english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Powierzchowne nowotwory pęcherza moczowego

Onkolodzy z M. D. Anderson Cancer Center w Houston (USA) przestudiowali literaturę dotyczącą istniejących markerów raka pęcherza pod kątem ich użyteczności w codziennej praktyce klinicznej. Żaden z nich bowiem nie wykazuje odpowiedniej czułości i swoistości, aby zastąpić cystoskopię i cytologię moczu w monitorowaniu leczenia chorych na powierzchownego raka pęcherza. Testy NMP22 i UroVysion mogą jedynie zastąpić badania cytologiczne, jeśli wykonywane są łącznie z cystoskopią [1].

W artykule redakcyjnym „Journal of Urology” R. Adam zwraca uwagę na rolę enzymów cyklooksygenazy-2 (COX-2) w nowotworzeniu (poprzez aktywację karcinogenezy), zahamowaniu apoptozy, stymulowaniu angiogenezy i w obniżaniu odporności immunologicznej. Badania nad znaczeniem inhibitorów COX-2 zostały zatrzymane (mimo licznych dowodów z badań doświadczalnych na ich hamujący wpływ na nowotworzenie) z powodu ryzyka powikłań kardiologicznych. Autor zwraca uwagę na rolę wlewek dopęcherzowych, pozwalającą – przy zastosowaniu odpowiednich technologii podawania leku – na podwyższenie skuteczności działania miejscowego i na uniknięcie powikłań systemowych. Uważa on, iż badania nad skutecznością wlewek dopęcherzowych inhibitorów COX-2 w chemoprewencji i chemioterapii są pilnie potrzebne [2].

U około 50% chorych na powierzchowne nowotwory pęcherza (Ta, T1, CIS) w wysokim stopniu ryzyka progresji stwierdza się wznowę po kuracji wlewkami dopęcherzowymi. Osiemnastu takich chorych ze wznową po wlewkach BCG, interferonu, mitomycyny lub thiotepa wzięło udział w badaniu klinicznym I fazy, polegającym na podawaniu dopęcherzowym Docetaksolu w dawkach wzrastających od 5 mg do dawki maksymalnie tolerowanej, co siedem dni przez sześć tygodni. Wszyscy chorzy ukończyli badanie, u żadnego nie stwierdzało się toksyczności 3. i 4. stopnia, u żadnego nie stwierdzano systemowej absorpcji leku. Najczęstszym objawem ubocznym była dysuria (44%). U 56% chorych badania kontrolne nie wykazały wznowy. U żadnego chorego ze wznową nie stwierdzano progresji. To pierwsze badanie kliniczne z wlewkami dopęcherzowymi Docetaksolu potwierdziło bezpieczeństwo i skuteczność takiej terapii, otwierając drogę do badań II fazy [3].

Mimo że wlewki dopęcherzowe BCG są terapią standardową w leczeniu powierzchownych nowotworów pęcherza o wysokim ryzyku progresji, brak jest wskaźników pozwalających przewidzieć skuteczność terapii. Na uniwersytecie w Dublinie i w szpitalu Foch w Paryżu przebadano w związku z tym przydatność oznaczania ekspresji protein szoku termicznego (HSP – hot shock proteins). Wśród trzydziestu trzech chorych leczonych wlewkami BCG przez okres od 24 do 132 miesięcy u osiemnastu chorych nie obserwowano wznowy, u dziewięciu wznowę guzów powierzchownych, a u sześciu – progresję w postaci nowotworów naciekających mięśniówkę. Ekspresja HSP90 w tych trzech grupach chorych wyniosła odpowiednio 92,7%, 84,4% i 26,7%. Wszyscy chorzy z ekspresją HSP90 powyżej 40% odpowiedzieli pozytywnie na terapię BCG. Ekspresja HSP90 poniżej 40% byłaby sygnałem do wcześniejszego wycięcia pęcherza [4].

W wieloośrodkowym randomizowanym doświadczeniu klinicznym w Wielkiej Brytanii, w którym obserwowano dwustu dziesięciu chorych na nowotwory pęcherza T1G3, porównano wyniki leczenia (okres obserwacji – 11 lat) w grupach, w których radioterapię porównywano z samą obserwacją lub gdy radioterapię porównywano z wlewkami dopęcherzowymi z mitomycyny lub BCG. Radioterapia nie wpłynęła na odsetek chorych, u których wystąpiła progresja i konieczność wycięcia pęcherza, a w związku z dodatkowymi kosztami i powikłaniami można wnioskować, iż brak jest wskazań do jej stosowania u chorych z guzami pęcherza T1G3 [5].

