PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Znaczenie efektu placebo i efektu nocebo w badaniach nad skutecznością farmakologicznego leczenia chorych na łagodny rozrost stercza
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2004/57/4.

autorzy

Jakub Dobruch 1, Andrzej Borówka 1, Piotr Chłosta 2, Artur A. Antoniewicz 1
1 Klinika Urologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, I Zespół Dydaktyki Urologicznej – Oddział Urologii Centralnego Szpitala Kolejowego w Warszawie
Kierownik kliniki i ordynator oddziału: prof. dr hab. Andrzej Borówka
2 Dział Urologii Świętokrzyskiego Centrum Onkologii w Kielcach
Kierownik działu: dr med. Stefan Olszewski

słowa kluczowe

stercz, łagodny rozrost stercza (BPH), efekt placebo, efekt nocebo, próby randomizowane (RCT)

streszczenie

wstęp
Stosowaniu leków towarzyszą efekty niespecyficzne (placebo i nocebo), niezwiązane z aktywnym działaniem tych leków. Nowe leki badane są zwykle w ramach prób klinicznych z randomizacją, w których porównuje się efekty stosowania badanego leku z efektami obserwowanymi u osób otrzymujących placebo lub inny lek o wcześniej poznanej skuteczności.
cel pracy
Analiza efektów placebo i nocebo u chorych na BPH leczonych różnymi a-1 adrenolitykami lub finasterydem.
materiał i metody
Do analizy wykorzystano wyniki prezentowanych w bazie Medline w 2003 roku dużych randomizowanych prób klinicznych, kontrolowanych placebo, w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo a-1 adrenolityków (alfuzosyna, doksazosyna, terazosyna, tamsulosyna) i finasterydu w leczeniu chorych na BPH. Efekt placebo szacowano na podstawie analizy zmian badanych parametrów: stopień nasilenia dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS – lower urinary tract symptoms), określany na podstawie powszechnie stosowanych kwestionariuszy (Madsena-Iversena, Boyarsky'ego, American Urological Association Symptom Index – AUA-SI, International Prostate Symptom Score – I-PSS), maksymalny przepływ cewkowy (Qmax – peak urinary flow), objętość moczu zalegającego w pęcherzu po mikcji (Rv – residual volume) oraz objętość gruczołu krokowego (Pv – prostate volume). Wielkości poszczególnych parametrów po leczeniu porównano z wielkościami sprzed leczenia. Zmiany przedstawiono w postaci procentowej. Analizowano rodzaj i częstość występowania skutków niepożądanych, a także odsetek mężczyzn, którzy z powodu tych skutków zrezygnowali z udziału w próbach.
wyniki
Badania poświęcone ocenie antagonistów receptora a-1 adrenergicznego wykazały, że w grupach mężczyzn otrzymujących placebo, Qmax zwiększył się średnio o 4–46% wartości wyjściowej, nasilenie LUTS zmniejszało się aż o 1–58%, natomiast zmiany Rv wahały się od -13,4% do +8,4%. Próby z finasterydem prowadzone były przez dłuższy okres. Efekt placebo był w nich nieco słabiej wyrażony: Qmax wzrósł od 0% do 14%, nasilenie LUTS było mniejsze o 4–19%, Pv wzrosła o kilka procent (od -8,2% do 28%), natomiast danych dotyczących Rv nie publikowano. Stosowanie placebo nie było wolne od działań niepożądanych. Podawało je od 6% do 81% mężczyzn, przy czym 5–10% mężczyzn z grup placebo zrezygnowało z dalszego uczestnictwa w próbach z powodu działań niepożądanych.
wnioski
Efekt placebo obserwowano we wszystkich próbach, jednak jego nasilenie było w różnych próbach odmienne. Efekt ten jest najwyraźniejszy w odniesieniu do LUTS i obserwuje się go zwłaszcza w czasie trzech pierwszych miesięcy stosowania placebo. Efekt placebo, wyrażający się poprawą Qmax, utrzymuje się nieco krócej. Zmniejszenie objętości moczu zalegającego w pęcherzu po mikcji, jako wyraz efektu placebo, jest znikome lub wcale nie występuje. Podobnie należy ocenić znaczenie efektu placebo w odniesieniu do objętości stercza. Objawy niepożądane zgłaszało od 6,8% do 81% badanych, zarówno w grupach z lekiem aktywnym, jak i z placebo.

Wprowadzenie

Efekty placebo i nocebo obserwowano podczas wielu prób z randomizacją, służących ocenie skuteczności farmakologicznego leczenia łagodnego rozrostu stercza (BPH - benign prostatic hyperplasia). Stanowiły one podstawę późniejszej analizy przydatności nowych leków. Liczba prac, poświęconych analizie przyczyn leżących u podłoża różnych wyników stosowania placebo, jest niewielka. W jednej z nich zasadnicze znaczenie dla korzystnego wyniku stosowania placebo przypisano naturalnemu przebiegowi BPH [1].

Łagodny rozrost stercza jest najczęstszą chorobą układu moczowo-płciowego umężczyzn w wieku powyżej pięćdziesięciu lat. W Polsce objawy sugerujące istnienie BPH występują u około 50% mężczyzn powyżej 50. r. ż. Można więc przyjąć, że liczba mężczyzn dotkniętych tą chorobą przekracza 2 miliony [2].

Wzrost zainteresowania farmakologiczną terapią BPH wynika z coraz dłuższego średniego wieku mężczyzn, poprawy świadomości zdrowotnej i pojawieniu się nowych, skutecznych leków, a także z konkurowania między sobą firm farmaceutycznych.

