english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Zakażenia dróg moczowych należą do najbardziej rozpowszechnio-

nych chorób bakteryjnych i stanowią poważny problem kliniczny.

Wzrost bakterii w moczu jest zależny od wielu czynników. U chorych urologicznych czynniki etiologiczne zakażeń dróg moczowych są charak- terystyczne i różnią się znacznie zależnie od przyczyny je wywołujących.

Pęcherz moczowy ma humoralne i komórkowe mechanizmy obronne przeciw inwazji i namnażaniu się bakterii. Udział w nich biorą takie czyn- niki, jak: lizozym, immunoglobuliny, kwasy organiczne, osmolarność moczu, odczyn moczu i zjawisko fagocytozy. Interpretacja bakteriurii powinna być oparta na pełnym wywiadzie chorobowym, ponieważ w wielu sytuacjach wyniki hodowli ilościowej moczu mogą być fałszywie ujemne [18]. Wykonane w naszej Klinice badania potwierdziły, że za za- każenia u chorych urologicznych odpowiedzialne są głównie pałeczki Gram(-) [18,19].

Stały postęp w leczeniu zakażeń, związany z wprowadzaniem nowych antybiotyków i chemioterapeutyków oraz zasadnicze zmiany metod le- czenia na przestrzeni ostatnich lat, usprawiedliwiają postawienie pyta- nia czy nastąpiły zmiany wrażliwości flory bakteryjnej mające wpływ na skuteczność leczenia.

MATERIAŁ

W latach 1986-1995 w Klinice Urologii A. M. w Warszawie leczono 18480 chorych, u których wykonano 13520 zabiegów operacyjnych.

W omawianym okresie wykonano 45894 badania bakteriologiczne moczu. Dodatni wynik posiewu moczu (wyhodowanie bakterii choro- botwórczych) uzyskano w 11536 badaniach (25% chorych). Badania bakteriologiczne przeprowadzono metodą ilościową Hoepri- cha [6]. Standardowy antybiogram zawierał 22 antybiotyki i chemiote- rapeutyki. W razie konieczności oznaczano lekowrażliwość na dodatko- we leki.

W celu uwypuklenia występujących zmian w lekowrażliwości, anali- zujemy materiał w 2-letnich przedziałach czasowych. Dla przejrzystości pracy poddano analizie po jednym z leków z poszczególnych grup, oraz często stosowaną nitrofurantoinę.

WYNIKI

Do najczęściej hodowanych szczepów bakteryjnych należały: E. coli, Klebsiella sp., Proteus sp. (zwłaszcza w przypadkach kamicy) i Pseudomo- nas aeruginosa. W omawianym okresie możemy zaobserwować ponad dwukrotny wzrost częstości hodowania szczepów Enterobacter sp. i pra- wie dwukrotny wzrost zakażeń Klebsiella sp. Częstość zakażeń szczepa- mi E. coli, Proteus sp. i Pseudomonas sp. pozostaje na tym samym pozio- mie.

Analiza lekowrażliwości wyhodowanych szczepów bakteryjnych po- zwoliła na obserwację zmiany skuteczności działania poszczególnych leków w omawianym okresie.

Wrażliwość wyhodowanych szczepów bakteryjnych na penicyliny okre- ślano dla ampicyliny, amoksycyliny i od 1992 roku dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym. Połączenie kwasu klawulanowego z amoksy- cyliną wyraźnie zwiększyło odsetek wrażliwych szczepów E. coli, Pro- teus sp., Klebsiella sp. i Enterobacter sp. Należy jednak zauważyć, że w od- niesieniu do Proteus sp. wrażliwość szybko spada (w 1992 r. 90,5%, a w 1995 r. 71%). Zwraca uwagę stale utrzymująca się wysoka wrażliwość (powyżej 93%) ziarniaków (Enterococcus sp.), co powoduje, że amoksy- cylina z kwasem klawulanowym jest lekiem z wyboru w tych zakaże- niach.