Naciekające nowotwory pęcherza moczowego

Pojawia się coraz więcej doniesień na temat surwiwiny, genu z rodziny inhibitorów apoptozy związanej z inwazyjnością komórek guza, którego aktywność wykazano zarówno na poziomie mRNA, jak i białek. Grupa amerykańsko-kanadyjska określiła ekspresję surwiwiny metodami immunohistochemicznymi w dwustu dwudziestu dwóch pęcherzach wyciętych z powodu raka i w dziewięciu pęcherzach kontrolnych (bez nowotworu). Nie stwierdzono ekspresji surwiwiny w żadnym kontrolnym pęcherzu, w 64% pęcherzy z nowotworem i w 94% zajętych węzłów chłonnych. Ekspresja surwiwiny była związana z większą agresywnością nowotworu, częstszymi wznowami przed cystektomią, jak i krótszym przeżyciem zależnym od nowotworu. Bada się przydatność wykorzystania surwiwiny jako nowego markera, schematy uzależniania chemioterapii adjuwantowej od poziomu ekspresji surwiwiny, a także korzyści z potencjalnych terapii nacelowanych na surwiwinę [6].

Urolodzy z Uniwersytetu Jiaotong w Chinach wykorzystali sondy molekularne (molecular beacons), które po połączeniu z genem surwiwiny emitują zielony fluoroscencyjny sygnał. Sygnał ten wyraźnie rozpoznawalny w złuszczonych komórkach chorych na raka pęcherza, był nieobecny w hodowli fibroblastów ze stercza, a także w hodowli zdrowych komórek nabłonka pęcherza inkubowanych z sondami molekularnymi nastawionymi na ekspresję genu surwiwiny. Test jest bardzo czuły i swoisty i może odegrać istotną rolę – zarówno we wczesnym rozpoznawaniu raka stercza, jak i w badaniach kontrolnych po zabiegach [7].

Znana onkolog C. Sternberg podsumowała wiedzę na temat leczenia naciekających nowotworów pęcherza. Standardem pozostaje cystektomia. Jeżeli poprzedzona jest systemową chemioterapią systemową, wyniki są o 5% lepsze. Chemioterapia następowa, oparta na wynikach histologicznych wyciętego pęcherza, jest najprawdopodobniej bardziej skuteczna zaraz po zabiegu, na etapie mikroprzerzutów, niż po rozwinięciu się zaawansowanej choroby przerzutowej, ale brak na to niezbitych dowodów, wynikających z kontrolowanych doświadczeń klinicznych. Chemioterapia musi bazować na cisplatynie. Schemat „cisplatyna z gemcitabiną” daje wyniki porównywalne do klasycznego schematu MVAC (metotreksat, vinblastyna, adriamycyna, cisplatyna). Programy oszczędzające pęcherz pozostają wciąż na poziomie eksperymentu. Kandydatami do nich są chorzy z pojedynczym guzem o średnicy poniżej 3-5 cm, bez wodonercza, ale pierwsza wznowa (lub przetrwanie guza resztkowego) powinna skutkować cystektomią [8].

Wykorzystując dane, pochodzące od dziewięciu tysięcy osób poddanych cystektomii i limfadenektomii w dwunastu renomowanych klinikach, zajmujących się leczeniem chorych na raka pęcherza, stworzono nomogram pozwalający na ocenę prawdopodobieństwa pięcioletniego przeżycia wolnego od progresji. Nomogram powstał na podstawie następujących danych: wiek i płeć chorego, czas od rozpoznania do operacji, stadium zaawansowania i stopień zróżnicowania guza, typ histologiczny i stan zajęcia węzłów chłonnych. Obecny nomogram o indeksie zgodności 0,75 jest lepszy od dotychczasowych nomogramów, z których najlepszy miał indeks zgodności 0,68 (P<0,001) [9].

Opracowując retrospektywne dane dotyczące 1121 chorych poddanych cystektomii w Memorial Sloan-Kettering Cancer Center w Nowym Jorku, próbowano określić wpływ liczby usuniętych w czasie zabiegu węzłów chłonnych (0-54, średnio 9) na przeżycie chorych. Nie udało się ustalić minimalnej liczby usuniętych węzłów niezbędnej dla poprawy przeżycia. Po uwzględnieniu różnic związanych z wiekiem, współistniejącymi chorobami i stadium zaawansowania guza okazało się, że przeżycie wydłużało się w sposób ciągły i wzrastający w zależności od liczby usuniętych węzłów. Badanie to wzmacnia przekonanie, że rozległość resekcji węzłów chłonnych ma wpływ na wynik leczenia [10].

Gruczolakoraki (adenocarcinoma) stanowią 0,5-2% wszystkich naciekających nowotworów pęcherza. Wyróżniamy dwie postacie tego nowotworu: pochodzenia pęcherzowego i rozwijającą się z moczownika. W badaniach epidemiologicznych SEER w USA (Surveillence Epidemiology and End Results) ustalono, iż rak rozwijający się z moczownika stanowi około 10% całej grupy (1374 versus 151), rozwija się u młodszych chorych, częściej w niskich stopniach histologicznego zróżnicowania, ale częściej w formie rozsianej w momencie rozpoznania. Chorych z gruczolakorakiem wywodzącym się z moczownika cechuje mniejsze ryzyko śmierci z przyczyn ogólnych i związanych z nowotworem niż chorych z gruczolakorakiem rozwijającym się z pęcherza [11].