BPH wiąże się z reguły z powiększeniem stercza (BPE - benign prostatic enlargement) i z obecnością przeszkody podpęcherzowej (BPO - benign prostatic obstruction; BOO - bladder outlet obstruction). Na BPO/BOO składają się dwa komponenty: statyczny, będący następstwem uciśnięcia sterczowego odcinka cewki przez powiększony gruczoł krokowy i dynamiczny, będący wynikiem zwiększonego napięcia włókien mięśniowych gładkich stercza, cewki sterczowej i szyi pęcherza, wskutek pobudzenia receptorów α-1 adrenergicznych (a1 ARs) tych włókien [3,4]. W następstwie BPO i BPE może dojść do wystąpienia dolegliwości i objawów ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS - lower urinary tract symptoms), sugerujących istnienie BPH (LUTS suggestive for BPH) [5,6]. Lekiem zmniejszającym objętość stercza jest finasteryd, który jest inhibitorem 5α-reduktazy. Zablokowanie tego enzymu uniemożliwia przekształcenie testosteronu w jego biologicznie aktywny metabolit - dihydrotestosteron (DHT). Zmniejszenie oddziaływania DHT na frakcję gruczołową stercza prowadzi do zmniejszenia jego objętości o około 25-30%, po co najmniej trzech miesiącach stosowania finasterydu [7,8]. Zmniejszenie komponentu dynamicznego BPO uzyskuje się natomiast dzięki stosowaniu leków blokujących receptory α-1 adrenergiczne [9].

Skuteczność finasterydu i różnych α-1 adrenolityków oceniono na podstawie wielu prób klinicznych (kontrolowanych placebo), przeprowadzonych z randomizacją, obejmujących duże grupy chorych. Podczas większości tych prób badano maksymalny przepływ cewkowy (Qmax - peak urinary flow w ml/s), objętość moczu zalegającego w pęcherzu po mikcji (Rv - residual volume w ml), ocenianą za pomocą ultrasonografii przezpowłokowej oraz stopień nasilenia LUTS, oceniany na podstawie różnych kwestionariuszy (np. IPSS - International Prostate Symptom Score, AUA SI - American Urological Association Symptom Index, BPH II - Benign Prostatic Hyperplasia Impact Index). W badaniach dotyczących finasterydu oceniano także objętość stercza (Pv - prostate volume), określaną na podstawie ultrasonografii przezodbytniczej. Pomiarów dokonywano na początku, w czasie i na zakończenie prób. Następnie porównywano wyniki uzyskane u chorych należących do grup leczonych badanymi lekami z wynikami uzyskanymi w grupie chorych, w której zastosowano placebo. Na podstawie wyników większości badań stwierdzono, że testowane α-1 adrenolityki (alfuzosyna, doksazosyna, tamsulosyna, terazosyna) i finasteryd są skuteczniejsze niż placebo. We wszystkich badaniach stwierdzono jednak poprawę różnych mierników w grupach placebo.

Cel pracy

Celem niniejszego opracowania jest dokonanie analizy efektów placebo i nocebo, obserwowanych u chorych leczonych α-1 adrenolitykami (alfuzosyna, doksazosyna, terazosyna, tamsulosyna) lub finasterydem z powodu BPH.

Materiał i metoda

Do analizy wykorzystano 28 anglojęzycznych prac dostępnych w bazie Medline w 2003 roku, dotyczących dużych randomizowanych prób klinicznych, kontrolowanych placebo, w których oceniono wyniki leczenia chorych na BPH α-1 adrenolitykami (alfuzosyna, doksazosyna, terazosyna, tamsulosyna) (17 prób) [10-24, 34- 36] lub finasterydem (11 prób) [21, 25-33, 37]. Większość prób miała charakter badań klinicznych III fazy. Mężczyzn kwalifikowano do nich na podstawie ściśle określonych kryteriów (kryteria włączenia), nie różnią- cych się istotnie w poszczególnych próbach. Kryteria te obejmowały: wiek >45 lat, Qmax <15 ml/s przy objętości mikcji >125 ml, Rv< 300 ml, nasilenie LUTS co najmniej średniego stopnia. Chorych uczestniczących w próbach przydzielano losowo (randomizacja) do grupy leczonej jednym z wymienionych leków lub do grupy otrzymującej substancję farmakologicznie nieaktywną (placebo). Badania prowadzono przez okres od kilku miesięcy (w przypadku leków blokujących receptory α-1 adrenergiczne) do czterech lat (w przypadku finasterydu). Wielkości parametrów, służących ocenie skuteczności leczenia (np. nasilenie LUTS w skalach punktowych, Qmax, Rv, Pv), oznaczone w chwili zakończenia leczenia w poszczególnych próbach w- grupach mężczyzn leczonych badanymi lekami, porównywano z wielkościami oznaczonymi przed leczeniem (wielkości wyjściowe) i zestawiano z odpowiednimi wielkościami, obserwowanymi w grupach placebo.

Do oceny efektów placebo i nocebo wykorzystano zmiany następujących parametrów: stopień nasilenia LUTS, oszacowany na podstawie ilościowych kwestionariuszy, takich jak: Madsena-Iversena, Boyarsky'ego, American Urological Association Syptom Index (AUA-SI), International Prostate Symptom Score (I-PSS); Qmax; Rv; Pv (podana w próbach z finasterydem). Ocenie poddano wielkości tych parametrów, określone na początku i na zakończenie analizowanych prób. Wpływ podawania placebo, oceniony na podstawie zmian wielkości poszczególnych parametrów, przedstawiono procentowo. Analizowano także odsetek mężczyzn zgłaszających objawy niepożądane i odsetek mężczyzn, którzy zrezygnowali z udziału w próbie z ich powodu. Przedstawiono również poszczególne objawy niepo- żądane oraz częstość ich występowania.

Wyniki

Efekt placebo w próbach z antagonistami receptorów α-1 adrenergicznych. W tabeli I zamieszczono wyniki obserwowane w grupach placebo, stanowiących grupy kontrolne dużych, randomizowanych prób, w których oceniano skuteczność α-1 adrenolityków w leczeniu chorych na BPH.

Zmiany Qmax. Wyniki wszystkich analizowanych badań wskazują, że w grupach placebo doszło do zwiększenia Qmax o 4-46% w stosunku do wartości wyjściowych. Według danych opublikowanych przez Lloyda i wsp. (próba z terazosyną) [10] oraz Schulmana i wsp. (próba z alfuzosyną) [11] Qmax wzrósł odpowiednio o 46% i o 29%. Czas trwania tych prób był krótki - odpowiednio 8 i 4 tygodnie. Najmniejsze zmiany tego miernika podczas trwającej osiem miesięcy próby zaobserwowali Gillenwater i wsp. (próba z doksazosyną) [12] - wzrost tylko o 0,1 ml/s.

