, A., Lapides, J.: The anticholinergic effects of dicyclomine
  57. hydrochloride in uninhibited bladder dysfunction. J. Urol. 1978, 120, 328-329.
  58. [23] Florante, }., Leyson, }., Martin, B. i wsp.: Baclofen in the treatment of de-
  59. trussor-sphincter dyssynergy in spinal cord injury patients. J. Urol. 1980, 124,
  60. 82-84.
  61. [24] Gruneberg, A.: Treatment of motor urge incontinence with clerbuterol and fla-
  62. voxate hydrochloride. B. J. Obstet. Gyn. 1984, 91, 275-278.
  63. [25] Hackler, R., Broecker, B., Klein, R i wsp.: A clinical experience with dantro-
  64. lene sodium for external urinary sphincter hypertonicity in spinal cord injured
  65. patients. J. Urol. 1981, 124, 78-81.
  66. [26] Kiesswetter, H., Schober, W.: Lioresal in the tratment of neurogenic bladder
  67. dysfunction. Urol. Int. 1975, 30, 63-71.
  68. [27] Krane, L., Olsson, C: Phenoxybenmtzine in neurogenic bladder dysfunction.
  69. I. Clinical considerations. J. Urol. 1973a, 110, 650-653.
  70. [28] Maggi, C. A.: Capsaicin and primary afferent neurons: from basic Science to
  71. human therapy. J. Auton. Neuro. Syst. 1991, 33, 1-14.
  72. [29] McCallum, R., Albibi, R.: Metoclopramide: pharmacology and clinical appli-
  73. cation. Ann. Intern. Med. 1983, 98, 86-95.
  74. [30] Mitchel, W. C, Venable, D. D.: Effects of metoclopramide on detrusor func-
  75. tion. }. Urol. 1985, 134, 791-794.
  76. [31] Muskat, Y. , Bukovsky, I. , Schneider, D. i wsp.: The use of scopolamine in
  77. the treatment of detrusor instability. J. Urol. 1996, 156, 1989-1990.
  78. [32] Nitti, V. W.: Intravesical capsaicin for treatment of the neurogenic bladder.
  79. Lancet 1994, 343, 1448.
  80. [33] Obrink, A., Bunne, G.: The effect of alpha adrenergic stimulation in stress in-
  81. continence. Scand. J. Urol. Nephrol. 1978, 12, 205-208.
  82. [34] Podlewski, J. K., Chwalibogowska-Podlewska, A.: Leki zuspółczesnej tera-
  83. pii. Split Trading, Warszawa 1994.
  84. [35] Riccabona, M.: Conservative treatment of urine-voiding disorders due to
  85. a hypocontractile bladder. Dtch. Med. Wschr. 1981, 106, 1579-1582.
  86. [36] Rondot, P., Marchand, M. P., Dellatolas, G.: Spasmodic torticollis - re-
  87. view of 220 patients. Can. J. Neurol. Sci. 1991, 18, 143-151.
  88. [37] Schreiter, R, Fuchs, R, Stockamp, K.: Estrogenie sensitivity of alpha recep-
  89. tors in the urethral musculature. Urol. Int . 1976, 31, 13-19.
  90. [38] Shah, P. J. R., Abrams, R, Choa, R. G.: Distigmine bromide and postprosta-
  91. tectomy voiding. Br. J. Urol. 1983, 55, 229-232.
  92. [39] Szollar, S. M., Lee, S. M.: Intravesical oxybutynin for spinal cord injury pa-
  93. tients. Spinal Cord 1996, 34, 284-287.
  94. [40] Wein, A. J.: Classification of neurogenic voiding dysfunction. J. Urol. 1981,
  95. 125, 605-609.