Nowotwory inne niż przejściowokomórkowe (gruczolakoraki, raki płaskonabłonkowe) mają złe rokowanie i uważa się powszepowszechnie, że są oporne na chemioterapię systemową. Badania randomizowane nie są możliwe ze względu na rzadkość występowania tych nowotworów (<10%). Tym większa więc zasługa onkologów z Sloan-Kettering Cancer Center w Nowym Jorku, że w prospektywnym badaniu dwudziestu chorych (11 gruczolakoraków, 8 raków płaskonabłonkowych i 1 rak z komórek małych) udowodniono skuteczność kombinacji leków: ifosfamid, paclitaksol i cisplatyna (trzy odpowiedzi częściowe i cztery całkowite) na te nowotwory [12].

W tym roku dwa ważne doniesienia poświęcone były kontrowersyjnemu zagadnieniu, jakim jest konieczność śródoperacyjnego badania histologicznego brzegów odciętych moczowodów podczas cystektomii.

Schumacher z ekipy Studera w Bern u ośmiuset pięciu chorych badaniem histologicznym śródoperacyjnym podczas wycinania pęcherza stwierdził raka śródnabłonkowego (CIS) w moczowodach u trzydziestu dziewięciu chorych (4,8%), co potwierdziło się w badaniach po zabiegu u dwudziestu dziewięciu z nich (odsetek wyników fałszywie pozytywnych – 0,8%). U 80% chorych, u których wykryto CIS w badaniach śródoperacyjnych moczowodów, stwierdzało się także CIS w pęcherzu. W przebiegu pooperacyjnym nowotwory w górnych drogach moczowych rozwinęły się u 3% chorych z wynikami ujemnymi i u 17% chorych z wynikami dodatnimi na obecność CIS w badaniach śródoperacyjnych. Autorzy sugerują, że rutynowe badania śródoperacyjne moczowodów konieczne są jedynie u chorych z CIS pęcherza, pod warunkiem, że moczowody odcinane są na wysokości skrzyżowania z naczyniami biodrowymi [13].

Podobną pracę na tysiącu trzystu trzydziestu chorych przeprowadzono w Memorial Sloan-Kettering Cancer Center w Nowym Jorku. Pozytywne badania śródoperacyjne na obecność CIS stwierdzono w 9% moczowodów (13% chorych), czułość i swoistość badania określono na 75% i 99%. Prawdopodobieństwo rozwoju nowotworu w górnych drogach moczowych w okresie pięciu lat po cystektomii wynosiło 13% i było wyższe u chorych z dodatnimi wynikami badania śródoperacyjnego, ale pozostawało bez wpływu na przeżycie ogólne. W oparciu o te wyniki również autorzy amerykańscy nie zalecają rutynowych badań śródoperacyjnych brzegów odciętych moczowodów [14].

U 5% chorych z najróżniejszymi nowotworami dochodzi do ucisku rdzenia kręgowego spowodowanego przerzutami do kręgosłupa. Pośród nich 2% stanowią chorzy z nowotworami pęcherza. Leczenie chirurgiczne wskazane jest jedynie u chorych w dobrym stanie ogólnym, bez obecności innych przerzutów. Najczęściej stosowanym leczeniem jest radioterapia w połączeniu ze sterydoterapią. W wieloośrodkowej pracy, bazującej na obserwacji trzydziestu dwóch chorych, ustalono, że długotrwała radioterapia zmniejszyła zaburzenia ruchowe jedynie u 6% chorych; u pozostałych była nieskuteczna lub wręcz szkodliwa. Preferowanym rozwiązaniem jest napromienianie pojedynczą dawką (mniej uciążliwe, a równie skuteczne) lub wręcz leczenie paliatywne u chorych w najniekorzystniejszym stanie ogólnym. Średnie przeżycie tych chorych wynosi cztery miesiące, tylko 16% przeżywa jeden rok [15].

Nowotwory nerki i moczowodu

Urolodzy z Kliniki Mayo udowodnili, iż naciek guza nerki komórkami mononuklearnymi, stwierdzany w badaniu histologicznym po nefrektomii, ma duże znaczenie prognostyczne. Zbadano losy trzystu sześciu chorych poddanych nefrektomii radykalnej. Chorzy z obfitym naciekiem guza przez komórki mononuklearne obciążeni są większym ryzykiem śmierci z powodu nowotworu niż chorzy z naciekiem ogniskowym lub umiarkowanym. W przypadku braku nacieku ryzyko śmierci jest aż ponad dwukrotnie mniejsze [16].

Z Japonii natomiast pochodzi praca o wartości prognostycznej czasu podwajania IAP (immunosupresive acid protein) u chorych po nefrektomii. IAP jest białkiem ostrej fazy złożonym z sekwencji aminokwasów zbliżonej do α1 kwaśnej glikoproteiny, którego źródłem są cytokiny zapalne uwalniane przez makrofagi i granulocyty naciekające guz i promujące wzrost nowotworu. Próg odcięcia czasu podwajania IAP na wysokości dwustu dni najlepiej różnicuje chorych ze wznową po nefrektomii na chorych z korzystnym i niekorzystnym rokowaniem co do czasu przeżycia [17].