Zmiany LUTS. Efekt stosowania placebo był szczególnie wyraźny w odniesieniu do LUTS. Zmiany indeksu punktów zawierały się w przedziale od -1% do -58%. Di Silverio i wsp. (próba z terazosyną) [13] po dwóch miesią- cach trwania próby zaobserwowali zmniejszenie liczby punktów (kwestionariusz Boyarsky'ego) o 58%, natomiast Gillenwater i wsp. (próba z doksazosyną) [12] po czterech miesiącach trwania próby stwierdzili zmniejszenie liczby punktów (kwestionariusz Boyarsky'ego) o 9%. Jednak w większości prób nasilenie LUTS w grupach placebo zmniejszyło się o 15-25% w stosunku do wielkości wyjściowej.

Zmiany Rv. Wielu autorów nie podało danych dotyczących Rv (tab. I - b.d.). Niektórzy nie obserwowali istotnych zmian Rv zarówno w grupach mężczyzn leczonych lekiem aktywnym, jak i w grupach placebo (tab. I - ns.). Tylko w nielicznych próbach obserwowano w grupach placebo zmniejszenie Rv o 5,1-9% [13,14] lub wzrost Rv o 2-7% [15-18]

Efekt placebo w próbach z finasterydem. Badania kliniczne z randomizacją, poświęcone ocenie skuteczności finasterydu w leczeniu BPH, prowadzono przez 3 miesiące [25], 6 miesięcy [26,27], 12 miesięcy [21,28], 24 miesiące [29-32] i przez 48 miesięcy [33]. Wyniki, uzyskane u chorych z grup placebo w tych próbach, różnią się od wyników uzyskanych w grupach placebo, w których badano leki blokujące receptory α-1 adrenergiczne (tab. I i II).

Zmiany Qmax. Stosowanie placebo związane było ze wzrostem Qmax nie przewyższającym 14% jego wielkości wyjściowej. W niektórych próbach stwierdzono zmniejszenie Qmax w grupach placebo o 10% [25] i o 2% [31]. Należy przy tym zaznaczyć, że pierwszą z tych prób prowadzono tylko przez trzy miesiące, drugą zaś przez 24 miesiące.

Zmiany LUTS. Większość analizowanych prób klinicznych wykazała zmniejszenie nasilenia LUTS w grupach placebo. Dolegliwości mierzone na podstawie skal punktowych uległy redukcji o 10-20% [21,25,26,30,33]. Wyniki niektórych trwających dwa lata prób, świadczyły o nieznacznym zwiększeniu nasilenia LUTS, wyrażającym się wzrostem indeksu punktów o kilka procent (od 1,5% do 4%) [29,31,32] (tab. II).

Zmiany objętości gruczołu krokowego. Po zaplanowanym okresie przyjmowania placebo objętość stercza zwykle zwiększała się o kilka procent [21,26,29,30,31,32]. Większy przyrost Pv z reguły obserwowano u chorych z grup placebo, uczestniczących w próbach prowadzonych przez dłuższy czas (powyżej 24 miesięcy) [29,30] (tab. III). Należy zaznaczyć, że według danych Kirby'ego i wsp. [25] oraz Gormleya i wsp. [28] po upływie 3 i 12 miesięcy Pv uleg ła zmniejszeniu o odpowiednio 1,8% i 3%. Jednak zmiany Pv, stwierdzone po zakończeniu stosowania placebo, nie przekraczały poziomu istotności w większości prób [26,27,28,33], zaś istotne zwiększenie Pv stwierdzono jedynie w próbach trwających co najmniej 12 miesięcy [29,30,31,32].

Zmiany objętości moczu zalegającego w pęcherzu po mikcji. Większość raportów z prób dotyczących finasterydu, a także leków blokujących a1 ARs, nie zawiera danych na temat Rv. W pracy Kirby'ego i wsp. [25] Rv w grupie placebo zmniejszyła się o 48% po trzech miesiącach, natomiast w pracy Andersena i wsp. (31) zwiększyła się o 14% po dwóch latach.

Efekt nocebo w próbach z antagonistami receptorów α-1 adrenergicznych. Stosowanie zarówno leków aktywnych, jak i placebo nie było wolne od działań niepo- żądanych. Najczęściej występującymi objawami niepożą- danymi były: zawroty głowy (u 0-12% chorych z grup placebo i u 3-15% chorych otrzymujących lek aktywny), bóle głowy (u 1-18% chorych z grup placebo i u 1-28% chorych otrzymujących lek aktywny) i hipotonia ortostatyczna (około 1% chorych z grupy placebo i 2-3% chorych otrzymujących lek aktywny) (tab. IV). Odsetek mężczyzn z grup placebo i z grup leczonych alfuzosyną lub tamsulosyną, zgłaszających objawy niepożądane, był podobny, natomiast częstość występowania objawów niepożądanych u chorych uczestniczących w badaniach nad doksazosyną była wyraźnie mniejsza w grupach placebo niż w grupach leczonych aktywnie [12,34] (tab. IV). Autorzy cytowanych prac dotyczących stosowania terazosyny w leczeniu BPH nie przedstawili liczby badanych zgłaszających objawy niepo żądane. Z uczestniczenia w badaniach zrezygnowało jednak 5-45% chorych, tworzących grupy placebo, przy czym 1-12% chorych z powodu efektu nocebo.