W grupie cefalosporyn badano wrażliwość na antybiotyki I (cefrady- na), II (cefuroksym) i III (cefotaksym, ceftazydym, ceftriakson) genera- cji. W leczeniu zakażeń najczęściej stosowano cefalosporynę II generacji, której przedstawicielem jest cefuroksym. Z danych przedstawionych w tabeli wynika, że cefalosporyny II generacji są w dalszym ciągu skutecz- nym lekiem w zwalczaniu zakażeń wywołanych szczepami E. coli. W omawianym okresie lekowrażliwość Proteus sp. wzrosła do 62%, nato- miast można stwierdzić, że cefalosporyny II generacji tracą na znacze- niu w leczeniu zakażeń Klebsiella sp.

Analiza lekowrażliwości hodowanych szczepów na aminoglikozydy (gentamycyna, netylmycyna, amikacyna), wykazała utrzymującą się na nie zmienionym poziomie ich wysoką skuteczność. Dotyczy ona najczę- ściej hodowanych szczepów bakteryjnych w omawianym okresie.

Przeprowadzone badania wrażliwości na chinolony dotyczyły chino- lonów starej (kwas nalidyksowy i kwas pipemidowy) i nowej generacji fluorochinolonów (norfloksacyna, ciprofloksacyna, pefloksacyna, ofloksa- cyną). Z upływem czasu coraz częściej badano lekowrażliwość na flu- orochinolony, których przedstawicielem jest norfloksacyna [2,8,14]. Dość wysoką wrażliwość na norfloksacynę, choć ostatnio malejącą, osiągają tylko szczepy E. coli (76%) i Proteus sp. (60,5%). Nasze obserwacje wyka- zały, że w stosunku cło Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella sp. i Enterobac- ter sp. chinolony wykazują mniejszą skuteczność. Zwraca również uwa- gę fakt spadku o ponad 35% wrażliwości szczepów Pseudomonas aerugi- nosa w badaniach wykonanych w roku 1995.

Największe zmiany wrażliwości wyhodowanych szczepów bakteryj- nych w poszczególnych latach obserwowano na stosowanej chętnie w leczeniu zakażeń dróg moczowych nitrofurantoinie. Utrzymuje się jej wysoka skuteczność wobec bakterii E. coli i Enterococcus sp. Zaobserwo- wano zwiększenie się znaczenia nitrofurantoiny w leczeniu zakażeń Enterobacter sp. (wzrost wrażliwości z 39% w 1989 r. do 65% w 1995 r.) .

Zaobserwowano gwałtowny spadek wrażliwości na ten lek w leczeniu zakażeń Proteus sp. z 78% w 1992 r. do 51% w 1995 r. [10]. Analizując zmianę lekowrażliwości głównych chorobotwórczych szczepów bakteryjnych w latach 1986-1995 stwierdzono następujące zmiany.

Szczepy bakteryjne E. coli zachowały stały i wysoki odsetek (ponad 90%) wrażliwości na aminoglikozydy i nitrofurantoinę. Wprowadzenie kwasu klawulanowego jest odpowiedzialne za wzrost wrażliwości szcze- pów E. coli na amoksycylinę (w 1986 r. 40%, a w 1995 r. 71%). Jednak, pomimo tego wzrostu, penicyliny pozostają najmniej skutecznym anty- biotykiem w leczeniu tych zakażeń [9].

W zakażeniach Proteus sp. stwierdzono w omawianym czasie utrzy- mującą się na nie zmienionym poziomie skuteczność aminoglikozydów.

Zgodnie z oczekiwaniem stosowanie amoksycyliny z kwasem klawula- nowym wyraźnie zwiększyło wrażliwość szczepów Proteus sp., która w 1992 r. wynosiła 90%. W ciągu ostatnich trzech lat zaobserwowano obni- żenie się lekowrażliwości aż o 20% (w 1995 r. 71%). Szerokie stosowanie chinolonów i nitrofurantoiny w ambulatoryjnej praktyce urologicznej mogło spowodować znaczny spadek wrażliwości szczepów Proteus sp. na te leki, co znalazło potwierdzenie w naszych obserwacjach. Wrażli- wość Proteus sp. na chinolony z 83% w 1990 r. obniżyła się do 65% w 1995 r. Lekiem z wyboru w leczeniu tych zakażeń pozostają w dalszym ciągu aminoglikozydy [1-3,16].