Na uniwersytecie North Carolina obserwowano czterdziestu trzech chorych z litymi lub torbielowatymi guzami nerek (typ IV w klasyfikacji Bośniaka) przez średni okres 36 miesięcy, podczas których nowotwory powiększały się średnio o 0,7 cm rocznie. W okresie obserwacji czterech chorych zmarło z powodu chorób towarzyszących, operowano trzynastu chorych. Chorzy operowani w stosunku do nieoperowanych byli młodsi a wzrost ich guza był szybszy, odpowiednio od 56 do 72 lat i od 0,90 do 0,61 cm. U żadnego chorego nie obserwowano podwyższenia stopnia zaawansowania, żaden nie zmarł z powodu nowotworu nerki. Zdaniem autorów postawa wyczekująca (względnie opóźnienie operacji) jest postępowaniem bezpiecznym u dobrze dobranych chorych, szczególnie tych z licznymi obciążeniami [18].

Analizując historię naturalną małych, przypadkowo wykrytych guzów nerki, urolodzy z Filadelfii podkreślają, że większość z nich cechuje wolny wzrost, a 1/3 nie rośnie prawie wcale w krótkich lub średnich okresach obserwacji. Progresja u tych chorych jest nadzwyczaj rzadka. Leczenie chirurgiczne może być bezpiecznie opóźnione u większości chorych, ale aktywna obserwacja powinna być podejmowana nadzwyczaj ostrożnie, gdyż nie znamy wiarygodnych wskaźników progresji. Ich rozpoznanie jest niezbędne, aby rozpoczynać bezpieczne programy obserwacyjne. W dotychczas prowadzonych doświadczeniach klinicznych najczęstszymi przyczynami podjęcia decyzji o operacji były: wzrost guza, niepokój chorych lub poprawa stanu ogólnego, który uprzednio utrudniał leczenie operacyjne [19].

Van Popel, koordynator pierwszego randomizowanego badania porównującego nefrektomię do częściowej resekcji u chorych z guzem nerki, w dużym poglądowym artykule sumującym doświadczenia wyniesione z badania i przegląd piśmiennictwa, zajął bardzo wyraźne stanowisko w kilku kontrowersyjnych dotychczas tematach. Histopatologiczne badanie śródoperacyjne loży po wyciętym guzie jest co najmniej zbędne, zwiększa koszty leczenia i oparte jest bardziej na tradycji chirurgicznej niż na faktach. Szerokość marginesu zdrowej tkanki wokół guza nie musi przekraczać 1 mm. Wyniki badania histopatologicznego po zabiegu należy interpretować z rozwagą. Dodatnie marginesy chirurgiczne są często wynikiem artefaktu; nie wszystkich chorych z komórkami nowotworowymi w linii cięcia chirurgicznego trzeba reoperować, natomiast zarówno chory, jak i chirurg muszą być przygotowani na rygorystyczne badania kontrolne [20].

Starano się ustalić wielkość guza, przy której istnieje ryzyko przerzutów synchronicznych. W tym celu porównano historie chorób stu dziesięciu chorych z histologicznie potwierdzonymi przerzutami raka nerki i dwustu pięćdziesięciu chorych z rakiem zlokalizowanym bez przerzutów. Chorzy z przerzutami mieli guzy większe (średnio 8 cm, 2,2-20 cm) niż chorzy bez przerzutów (średnio 4,5 cm, 0,3-17,5 cm). U żadnego chorego z guzem poniżej 2 cm nie stwierdzało się przerzutów; występowały one tylko u 5% chorych z guzami o średnicy poniżej 3 cm. Na każdy 1 cm przyrostu średnicy guza ryzyko pojawienia się przerzutów wzrasta o 22% [21].

Chorzy na raka nerki z przerzutami do kości mają złe rokowania co do przeżycia. Rozpoznano jednak w tej grupie chorych dwa korzystne czynniki rokownicze. Pierwszy z nich to pojawienie się przerzutów kostnych w czasie przekraczającym dwa lata od rozpoznania nowotworu nerki, drugi to brak przerzutów w innych narządach poza kośćmi. Średnie przeżycie chorych, którzy nie mają żadnego z tych dwóch korzystnych czynników prognostycznych, wynosi pięć miesięcy, a średnie przeżycie chorych z jednym lub oboma czynnikami – trzydzieści [22].

W klinikach Cleveland Foundation i Mayo przebadano wpływ czasu niedokrwienia na czynność jedynej nerki po otwartej resekcji częściowej z powodu guza u 537 chorych. Z tego 85 chorych nie wymagało zaciśnięcia naczyń nerkowych, 174 operowano w niedokrwieniu ciepłym, a 278 w niedokrwieniu zimnym. Zaciśnięcie naczyń nerkowych związane jest z wyższym odsetkiem powikłań i znacznie wzrasta, jeżeli czas niedokrwienia ciepłego przekracza 20 minut, a zimnego 35 minut. Dla przykładu, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi o ponad 0,5 mg%, przewlekła niewydolność nerek i konieczność stałej dializoterapii wynosiły odpowiednio 41% do 19%, 42% do 15% i 10% do 4%, jeżeli czas niedokrwienia ciepłego był dłuższy lub krótszy od 20 minut [23].