Efekt nocebo w próbach z finasterydem. W próbach, w których badano finasteryd, również stwierdzano działania niepożądane zarówno w grupach leczonych tym lekiem, jak i w grupach z placebo. Częstość występowania nieswoistych działań niepożądanych (zawroty, bóle głowy) w grupach leczonych finasterydem oraz w grupach otrzymujących placebo była podobna, wahając się od 7% do 81% (tab. V). Natomiast odsetki mężczyzn, u których wystąpiły objawy charakterystyczne dla zahamowania konwersji testosteronu do DHT, były w grupach placebo wyraźnie mniejsze niż w grupach leczonych finasterydem: zmniejszenie libido, upośledzenie wytrysku nasienia i zaburzenia wzwodu prącia stwierdzono w grupach z placebo u odpowiednio 0-6%, 0-2,6% i 1,7-6% mężczyzn, zaś w grupach leczonych finasterydem u odpowiednio 1-10%, 0-8% i 5-16% mężczyzn (tab. V). Różnice dotyczące częstości występowania tych objawów między grupami z placebo i grupami, w których stosowano lek aktywny, były statystycznie znamienne. Znacznie częściej w grupach leczonych finasterydem stwierdzano zmniejszenie libido (do 10%, a w grupach placebo do 6%), upośledzenie ejakulacji (do 8%, w grupach placebo do 2,6%) i zaburzenia wzwodu prącia (do 16%, w grupach placebo do 6%). W tabeli V przedstawiono liczbę mężczyzn, u których wystąpiły działania niepożądane w obu grupach wybranych prób.

Omówienie

Przedstawione porównania częstości występowania efektu placebo w grupach z placebo w różnych próbach klinicznych, których celem było dokonanie oceny skuteczności i bezpieczeństwa leczenia chorych na BPH lekami blokują- cymi receptory α-1 adrenergiczne i finasterydem sugeruje, że efekt placebo we wszystkich próbach był widoczny, jednak jego nasilenie było w różnych próbach odmienne. Wydaje się, że efekt placebo należy rozpatrywać oddzielnie dla poszczególnych rodzajów mierników, wykorzystywanych do oceny wpływu leczenia na poczucie chorego i na sprawność mikcji. Wśród tych mierników daje się wyodrębnić takie, które mogą ulec zmianie, jeśli chory, otrzymując informację, że jest objęty leczeniem, pozbywa się lęku przed chorobą [38]. Klasycznymi miernikami tego rodzaju - subiektywnymi - są oceny punktowe LUTS i jakości życia (QoL). Inną grupę mierników czynnościowych stanowiłyby mierniki wykorzystywane do określenia jakości mikcji, zwłaszcza Qmax i Rv. Jak się zdaje, znaczenie efektu placebo dla zmiany tych mierników w czasie stosowania leku aktywnego lub placebo jest mniejsze. Do trzeciej grupy mierników, najmniej podatnych na wpływ efektu placebo, można by zaliczyć Pv, mający cechy miernika obiektywnego.

Rozpatrując wpływ efektu placebo na wynik leczenia BPH, należy uwzględnić czas stosowania leku lub placebo. Z doświadczenia klinicznego, danych zawartych w piśmiennictwie [39] i z przytoczonych wyników prób wynika, że efekt placebo może być silniej zaznaczony po upływie względnie krótkiego czasu od rozpoczęcia podawania placebo lub leku, zwłaszcza w odniesieniu do mierników subiektywnych oraz w pewnym stopniu w odniesieniu do mierników czynnościowych. Trzeba jednak podkreślić, że Qmax, będący miernikiem czynnościowym, zmniejsza się u mężczyzn nieleczonych o około 2,1% rocznie [40], co można uznać za następstwo zwiększania się przeszkody podpęcherzowej [41,42] i/lub następstwo zmian wstecznych w obrębie mięśnia wypieracza moczu, nasilających się wraz z wiekiem mężczyzn [41]. Czynnik czasu ma szczególne znaczenie dla zmian miernika obiektywnego, którym jest Pv. Na wielkość tego miernika wpływa bowiem naturalna skłonność do powiększania się stercza wraz z upływem czasu - na podstawie pomiarów Pv stwierdzono, że przyrost objętości stercza dotkniętego BPH wynosi średnio 2,5 ml na rok [43]. Ponadto, pośrednim wyrazem stopniowego powiększania się gruczołu krokowego jest powolne zwiększanie się stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy - zwiększeniu masy stercza dotkniętego BPH o 1 g towarzyszy wzrost stężenia PSA w surowicy o 0,31 ng/ml [44]. Wiadomo, że Pv ulega zmniejszeniu pod wpływem podawania finasterydu [26-33]. Nie ma jednak podstaw do przypuszczenia, że Pv mogłaby ulec zmniejszeniu u chorych, którzy tworzyli grupy placebo.

W celu potwierdzenia lub zaprzeczenia słuszności hipotez dotyczących zmian mierników subiektywnych oraz czynnościowych, a także w celu zbadania zachowania się miernika obiektywnego (Pv), można porównać wielkości zmian tych mierników w grupach placebo, uwzględniwszy czas jego stosowania. Na rycinach 1-4 ukazano zwiększenie lub zmniejszenie wielkości średnich poszczególnych mierników po stosowaniu placebo, przy czym zmiany tych parametrów są obliczone procentowo w odniesieniu do średnich wielkości, określonych w momencie włączenia chorych do prób. Dane, które obrazują te ryciny, pochodzą z różnych prób klinicznych, poświęconych ocenie skuteczności leczenia BPH antagonistami receptorów α-1 adrenergicznych lub finasterydem. Wyniki tych prób przedstawiono zbiorczo. Ryciny zawierają dane uszeregowane według czasu trwania poszczególnych prób. Liczby podane na rycinach nie są jednakowe, ponieważ nie wszystkie mierniki oceniano w poszczególnych próbach. Najmniej danych obejmuje Rv i Pv, gdyż na ogół nie oceniano ich w próbach dotyczących antagonistów receptorów α-1 adrenergicznych. Ponadto nie wszystkie różni- ce, przedstawione w postaci odsetków wartości wyjściowych poszczególnych mierników, są znamienne statystycznie.