W leczeniu zakażeń Klebsiella sp. lekami z wyboru pozostają aminogli- kozydy [2,13]. Wrażliwość wyhodowanych szczepów utrzymuje się na prawie nie zmienionym poziomie (w 1986 r. 93%, a w 1995 r. 89%). Pozo- stałe grupy leków mają mniejsze znaczenie w leczeniu tych zakażeń. Obserwacje nasze wykazały, że wrażliwość Klebsiella sp. na cefalospo- ryny obniżyła się prawie o 20% (w 1986 r. 60%, a w 1995 r. 42%). Wrażli- wość na chinolony i nitrofurantoinę nie zmieniła się w badanym okresie i pozostaje na poziomie ok. 50% szczepów wrażliwych.

Najskuteczniejszym lekiem w leczeniu Enterobacter sp. pozostają ami- noglikozydy, których lekowrażliwość utrzymuje się w latach 1986-1995 na tym samym poziomie (91%). Stwierdzono wzrost lekowrażliwości na nitrofurantoinę z 5% w 1986 r. do 65% w 1995 r. Penicyliny i cefalospory- ny w leczeniu zakażeń Enterobacter sp. mają drugorzędne znaczenie na- leży zaznaczyć, że nigdy nie były one lekami z wyboru w leczeniu tych zakażeń.

Ewolucję wrażliwości szczepów Pseudomonas aeruginosa prześledzono na aminoglikozydy i chinolony, ponieważ pozostałe grupy leków wy- kazują niedostateczną aktywność lub jej brak w stosunku do tych szcze- pów. Wrażliwość szczepów Pseudomonas aeruginosa na aminoglikozydy w okresie prowadzenia naszych obserwacji wzrosła z 83% w 1986 r. do 97% w 1995 r.

Spadek wrażliwości szczepów Pseudomonas aeruginosa na chinolony (z 77% w 1990 r. do 37% w 1995 r.) należy tłumaczyć szerszym wprowadze- niem tej grupy leków do leczenia szpitalnego, jak i ambulatoryjnego. W analizowanym okresie nie zmieniła się wrażliwość przebadanych szczepów Enterococcus sp. zarówno na penicyliny, jak i na nitrofuranto- inę. Stwierdzono spadek wrażliwości Enterococcus sp. na nitrofurantoinę w 1990 roku. Nie potrafimy wyjaśnić tego faktu. Nie stwierdzamy związ- ku z liczbą wykonanych zabiegów, jak również z częstotliwością hodo- wania tych szczepów.

DYSKUSJA

W piśmiennictwie przyjmuje się, że szybkość selekcji szczepów opor- nych pozostaje w związku z ilością oraz czasem stosowania antybioty- ków w leczeniu [2, 5,12].

Na zrozumienie mechanizmu selekcji szczepów opornych ma wpływ znajomość mechanizmów działania danej grupy leków. Mechanizmami obronnymi bakterii sterują geny umiejscowione w plazmidach lub trans- pozonach i w DNA wolno leżącym w protoplazmie. Czasem w komór- kach bakteryjnych jednego szczepu współistnieją wszystkie mechani- zmy obronne razem.

Bakterie, po nabyciu nowej cechy, natychmiast przekazują ją następ- nej generacji. Przekazywana w ten sposób oporność na antybiotyki pro- wadzi do zasiedlenia środowiska, a w przypadku człowieka do zasie- dlenia miejsc gorzej ukrwionych [13].

W przypadku penicylin zjawisko uodporniania się bakterii związane jest z wytwarzaniem przez bakterie B-laktamazy – enzymu, który w czą- steczce antybiotyku rozbija wiązanie amidowe. B-laktamazy (w przypadku penicylin zwane penicylinazami) są wy- twarzane przez szczepy różnych gatunków bakterii, takich jak: gron- kowce, paciorkowce, tlenowe i beztlenowe pałeczki Gramm ( ?). Sku- teczne inhibitory B-laktamaz wytwarzanych przez bakterie, a takim oka- zał się kwas klawulanowy, zwiększają aktywność preparatów skojarzo- nych, wobec szczepów bakterii opornych na antybiotyk macierzysty. Sko- jarzenie to pozwala na prowadzenie monoterapii (wiązanie z plazmido- wymi enzymami typu TEM, SHV) [2]. Omawiane mechanizmy znalazły potwierdzenie również w naszych badaniach. Połączenie kwasu klawu- lanowego z amoksycyliną wyraźnie zwiększyło odsetek wrażliwych szczepów E. coli, Proteus sp., Klebsiella sp., Enterobacter sp.