Przypomniano, że termoablacja niedużych nowotworów nerki z użyciem sond emitujących fale o częstotliwości fal radiowych wkłuwanych do guza przezskórne (pod kontrolą USG lub CT), czy podczas zabiegów laparoskopowych, jest ciągle metodą eksperymentalną. U dwóch z dziewięciu chorych leczonych tą metodą obserwowano gwałtowny wzrost guza (u jednego z chorych powikłany wytworzeniem się przetoki nerkowo-jelitowej). Ten sposób leczenia wymaga więc bardzo ścisłego monitorowania chorych po zabiegu, aby w odpowiednim czasie wykonać ratującą nefrektomię [24].

Po przeglądzie wyników leczenia 1969 chorych na raka nerki w stadium pT3-4 z dwunastu renomowanych klinik europejskich zaproponowano nowy pod względem rokowniczym podział miejscowo zaawansowanych nowotworów nerki. Grupę 1. z 61% pięcioletnim przeżyciem stanowiliby chorzy: z naciekiem tkanki tłuszczowej okołonerkowej oraz czopem w żyle nerkowej lub/i żyle głównej dolnej do poziomu przepony. W grupie 2. pośredniego ryzyka (pięcioletnie przeżycie 35%) znajdują się chorzy z bezpośrednim naciekiem nadnercza, naciekiem tkanki tłuszczowej okołonerkowej i czopem żylnym do poziomu przepony. Grupa 3. najwyższego ryzyka (pięcioletnie przeżycie 12,9%) to chorzy z naciekiem nadnercza, czopem żylnym powyżej przepony i naciekiem poza torebkę Gerota [25].

Wprowadzenie do leczenia rozsianych nerkopochodnych nowotworów nerki swoistej celowanej terapii (target-specific therapy) opartej na inhibitorach kinaz tyrozynowych, przeciwciałach monoklonalych dla śródnabłonkowego czynnika wzrostu i inhibitorów mTOR spowodowało konieczność całkowitego przewartościowania dotychczasowego leczenia. Miejsce nefrektomii czy immunoterapii w chwili obecnej jest trudne do ustalenia, wymagając przeprowadzenia wielu randomizowanych prób klinicznych. Niepewna jest także przyszłość szczególnej formy immunoterapii, jaką jest przeszczep allogeniczny szpiku (allogenic hematopoietic stem cell transplantation). W artykule redakcyjnym w „Bone Marrow Transplantation”, podkreślono konieczność dalszych badań dotyczących tej techniki leczenia, które wyjaśnią mechanizm efektu „przeszczep kontra guz” (graft versus tumor) i wskazania do tego sposobu leczenia [26].

Nowotwory prącia

Urolodzy z St. Peter Hospital w Londynie do określenia stadium zaawansowania raka prącia stosują badanie NMR po uprzednim wywołaniu sztucznego wzwodu przez podanie do ciał jamistych prostaglandyny E1. Czułość i swoistość wyniosła odpowiednio 85% i 83%, 75% i 89% oraz 88% i 98% dla stadium T1, T2 i T3. Uwidoczniony radiologicznie naciek ciał jamistych potwierdzony został histologicznie u wszystkich chorych. Metoda ułatwia dobór chorych do częściowej i całkowitej amputacji prącia [27]. Urolodzy i onkolodzy z Centrum Onkologii w Amsterdamie przeanalizowali wyniki odległe 308 chorych z rakiem prącia. U 102, u których stwierdzono przerzuty w węzłach chłonnych pachwinowych, zostało zanalizowanych pod kątem wskazań do limfadenektomii węzłów miedniczych. Autorzy uważają, iż nie jest ona konieczna, jeżeli przerzuty stwierdzono w mniej niż dwóch węzłach pachwinowych, nie przekraczały one torebki węzła, a nowotwór był w niskim stopniu zróżnicowania. Chorzy ci mają dobre rokowanie, a ich pięcioletnie przeżycie wynosi około 90% [28].

Nowotwory jądra

Korzystając ze Szwedzkiego Rejestru Chorób Nowotworowych, prześledzono los 16 983 chorych operowanych z powodu niezastąpionych jąder. Jeżeli operacja odbyła się do 13. roku życia, ryzyko wystąpienia raka w operowanym jądrze było 2,23 razy większe niż w całej populacji szwedzkiej, natomiast jeżeli operacja odbyła się po 13. roku życia, ryzyko wzrastało o ponad dwa razy i było 5,4 razy częstsze niż w całej populacji [29].

Od dawna znane było zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych u chorych na nowotwory jąder, u których osiągnięto długotrwałe przeżycie zależne od nowotworu po chemioterapii opartej na cisplatynie. Mechanizm, który prowadził do zwiększonej chorobowości sercowo-naczyniowej pozostawał jednak nieznany. Onkolodzy z Norwegii zbadali los 1135 chorych w wieku poniżej 60 lat, leczonych z powodu nowotworów jąder radioterapią lub dwoma schematami chemioterapii: zawierającymi cisplatynę w łącznej dawce poniżej 850 mg i powyżej 850 mg. Stwierdzili, iż przyczyną chorób naczyniowo-sercowych jest rozwój tzw. zespołu metabolicznego (insulinooporność, nadciśnienie, dyslipidemia i otyłość brzuszna), najczęstszy w grupie chemioterapii zwierających cisplatynę w dawce powyżej 850 mg, a najrzadszy w grupie radioterapii [30].