Analiza danych zawartych na rycinie 1 wykazuje, że zmniejszenie nasilenia LUTS u chorych z grup placebo było najwyraźniejsze w próbach trwających względnie krótko (do trzech miesięcy), przy czym miernik ten był najmniejszy po dwóch miesiącach podawania placebo. Należy także zaznaczyć, że w trzech spośród czterech prób prowadzonych przez 24 miesiące obserwowano zwiększenie LUTS, co zapewne można przypisać naturalnemu przebiegowi BPH. Dane przedstawione na rycinie 1 sugerują, że efekt placebo w odniesieniu do LUTS jest najwyraźniejszy w cią- gu pierwszych trzech miesięcy stosowania placebo.

Podobna sugestia wynika z analizy danych dotyczących zmian Qmax (ryc. 2) - największa poprawa przepływu cewkowego występuje w ciągu pierwszych dwóch miesięcy stosowania placebo. Natomiast efekt placebo w postaci korzystnej zmiany objętości moczu zalegają- cego w pęcherzu po mikcji, obserwuje się rzadziej (ryc. 3) - stwierdzono go tylko w dwóch spośród ośmiu prób (jedną prowadzono przez dwa miesiące, drugą przez sześć miesięcy), przy czym nie miały one cech znamienności statystycznej. W wielu próbach Rv nie podlega ła ocenie. W niektórych nie ulegała zmianie zarówno w grupie z aktywnym lekiem, jak i w grupie placebo (tab. I).

Znaczenie efektu placebo w odniesieniu do objętości stercza można ocenić głównie na podstawie prób klinicznych poświęconych ocenie skuteczności leczenia BPH finasterydem lub dutasterydem [21,25-33,45]. W niniejszym opracowaniu wykorzystano dane pochodzące z dużych prób klinicznych, dotyczących pierwszego z wymienionych inhibitorów 5-α reduktazy. Wynika z nich, że stosowanie tego leku doprowadziło do zmniejszenia stężenia dihydrotestosteronu (DHT) w surowicy o 60-70% [25,46,47], zmniejszenia objętości stercza o 25% oraz do poprawy Qmax i jakości życia (QoL) [25,48]. Objętość stercza jest istotnym czynnikiem przepowiadającym skuteczność leczenia BPH finasterydem. Lepsze wyniki leczenia uzyskuje się u chorych, u których Pv przewy ższa 40 cm3 [49,50]. Ocena efektu placebo w aspekcie Pv, w świetle danych przedstawionych na rycinie 4, jest niejednoznaczna. Niewielkie zmniejszenie Pv (nie mające cech znamienności statystycznej) stwierdzono w trzech próbach trwających 3, 6 lub 12 miesięcy. Wyjaśnienie tej obserwacji jest trudne. Zrozumiałe jest natomiast statystycznie znamienne zwiększenie Pv, stwierdzone po stosowaniu placebo przez co najmniej dwa lata. Należy je przypisać naturalnemu przebiegowi BPH u chorych w istocie nie objętych aktywnym leczeniem farmakologicznym. Swoisty brak efektu placebo w odniesieniu do objętości stercza nie zaskakuje. Nielogiczne bowiem byłoby domniemanie, że wielkość stercza może ulec zmianie w wyniku wymienionych wcześniej czynników [51], które warunkują wystąpienie tego efektu.

W podsumowaniu analizy danych dotyczących efektu placebo, obserwowanego u chorych na BPH uczestniczą- cych w próbach klinicznych prowadzonych wmyśl przyjętych obecnie zasad, można stwierdzić, że efekt ten jest zaznaczony najwyraźniej w odniesieniu do LUTS, oraz że obserwuje się go zwłaszcza w okresie trzech pierwszych miesięcy stosowania placebo. Wydaje się, że efekt placebo, wyra żający się poprawą Qmax, utrzymuje się nieco krócej. Zmniejszenie objętości moczu, zalegającego w pęcherzu po mikcji, jako wyraz efektu placebo, jest znikome lub wcale nie występuje. Podobnie należy ocenić znaczenie efektu placebo w odniesieniu do objętości stercza. Na tej podstawie można sądzić, że korzystne działanie placebo dotyczy prawie wyłącznie subiektywnego miernika oceny chorych na BPH, którym są dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych. Ich odczucie pozostaje pod znacznym wpływem świadomości chorego [52], co tłumaczy istotę efektu placebo.

Korzystne zmiany po stosowaniu placebo u chorych na BPH były wyraźnie odmienne w różnych próbach. Różnice te mogły wynikać z liczby badanych osób, czasu trwania badania, wielu elementów sytuacyjnych, zwią- zanych z przeprowadzeniem danej próby. Biorąc jednak pod uwagę skumulowane wartości, średnie wyników prób z antagonistami receptorów α-1 adrenergicznych i prób z finasterydem, efekty placebo i nocebo były zbliżone (poprawa Qmax sięgała 15%, zaś poprawa indeksu LUTS wynosiła około 20% wartości wyjściowych, występowanie działań niepożądanych stwierdzano u około 30% chorych).

W niektórych pracach analizowano także zmianę jakości życia mężczyzn poddanych próbie [22,24], stwierdzając znaczącą jej poprawę u mężczyzn w grupach placebo. Stosowanie placebo nie jest wolne od działań niepożą- danych. Objawy niepożądane podaje kilkadziesiąt procent badanych osób, zarówno w grupach z lekiem aktywnym, jak i z placebo (od 6,8% do 81%). Stanowią one istotny odsetek tych, którzy zrezygnowali z dalszego uczestniczenia w próbach. W niedawno opublikowanej pracy [53] na temat leczenia doksazosyną chorych na BPH i nadciśnienie tętnicze, stwierdzono, że objawy niepożądane (bóle głowy, uczucie znużenia, zawroty głowy) wystąpiły u 43% leczonych doksazosyną i u 30% otrzymujących placebo. Skutkiem tego była rezygnacja z udziału w próbie 11% chorych z grupy, w której stosowano doksazosynę, i 4% z grupy placebo.