Wytwarzanie przez bakterie B-laktamaz doprowadza do zmniejszenia wrażliwości bakterii nie tylko na penicyliny, lecz także na cefalosporyny.

Konsekwencją tego jest wprowadzanie cefalosporyn coraz nowszych ge- neracji. Już w 1983 roku w materiale klinicznym wyizolowano pierwsze szczepy Klebsiella sp. oporne na cefalosporyny III generacji. Kolejno poja- wiły się oporne szczepy pałeczek Enterobacter sp., Pseudomonas aeruginosa i znacznie rzadziej E. coli. Enzymy wytwarzane przez szczepy oporne nale- żą do grupy TEM i SHV (tzw. B-aktamazy o rozszerzonym profilu sub- stratowym). Podobną oporność stwierdzono wśród szczepów E. coli, jed- nak, jak dotychczas zjawisko to nie osiągnęło niepokojących rozmiarów. Z naszych badań wynika, że cefalosporyny II generacji w zwalczaniu za- każeń szczepami E. coli pozostają skutecznym lekiem (70-80% szczepów wrażliwych). Natomiast w stosowaniu dla szczepów Klebsiella sp. i Entero- bacter sp. cefalosporyny II generacji mają mniejszą skuteczność. Innym typem enzymów wytwarzanym przez niektóre szczepy są tzw. cefalosporynazy chromosomalne. Są one wytwarzane przez pałeczki Enterobacter sp., Serratia, Proteus indolo (+), Citrobacter sp., Pseudomonas aeruginosa, a ich wytwarzanie stymulowane jest podawaniem antybio- tyków. W niektórych oddziałach szpitalnych pałeczki Enterobacter sp. oporne na wszystkie antybiotyki cefalosporynowe stanowią poważny problem, który rozwiązać można przez wprowadzenie listy antybioty- ków z uwzględnieniem wskazań do ich stosowania [7].

Mechanizm działania aminglikozydów polega na blokowaniu białka komórkowego na poziomie rybosomu, prowadząc do zaburzeń proce- sów transkrypcji i translacji. Aminoglikozydy po związaniu się na po- wierzchni komórkowej z recepotorami fosfolipidowymi są aktywnie transportowane do wnętrza komórki z wykorzystaniem procesów fos- forylacji z udziałem ATP.

Wyjaśnia to brak aktywności aminoglikozydów wobec bakterii bez- tlenowych. Oporność na te antybiotyki jest wynikiem działania enzy- mów bakteryjnych przeprowadzających procesy adenylacji, fosforylacji i hydroksylacji, w wyniku czego następuje inaktywacja aminoglikozy- dów. W przypadku amikacyny mechanizm oporności polega na nie prze- nikaniu tego antybiotyku do wnętrza komórki niewrażliwych szczepów bakteryjnych. W piśmiennictwie ocenia się, że w ostatnim dziesięciole- ciu nastąpił bardzo znaczny przyrost szczepów opornych na antybioty- ki aminoglikozydowe, z wyjątkiem amikacyny i częściowo netylmycy- ny [1,3,18]. Wyniki naszych badań nie potwierdzają tych obserwacji. W naszym materiale w analizowanym okresie 1986-1995 utrzymuje się na nie zmienionym wysokim poziomie skuteczność amikacyny wobec ba- danych szczepów: E. coli. Klebsiella sp., Enterobacter sp., Proteus sp., Pseu- domonas aeruginosa.