U chorych z obustronnym nowotworem jąder lub z małym guzem jądra coraz częściej stosowane są techniki polegające na częściowym wycięciu jądra (organ sparing surgery). Ekipa z Insbrucka u kolejnych 54 chorych zbadała obecność przeciwciał przeciwko spermie (ASA – antisperm antibodies), rozwijających się po uszkodzeniu bariery krew-jądro, prowadzących do powstania niepłodności u chorych z częściowym wycięciem jądra (23 chorych) i całkowitym wycięciem jądra (31 chorych). Nie znaleziono różnic w poziomie ASA między obiema grupami. Orchidektomia częściowa może być stosowana bez zwiększonego ryzyka rozwinięcia się niepłodności zawsze, kiedy jest uzasadniona onkologicznie [31].

Rak stercza

Przez ostatnie kilkadziesiąt lat byliśmy przekonani, że im wyższy poziom testosteronu we krwi, tym większe ryzyko zachorowania na raka stercza. Przekonanie wzięło początek od prac Hugginsa, który zaobserwował, że obniżenie poziomu testosteronu w surowicy powoduje regresję raka stercza. Coraz więcej obserwacji przemawia natomiast za tym, że twierdzenie odwrotne, iż podwyższenie poziomu testosteronu powoduje rozwój raka, nie jest prawdziwe. Wątpliwości te omawia A. Morgentaler w artykule redakcyjnym „European Urology”. Rak stercza rozwija się u mężczyzn starszych, u których poziom testosteronu spada. Ryzyko wznowy biochemicznej po prostatektomii radykalnej jest 2,7 razy wyższe u mężczyzn z niskim poziomem testosteronu w surowicy, nowotwory te są bardziej agresywne, a liczne studia udowadniają, że u mężczyzn z poziomem testosteronu poniżej 250 ng/dl ryzyko zachorowania na raka stercza jest prawie dwukrotnie wyższe niż u mężczyzn z poziomem testosteronu powyżej 250 ng/dl. Również coraz bardziej przekonujące są dane, pochodzące z obserwacji, że podawanie testosteronu u mężczyzn z zespołem niedoboru, nie zwiększa ryzyka rozwoju raka stercza [32].

Znane jest zwiększone ryzyko zachorowania na raka stercza mężczyzn z zakażeniami przekazywanymi drogą płciową (STI – sexually transmitted infections). STI obejmujące stercz, powodują stan przewlekłego aktywnego zapalenia sprzyjającego rozwojowi raka. Wiemy także, iż STI występują trzy razy rzadziej u obrzezanych. Łącząc te dwa fakty staje się zrozumiałe, dlaczego rak stercza występuje 1,6-2 razy częściej u nieobrzezanych w dzieciństwie. Obliczono, iż poddanie 100% mężczyzn w USA obrzezaniu zapobiegłoby rozwojowi od 45 379 do 66 989 raków stercza (redukcja 24-40%), co pozwoliłoby zaoszczędzić od 0,8 do 1,1 miliarda dolarów rocznie (w zależności od przyjętego współczynnika ryzyka – 1,6 czy 2,0). Autorzy, biorąc pod uwagę ograniczenia religijne i kulturowe, proponują, aby obrzezanie proponować mężczyznom z grupy podwyższonego ryzyka, na przykład tym z wywiadem rodzinnym raka stercza [33]. Głównym wnioskiem z badania PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) było stwierdzenie, że długotrwała kuracja finasterydem zmniejsza ryzyko rozwoju raka stercza. Korzystając z materiału uzyskanego za pomocą biopsji, stwierdzono nowotwór śródnabłonkowy wysokiego stopnia (HGPIN – high grade intraepithelial neoplasia) u 6% chorych w grupie finasterydu i u 7,1% w grupie placebo. Także HGPIN łącznie z rakiem stwierdzono u 3,2% chorych w grupie finasterydu i 4,6% w grupie placebo. Finasteryd zmniejsza więc ryzyko wystąpienia HGPIN (izolowanego lub łącznie z rakiem) z 11,7% do 9,2%. Uznając HGPIN za stan przedrakowy, znajdujemy być może wytłumaczenie, w jaki sposób długotrwała kuracja finasterydem zmniejsza ryzyko rozwoju raka stercza [34].

Wiemy już dzisiaj, że nie ma takiego progu PSA, który wykluczałby rozpoznanie raka stercza. Ze względów praktycznych i ekonomicznych w różnych krajach przyjmuje się, że do biopsji kierowani są chorzy z niekorzystnym wynikiem badania per rectum oraz ci, u których poziom PSA w surowicy przekracza 2,5 ng/ml (USA) lub 4 ng/ml (większość krajów europejskich). Loeb z ekipy Catalony, po prześledzeniu losów 6844 chorych poddanych biopsji stercza, uważa, że dodatkowym czynnikiem skłaniającym do biopsji u chorych niespełniających wyżej wymienionych kryteriów, powinien być roczny przyrost PSA powyżej 0,4 ng/ml (PSA velocity). Przyjmowany dotychczas próg 0,75 ng/ml jest właściwy dla osób starszych, a u osób poniżej 60. roku życia spowodowałby nierozpoznanie 48% raków [35].