Porównanie częstości występowania działań niepożą- danych, wywołanych przez α-1 adrenolityki, stosowane w ramach różnych prób, wykazuje, że najlepiej tolerowane przez chorych były alfuzosyna i tamsulosyna [54]. Porównanie takie może być jednak mylące. Jedyną wiarygodną metodą porównania częstości występowania działań niepożądanych różnych leków, jest przeprowadzenie badania randomizowanego, w którym stosowano by je równolegle w podobnych grupach chorych lub też badania, przeprowadzonego z zastosowaniem metody krzyżowej (cross-over study), polegającej na podawaniu leku A chorym z grupy I oraz leku B chorym z grupy II, a następnie leku B chorym z grupy I oraz leku A chorym z grupy II. Opisano badanie, w którym porównano tamsulosynę z doksazosyną powoli uwalnianą z kapsułki; oba leki były dobrze tolerowane przez badanych [55].

Działania niepożądane danego leku nierzadko traktowane są jako wynik jego aktywności farmakologicznej, natomiast nie uwzględnia się możliwości występowania efektu nocebo. Skutkuje to podawaniem kolejnych lekarstw, które znacząco i niepotrzebnie zwiększają koszty leczenia. W Stanach Zjednoczonych obliczono, że leczenie pojawiających się podczas leczenia działań niepożądanych i związanych z nimi chorób kosztuje około 4miliardów dolarów rocznie [56]. Uważa się przy tym, że tylko 10% obserwowanych działań niepożądanych ma bezsprzecznie związek ze stosowanym lekiem [57].

Efekt placebo występuje podczas stosowania wszystkich metod leczenia farmakologicznego. Może przyczynić się do zafałszowania oceny niektórych znikomo inwazyjnych metod leczenia zabiegowego (np. hipertermia lub termoterapia stercza) [58]. Wartość nowej formy leczenia farmakologicznego, nie tylko BPH, można zatem ocenić jedynie na podstawie prób klinicznych prowadzonych z randomizacją. Znajomość istoty efektu placebo ułatwia przy tym dokonanie oceny najbardziej obiektywnej. OEwiadomość możliwości wystą- pienia efektu nocebo ma znaczenie szczególne, gdyż nie wszystkie działania niepożądane, występujące u chorych leczonych badanym lekiem, muszą mieć z nim związek. Niestety i lekarze, i uczestnicy badania wiedzą o istnieniu dwóch grup, a zatem wyniki mogą zależeć od ich oczekiwań i wiary związanej leczonych przynależnością do jednej z nich. Grupa kontrolna powinna zatem w największym stopniu przypominać grupę z aktywnym lekiem. Próby, w których zwrócono na ten problem dużo uwagi, wykazały znacznie mniejszą przewagę aktywnego leku wobec placebo. Stworzenie w danej próbie oprócz grupy placebo, grupy osób, którym nie podaje się żadnego leku, umożliwiłoby odró żnienie wpływu naturalnego przebiegu choroby od niespecyficznego działania leku. Z przyczyn etycznych byłoby to jednak trudne do przeprowadzenia.

Przez wiele lat medycyna opierała się na niespecyficznym działaniu leków. Obecnie, w codziennej praktyce lekarskiej nie należy o nim zapominać. Wyniki tej pracy wskazują, że efekty placebo i nocebo różniły się znacznie również w próbach dotyczących oceny skuteczności tego samego leku, w których zachowane były bardzo podobne kryteria włączenia do tych prób. Lekarz lecząc pacjenta musi mieć świadomość występowania w mniejszym lub większym stopniu obu efektów. Korzystne znaczenie niespecyficznego działania leku bywa tym większe, im lepszy jest kontakt lekarza z chorym, im większa jest wiara chorego w pomyślny efekt leczenia oraz - co interesujące - im droższy jest lek. Lekarz powinien umieć wykorzystać niespecyficzne działanie leku dla dobra chorego.

Wybierając nowy sposób leczenia, chętnie opieramy się na wynikach dużych randomizowanych prób. Są one tworzone w bardzo specyficzny sposób, by rozwiązać konkretny problem medyczny. W tym celu konstruowane są specyficzne kryteria, których spełnienie warunkuje zakwalifikowanie chorych do próby. Dlatego próby kliniczne obejmują chorych o szczególnej charakterystyce, tymczasem w co- dziennej praktyce lekarskiej mamy do czynienia również z chorymi, którzy nie spełniają wspomnianych kryteriów. Lecząc zatem bardzo różnych chorych musimy krytycznie oceniać wyniki prób klinicznych i uwzględniać zarówno efekt placebo jak i nocebo w nich występujący.

Wnioski

1. Efekt placebo występował we wszystkich analizowanych próbach dotyczących farmakologicznego leczenia BPH, jednak jego nasilenie było w różnych próbach odmienne. Efekt placebo należy rozpatrywać oddzielnie dla poszczególnych rodzajów mierników, wykorzystywanych do oceny wpływu leczenia na poczucie chorego i sprawność mikcji. Efekt ten jest zaznaczony najwyraźniej w odniesieniu do LUTS.

2. Zmniejszenie nasilenia LUTS u chorych z grup placebo było najbardziej wyrażone w próbach trwających względnie krótko - do 3 miesięcy.

3. Największa poprawa w zakresie przepływu cewkowego występuje w okresie pierwszych dwóch miesięcy stosowania placebo.

4. Zmniejszenie objętości moczu zalegającego w pęcherzu po mikcji, jako wyraz efektu placebo, jest znikome lub wcale nie występuje.

5. Nie stwierdzono wpływu placebo na objętość stercza. Powiększanie się gruczołu stwierdzane u mężczyzn z grupy placebo, należy przypisać naturalnemu przebiegowi BPH.