Ze względu na swoje spektrum przeciwbakteryjne, chinolony znala- zły szerokie zastosowanie w leczeniu pierwotnych i nawracających za- każeń dróg moczowych. Mechanizm działania bakteriobójczego chino- lonów polega na blokowaniu syntezy bakteryjnego DNA poprzez bez- pośrednie działanie na enzym związany z replikacją tego kwasu (tzw. gyraza DNA). Aktywność pierwotna chinolonów jest największa w sto- sunku do tlenowych pałeczek Gram ( ?) [17]. W piśmiennictwie przyj- muje się, że w stężeniach osiąganych w moczu chinolony wykazują za- dowalającą aktywność wobec paciorkowców [2, 14]. W tym ostatnim przypadku nasze badania nie potwierdziły tej opinii (z wyjątkiem cipro- floksacyny: 41% szczepów wrażliwych). Pierwotna oporność na działa- nie chinolonów wśród drobnoustrojów odpowiedzialnych za zakażenia układu moczowego jest niezwykle rzadka. Oporne mutanty w trakcie leczenia pojawiają się dość często. Syntetyzują one mniej wrażliwą topo- izomerazę (gyrazę DNA), a ponadto wykazują mniejszą przepuszczal- ność dla tych związków. Taki enzym wykazuje całkowitą oporność krzy- żową w stosunku do wszystkich związków tej grupy. Jednak szczepy mogą być bardziej wrażliwe na niektóre związki tej grupy niż na inne, w zależności od przepuszczalności ich ściany komórkowej. Oporność nie jest kodowana plazmidowo i nie wykazuje związku z opornością na nie- spokrewnione grupy leków. Według większości publikacji, czynnikiem odpowiedzialnym za oporność odpowiadającą za niepowodzenia lecz- nicze jest zaniżone dawkowanie, bądź długotrwałe leczenie jednym le- kiem. Najwięcej szczepów opornych stwierdza się wśród gronkowca zło- cistego oraz pałeczek z gatunku Pseudomonas aeruginosa [8] . Potwier- dzają to wyniki naszych badań za rok 1995, w których widoczny jest wyraźny spadek aktywności norfloksacyny wobec Pseudomonas aerugi- nosa o ponad 35%.

Ze względu na wydalanie z moczem i osiąganie stężeń bakteriosta- tycznych na szczepy bakteryjne w dość szerokim zakresie, nitrofuranto- ina jest chętnie stosowanym lekiem w leczeniu zakażeń układu moczo- wego. Działa ona również bakteriobójczo, ale tylko przy wyższych stę- żeniach uzyskanych w środowisku kwaśnym.

Oporne szczepy bakterii rzadko stanowią problem w czasie leczenia nitrofurantoina, można jednak zetknąć się z nimi w czasie długotrwałe- go podawania leku [2, 9,10] . Kluczową rolę w aktywności przeciwbak- teryjnej nitrofurantoiny odgrywa zachodząca wewnątrz komórki bakte- rii redukcja nitrofuranów do nietrwałych metabolitów, które rozrywają nici DNA na fragmenty. Utrata choćby jednej reduktazy nitrofuranowej wystarcza do nabycia przez niektóre szczepy oporności na nitrofuranto- inę. Krzyżowa oporność między nitrofurantoina a innymi lekami prze- ciwbakteryjnymi nie występuje. Zgodnie z aktualnym piśmniennictwem, nitrofurantoina jest wysoce aktywna wobec większości Gramm (+) i Gramm (?) drobnoustrojów wywołujących zakażenia dróg moczowych, zwłaszcza E. coli. Badania nasze potwierdzają utrzymywanie się wyso- kiej aktywności nitrofurantoiny wobec E. coli i Enterococcus sp. (ponad 90% szczepów wrażliwych).

W naszych badaniach zaobserwowaliśmy spadek wrażliwości szcze- pu Proteus sp. i Klebsiella sp. na furazony. Wrażliwość ta utrzymuje się jednak na poziomie 50% szczepów wrażliwych.

WNIOSKI

1.W latach 1986-1995 nie stwierdzono zasadniczych zmian w lekow- rażliwości szczepów hodowanych z moczu chorych leczonych w Klinice Urologii A. M. w Warszawie.

2.Stwierdzono spadek wrażliwości na chinolony Proteus sp. o 20% i Pseudomonas sp. o 35%.

3.W analizowanym okresie wzrosła wyraźnie częstość występowania Klebsiella sp. (z 7,6% – 14,6%) i Enterobacter sp. (z 5% – 11,2%) .