Ciekawego spostrzeżenia dokonali urolodzy francuscy. Poziom PSA całkowitego (ale nie wolnego) wzrasta w okresach silnego nasłonecznienia. Po przebadaniu grupy ochotników okazało się, że u 17,1% mężczyzn poziom PSA w surowicy przekraczał 3 ng/ml w okresie letnim i tylko 14,3% w zimie. Jeżeli przyjąć ten poziom PSA za próg, powyżej którego kieruje się chorych na biopsję stercza, to w tej samej grupie latem chory miałby 23% większe prawdopodobieństwo, iż poddany zostanie biopsji niż zimą [36].

Ta sama ekipa przedstawiła artykuł, będący ważnym przyczynkiem do dyskusji na temat nadwykrywalności raka stercza. Po przejrzeniu losów 2126 chorych poddanych prostatektomii radykalnej w trzech kolejnych okresach historycznych autorzy uważają, że mamy raczej do czynienia ze zjawiskiem niedoszacowania. W ich materiale nadwykrywalność (objętość guza <0,5 ml, ujemne marginesy i brak komórek w stopniu 4 lub 5 Gleasona) stwierdzali u 1,3-7,1% chorych, natomiast niedoszacowanie (rak poza torebką, dodatnie marginesy, stadium ≥T3) u 25-30% chorych. Obniżenie progu PSA dla wykonania biopsji z 4 do 2,5 ng/ml obniża niedoszacowanie nowotworu z 30% do 26%, a podwyższa pięcioletnie przeżycie wolne od wznowy z 85% do 92% [37]

Po raz kolejny potwierdzono natomiast, że u mężczyzn ze stężeniem PSA w surowicy 2-9 ng/ml mniejsza objętość stercza jest najsilniejszym wskaźnikiem wykrycia raka stercza po biopsji. Potwierdza to znany fakt, że przy tych stężeniach PSA łagodny rozrost stercza (a nie rak) jest głównym czynnikiem odpowiedzialnym za wzrost całkowitego PSA [38].

Biopsja saturacyjna (saturation biopsy), w której pobiera się znacznie więcej wycinków niż w biopsji rutynowej 10-, 12-wycinkowej, zyskuje ostatnio coraz większą popularność w sytuacji, w której przy podejrzeniu raka stercza nie udaje się go wykryć biopsją tradycyjną. Przegląd dotychczasowego piśmiennictwa na jej temat pozwala na wyciągnięcie następujących wniosków: nie powinna ona być stosowana jako pierwsza, lecz jako kolejna biopsja po pierwszej biopsji ujemnej, liczba powikłań i ryzyko wykrycia nowotworów nieistotnych klinicznie nie są wyższe niż w przypadku biopsji tradycyjnej, natomiast odsetek wykrywania raków, które wymagają leczenia jest znacznie wyższy, liczba pobranych wycinków nie powinna być niższa od 20, z położeniem szczególnego nacisku na obszary szczytu i części bocznych stercza. Mimo iż wykonuje się ją zazwyczaj w znieczuleniu ogólnym lub przewodowym, coraz częściej pojawiają się doniesienia, że może być wykonywana ambulatoryjnie w znieczuleniu nasiękowym okołosterczowym [39].

Na podstawie danych pochodzących od 587 chorych po prostatektomii radykalnej w USA (Dallas) i 798 w Europie (Mediolan) wykazano, iż u chorych w Europie stwierdza się od 7,3 do 8,9 razy częściej przerzuty do węzłów chłonnych. Europejczycy w stosunku do chorych z USA w momencie operacji mieli wyższy poziom PSA (9,1-7,8 ng/ml), większy odsetek zmian wyczuwalnych per rectum (44,5-32,8%), usuwano u nich także większą liczbę węzłów (14,9-7,8). Różnice w odsetku zajętych węzłów chłonnych nie uległy jednak zmianie nawet po uwzględnieniu poprawek dotyczących stanu klinicznego i patologicznego. Sugerowane są różne wyjaśnienia. W USA badania przesiewowe są bardziej zaawansowane niż w Europie, co może powodować wykrywanie nowotworów we wcześniejszych stadiach zaawansowania. W USA znacznie częściej chorzy o mniej korzystnym rokowaniu są wykluczani z leczenia chirurgicznego i poddawani brachyterapii lub napromienianiu. Biorąc jednak również pod uwagę fakt, że w Europie znacznie częściej wykrywane są nowotwory w stopniu ≥7 w skali Gleasona, nie można wykluczyć międzykontynentalnych różnic genetycznych, które prowadzą do powstania fenotypu o większej skłonności do przerzutów [40].