6. Objawy niepożądane, występujące w grupach chorych, u których stosuje się lek aktywny, występują również u chorych, u których stosuje się placebo.

piśmiennictwo

  1. Sech SM, Montoya JD, Bernie PA et al: The so-called placebo effect in benign prostatic hyperplasia treatment trials represents partially a conditional regression to the mean induced by censoring. Urol 1998; 51: 242-250.
  2. Pająk A, Borówka A: Częstość występowania dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych u mężczyzn w wieku 50 - 79 lat. Wyniki pierwszych badań epidemiologicznych przeprowadzonych w Polsce. Urol Pol 1998; 51: 10-11.
  3. Barry MJ, Cocker AT, Holtgrewe HL et al: Relationship of symptoms of prostatism to commonly used physiological and anatomical measures of the severity of benign prostatic hyperplasia. J Urol 1993; 150: 351-358.
  4. Caine M: The present role of alpha-adrenergic blockers in the treatment of benign prostatic hypertrophy. J Urol 1986; 136: 1-4.
  5. Porru D, Bartoletti R, Austoni E, Carrino M, Gianneo E, Melloni D: Relationship of flow rate with symptoms, quality of life and other clinical parameters in patients with LUTS suggestive of BPH. Eur Urol 2001; 40 Suppl 1; 23-27.
  6. Verhamme KM, Dieleman JP, Bleumink GS, et al:. Incidence and prevalence of lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia in primary care - the Triumph Project. Eur Urol 2002; 42: 323-328.
  7. Habib FK, Ross M, Tate R, Chisholm GD: Differential effect of finasteride on the tissue androgen concentrations in benign prostatic hyperplasia. Clin Enclocrinol 1997; 46: 137-144.
  8. Kirby RS, Bryan J, Eardley I, et al: Finasteride in the treatment of benign prostatic hyperplasia. A urodynamic evaluation. Brit J Urol 1992; 70: 65-72.
  9. Furuya S, Kumamoto Y, Yokoyama E et al: Alpha-adrenergic activity and urethral pressure in prostatic zone in benign prostatic hypertrophy. J Urol 1982; 128: 836-839.
  10. Lloyd SN, Buckley JF, Chilton CP, et al: Terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia: a multicentre, placebo-controlled trial. Brit J Urol 1992; 70 (S1); 17-21.
  11. Schulman CC, De Sy W, Vandendris M et al: Belgian multicenter clinical study of alfuzosin, a selective alpha 1-blocker, in the treatment of benign prostatic hyperplasia. The Alfuzosin Belgian Group. Acta Urol Belgica 1994; 62: 15-21.
  12. Gillenwater JY, Conn RL, Chrysant SG: Doxazosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia in patienst with mild to moderate essential hypertension: a double-blind, placebo-controlled, dose response multicenter study. J Urol 1995; 154: 110-115.
  13. DiSilverio F: Use of terazosin in the medical treatment of benign prostatic hyperplasia: experience in Italy. Brit J Urol 1992; 70: 22S-6S.
  14. Jardin A, Bensadoun H et al: Long-term treatment of benign prostatic hyperplasia with alfuzosin: a 12-18 month assessment. BPHALF Group. Brit J Urol 1993; 72: 615-20.
  15. Hansen BJ, Nordling J, Mensink HJ et al: Alfuzosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia: effects on symptom scores, urinary flow rates and residual volume. Amulticenter, double blind, placebo-controlled trial. ALFECH Study Group. Scand J Urol Nephrol Suppl 1994; 157: 169-176.
  16. Carbin BE, Bauer P, Friskand M, Moyse D: Efficacy of alfuzosin (an α1-adrenoreceptor blocking drug) in benign hyperplasia of the prostate. Scand J Urol Nephrol Suppl 1991; 138: 73-75.
  17. Fawzy A, Braun K, Lewis GP et al: Doxazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia in normotensive patients: amulticenter study. J Urol 1995; 154: 105-109.
  18. Kawabe K, Ueno A, Takimoto Y et al: Use o fan á1-blocker, YM617 in the treatment of benign prostatic hypertrophy. J Urol 1990; 144: 908-912.
  19. Teillac P, Delauche-Cavallier MC, Attali P: Urinary flow rates in patients with benign prostatic hypertrophy following treatment with alfuzosin. Brit J Urol 1992; 70; 58-64.
  20. Buzelin JM, Roth S, Geffriaud-Ricouard C, Delauche-Cavallier MC: Efficacy and safety of sustained-release alfuzosin 5 mg in patients with benign prostatic hyperplasia. ALGEBI Study Group. Eur Urol 1997: 31; 190-198.
  21. Lepor H, Williford WO et al: The efficacy of terazosin, finasteride or both in benign prostatic hyperplasia. Veterans Affairs Cooperative Studies Benign Prostatic Hyperplasia Study Group. N Engl J Med 1996; 335: 533-539.
  22. Rśhrborn CG, Oesterling JE, Auerbach S et al: The Hytrin Community Assessment trial study: a one-year study of terazosin versus placebo in the treatment of men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. HYCAT Investigator Group. Urology 1996; 47: 159-168.
  23. Abrams P, Schulman CC, Vaage S: Tamsulosin, a selective alpha 1c-adrenoceptor antagonist: a randomized, controlled trial in patients with benign prostatic ‚obstruction' (symptomatic BPH). The European Tamsulosin Study Group. Brit J Urol 1995; 76: 325-326.
  24. Lepor H: Phase III multicenter placebo-controlled study of tamsulosin in benign prostatic hyperplasia. Tamsulosin Investigator Group. Urology 1998; 51: 892-900.
  25. Kirby RS, Bryan Y, Eardley BJ et al: Finasteride in the treatment of benign prostatic hyperplasia. A urodynamic evaluation. Brit J Urol 1992; 70: 65-72.
  26. Beisland HO, Binkowitz B, Brekkan E et al: Scandinavian Clinical Study of Finasteride in the treatment of Benign Prostatic Hyperplasia. Eur Urol 1992; 22: 271-277.
  27. Stoner E: The clinical effects of a 5 alpha-reductase inhibitor, finasteride, on benign prostatic hyperplasia. The Finasteride Study Group. J Urol 1992; 147: 1298-1302.
  28. Gormley GJ, Stoner E, Bruskewitz RC et al: The effect of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. The Finasteride Study Group. N Engl J Med 1992; 327: 1185-1191.