1. [1] Borówka, A., Krzeski, T., Wardyńska-Szlasa, A., Zachwiej, J.: Wartość
2. amikacyny w leczeniu zakażeń układu moczowego. Urol. Pol., 1980, 33, 1.
3. [2] Dzierżanowska, D.: Kompendium antybiotyków. Wyd. Smith Kline Beecham,
4. 1996.
5. [3] Ejchman, W., Merkel, M., Kazoń, M.: Ocena kliniczna preparatu Gentamy-
6. cin amp. Polfa w leczeniu zakażeń układu moczowego. Urol. Pol., 1986, 39, 3,
7. 165.
8. [4] Forland, M., Rowińska, D.: Zakażenie układu moczowego. Zmiany w rozpo-
9. znaniu i leczeniu. Med. Dypl. 1993, 2, 3, 39, 42.
10. [5] Hebanowski, M., Hebanowska - Olszewska, E.: Zakażenia bakteryjne ukła-
11. du moczowego - wybrane problemy diagnostyczne i terapeutyczne. Terapia, 1994,
12. 9, 3, 6. Hoeprich P. D.: Culture of the urine. J. Lab. Clin. Med., 1960, 56, 899.
13. [7] Hryniewicz, W'.: Antybiotykoterapia wobec problemu narastającej oporności drob-
14. noustrojów . Mikrobiologia ? Medycyna, 1994, 1,1.
15. [8] Jeromin, L., Sosnowski, M., Dutkiewicz, W., Kuligowski, W.: Pefloksa-
16. cyna w leczeniu przewlekłego zakażenia układu moczowego. Pol. Tyg. Lek., 1992,
17. 47, 49/59, 1105.
18. [9] Kędzia, W.: Antybiotyki w praktyce lekarskiej. Wyd. Medix Plus, 1994, 7.
19. [10] Krzymański, M., Grabski, T., Szuwala, W.: Porównanie skuteczności Hi-
20. purazy Metanaminy i Nitrofurantoiny w zapobieganiu nawrotom zakażeń układu
21. moczowego. Pol. Arch. Med. Wew., 1982, 67, 1/2, 23.
22. [11] Kurpiński, A., Mikiewicz, B., Kidawa, A.: Walka z zakażeniem wewnątrz-
23. szpitalnym układu moczowego ? nasze atuty i słabości. Wyd. Henckel - Eco-
24. lab, 1995.
25. [12] Kuźniar, J.: Zasady farmakologicznego leczenia niektórych zakażeń dróg moczo-
26. wych. Post. Med. Klin. Dośw., 1992, 1, 1, 69.
27. [13] Lambert, H. P., O'Grady, F. W.: Antybiotyki i chemioterapia. Wyd. Medycz-
28. ne, 1994,188, 257.
29. [14] Mróz, E., Jankowski, S., Bartelmus, }., Grzybek-Hryncewicz, K., Rucz-
30. kowska, J., Starek, J., Barotyńska, M.: Wrażliwość in vitro na niektóre chi-
31. nolony gram-ujemnych pałeczek i gr am-dodatnich ziarenkowców powodujących
32. zakażenia układu moczowego. Med. Dośw., 1993, 45, 1, 115.
33. [15] Orlewska, E.: Leki przeciwbakteryjne zarejestrowane w Polsce. Wyd. Unimed,
34. 1994, 239.
35. [16] Pieloch, Z., Kowalczyk, L., Adamska-Dyniewska, H.: Monitorowane le-
36. czenie amikacyną zakażeń dróg moczowych. Pol. Tyg. Lek., 1993, 46, 1, 52.
37. [17] Ruczkowska, ]., Dolna, J., Mróz, E., Chomontowicz, M.: Chinolony vs
38. antybiotyki, ocena wrażliwości wybranych szczepów bakteryjnych izolowanych z
39. moczu. Urol. Pol., 1993, 46,1, 52.
40. [18] Wencel, J.: Zakażenie pierwotne i wtórne u dorosłych leczonych w Klinice Urolo-
41. gicznej. Rozprawa habilitacyjna. A. M., Warszawa, 1978, 1.
42. [19] Wróblewska, I., Kępa, M., Idzik, D., Myrczek, J., Głąb, S.: Czynniki
43. bakteryjne w znamiennej bakteriurii u pacjentów z zakażeniem dróg moczowych.
44. Urol. Pol., 1996, 44, 2, 210.