  29. Ekman P, Andersen JT, Wolf H: Finasteride in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Acta Urol Belgica 1996; 64: IX-XII.
  30. Marberger MJ: Long-term effects of finasteride in patients with benign prostatic hyperplasia: a double-blind, placebo controlled, multicenter study. PROWESS Study Group. Urol 1998; 51: 677-686.
  31. Andersen JT, Ekman P, Wolf H, Beisland HO et al.: Can finasteride reverse the progress of benign prostatic hyperplasia? A two-year placebo- controlled study. The Scandinavian BPH Study Group. Urol 1995; 46: 631-637.
  32. Nickel JC, Fradet Y, Boake RC et al: Efficacy and safety of finasteride therapy for benign prostatic hyperplasia: results of a 2-year randomized controlled trial (the PROSPECT study). PROscar Safety Plus Efficacy Canadian Two year Study. Can Med Assoc 1996; 155: 1251- 1259.
  33. McConnell JD, Bruskewitz R, Walsh PC et al: The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long-term Efficacy and Safety Study Group. N Engl J Med 1998; 338: 557-563.
  34. Janknegt RA, Chapple CR: Efficacy and safety of the alpha-1 blocker doxazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Analysis of 5 studies. Doxazosin Study Groups. Eur Urol 1993; 24: 319-326.
  35. McKiernan JM, Lowe FC: Side effects of terazosin in the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia. South Med J 1997; 90: 509-513.
  36. Chapple CR, Wyndaele JJ, Nordling J et al: Tamsulosin, the first prostate- selective alpha 1A-adrenoceptor antagonist. A meta-analysis of two randomized, placebo-controlled, multicentre studies in patients with benign prostatic obstruction (symptomatic BPH). European Tamsulosin Study Group. Eur Urol 1996; 29: 155-167.
  37. Byrnes CA, Morton AS, Liss CL et al: Efficacy, tolerability and effect on health-related quality of life in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: A community based study. CUSP investigators. Community based study of Proscar. Clin Ther 1995; 17: 956-969.
  38. Reiss S: Pavlovian conditioning and human fear: an expectancy model. Behav Ther 1980; 11: 380-396.
  39. Max MB, Culname M, Schafer SC et al: Amitriptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood. Neurol 1987; 37: 589-596.
  40. Roberts RO, Jacobsen SJ, Jacobson DJ: Longitudinal changes in peak urinary flow rates in a community based cohort. J Urol 2000; 163; 107-113.
  41. Chancellor MB, Blaivas JG, Kaplan SA: Bladder outlet obstruction versus impaired detrusor contractility: the role of outflow. J Urol 1991; 145; 810-812.
  42. Girman CJ, Jacobsen SJ, Guess HA et al: Natural history of prostatism: relationship among symptoms, prostate volume and peak urinary flow rate. J Urol 1995; 153; 1510-1515.
  43. Bonilla J, Rśhrborn CG, McConnell JD: Patterns of prostate growth observed in placebo treated patients in the PLESS trial over four years. J Urol 1998; 159 (5S): 333.
  44. Hammerer PG, McNeal JE, Stamey TA: Correlation between serum prostate specific antigen levels and the volume of the individual glandular zones of the human prostate. J Urol 1995; 153: 111-114.
  45. Rśhrborn CG, Boyle P, Nickel JC, Hśfner K, Andriole H: Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urol 2002; 60: 434-441.
  46. Norman RW, Coakes KE, Wright AS, Rittmaster RS: Androgen metabolism in men receiving finasteride before prostatectomy. J Urol 1993; 150: 1736-1739.
  47. Habib FK, Ross M, Tate R, Chisholm GD: Differential effect of finasteride on the tissue androgen concentrations in benign prostatic hyperplasia. Clin Endocrinol 1997; 46: 137-1444.
  48. Lowe FC, McConnell JD, Hudson PB, Romas NA et al: Long-term 6-year experience with finasteride in patients with benign prostatic hyperplasia. Urol 2003; 61: 791-796.
  49. Rśhrborn CG, Boyle P, Bergner D et al: Serum prostate-specific antigen and prostate volume predict long-term changes in symptoms and flow rate: results of a four-year, randomized trial comparing finasteride versus placebo. Urol 1999; 54: 662-669.
  50. Boyle P, Goud L, Rśhrborn CG: Prostate volume predicts outcome of treatment of benign prostatic hyperplasia with finasteride: meta-analysis of randomized clinical trials. Urol 1996; 48: 398-405.
  51. Tuner J, Deyo R, Lśsser J et al: The Importance of placebo effects in pain treatment and research. JAMA 1994; 271: 1609-1614.
  52. Mozes B, Maor Y, Shmueli A: The competing effects of disease states on quality of life of the elderly: the case of urinary symptoms in men. Qual Life Res 1999; 8: 93-99.
  53. Kaplan SA, D'Alisera PM: Tolerability of á-blockade with doxazosin as a therapeutic option for symptomatic benign prostatic hyperplasia in the elderly patent: a pooled analysis of seven double-blind, placebo controlled studies. J Gerontology 1998; 53A: M201-M206.
  54. Djavan B, Marberger M: A meta-analysis on the efficacy and tolerability of a1-adrenoceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction. Eur Urol 1999; 36: 1-13.
  55. Kirby RS: A randomized, double-blind crossover study of tamsulosin and controlled-release doxazosin in patients with benign prostatic hyperplasia. BJU Int 2003; 91: 41-44.
  56. Johnson J, Bootman J: Drug related morbidity and mortality. Arch Intern Med 1995; 155: 1949-1956.
  57. de Frutos HM, Lazaro D, Llinares G, Azpiazu GM, Serrano VA, Lopez de Castro F: Adverse reactions to drug in a health center. Atencion Prim 1994; 14: 783-786.
  58. Trachtenberg J, Rśhrborn CG: Updated results of a randommized, double-blind, multicenter sham-controlled trial of microwave thermotherapy with Dornier Urowave in patients with symptomatic benign prostatic hyperplasia. World J Urol 1998; 16: 102-108.

adres autorów

Jakub Dobruch
Centralny Szpital Kolejowy
ul. Bursztynowa 2
04-749 Warszawa
tel. 0 503 072 230