Wprowadzenie nowej generacji stentów naczyniowych, wydzielających leki antyproliferacyjne, takie jak paklitaksel czy sirolimus, zapobiegające wczesnym zwężeniom, jest nowym wyzwaniem dla urologów. Leki wydzielające się ze stentów opóźniają całkowite pokrycie protezy nabłonkiem, dlatego przez okres od 6 do 12 miesięcy wymagają stosowania leków przeciwpłytkowych i aspiryny w celu zmniejszenia ryzyka zakrzepu i niedrożności protezy. To z kolei zwiększa odsetek krwawień po biopsji stercza czy innych inwazyjnych zabiegach urologicznych. Ryzyko odłożenia biopsji powinno być ocenione w aspekcie ryzyka odstawienia leków przeciwkrzepliwych, zwłaszcza w ciągu pierwszych dwunastu miesięcy. W wielu wypadkach niezbędna jest konsultacja kardiologiczna [41].

Panuje powszechne i nieoparte dotychczas na przekonywujących badaniach przekonanie, iż u mężczyzn, u których poziom PSA w surowicy podnosi się powyżej normy, ale następnie obniża się, prawdopodobieństwo wykrycia raka stercza po pierwszej negatywnej biopsji jest niższe niż u chorych, u których obserwuje się stabilny wzrost poziomu PSA. Urolodzy francuscy wykryli raka stercza u 22% chorych z pierwszej grupy i u 32% chorych z grupy drugiej (brak znamienności statystycznej). Powyższy wynik ma duże znaczenie praktyczne, ale wymaga kilku niezależnych badań dla jego potwierdzenia [42].

Pojawiły się pierwsze doniesienia o nowych markerach raka stercza oznaczanych w surowicy. Ich poszukiwania związane były ze zjawiskiem pojawienia się białek o innej strukturze w jądrze komórkowym we wczesnych etapach rozwoju raka. Rozpoznano już dwa takie białka: EPCA i EPCA-2 (Early Prostate Cancer Antigen). Grupa badaczy z John Hopkins Hospital w Baltimore (USA) oznaczyła poziom EPCA-2 w surowicy krwi u 385 mężczyzn: z PSA poniżej i powyżej 2,5 ng/ml, z ujemną biopsją, z BPH, z rakiem ograniczonym do narządu i miejscowo zaawansowanym. Przy progu odcięcia 30 ng/ml test EPCA-2 ma wyższą swoistość i czułość w rozpoznawaniu raka stercza niż test PSA, ale, co najważniejsze, pozwala z dużą dokładnością odróżnić chorych z rakiem ograniczonym do narządu i rakiem miejscowo zaawansowanym [43].

Nowy test diagnostyczny natomiast, jakim jest poszukiwanie genu PCA3 (prostate cancer gene 3) w moczu po masażu per rectum jest właśnie szczególnie przydatny u chorych, u których mimo podwyższonego PSA pierwsza biopsja jest ujemna. We wspólnej pracy amerykańskich i kanadyjskich oddziałów urologii u 233 takich mężczyzn druga biopsja wykryła nowotwór stercza u 60 (27%) z nich. Przy progu odcięcia 35 dla PCA3 czułość testu wyniosła 58%, a swoistość 72%. Przy progu odcięcia 5 raka wykrywa się we wtórnej biopsji u 12% chorych, a przy progu powyżej 100 – u ponad 50%. Test PCA3 jest lepszym narzędziem do planowania kolejnych biopsji niż poziom PSA w surowicy [44].

Prześledzono losy 281 chorych po prostatektomii radykalnej, u których nowotwór wykryto dzięki europejskiemu randomizowanemu badaniu przesiewowemu. Okazało się, że odsetek komórek nowotworowych w stopniu 4. i 5. w skali Gleasona, w materiale uzyskanym drogą biopsji albo w badaniu stercza po operacji, był znacznie silniejszym wskaźnikiem prognostycznym (zarówno wznowy biologicznej, jak i wznowy klinicznej) niż podawana zazwyczaj suma punktów Gleasona. Autorzy sugerują, aby oprócz podawania sumy punktów Gleasona, co jest ogólnie przyjętą obecnie praktyką, anatomopatolodzy podawali także objętość tkanki nowotworowej w skali 4 i 5 [45].

Przed kilkunastu laty, w początkach oznaczania PSA na skalę masową, wydawało się, że rak stercza u chorych obciążonych dziedzicznie (rak stercza w rodzinie) odznacza się większą agresywnością (większy odsetek wznów biologicznych po leczeniu radykalnym) niż u chorych ze sporadycznym rakiem stercza. Związane to było z wcześniejszym rozwojem nowotworu i z dłuższym czasem jego rozwoju do momentu wykrycia. Obecnie dzięki wcześniejszemu wykrywaniu i postępom w technikach leczenia różnica ta uległa zatarciu. Wpływ czynników genetycznych na wznowę po leczeniu, u odpowiednio dobranych pod względem stopnia i stadium zaawansowania chorych, jest minimalny [46].

W pięknym artykule poglądowym radiolodzy z San Francisco omawiają postępy w radioterapii raka stercza. Aby była skuteczna, prawidłowy namiar musi umożliwić objęcie całej tkanki nowotworowej wystarczającą dawką promieniowania. Dzienne wariacje położenia oraz ruchomość stercza potencjalnie ograniczają skuteczność i zwiększają ryzyko powikłań nawet tak już współczesnych technik, jak konformalna radioterapia trójwymiarowa (three dimensional conformal radiotherapy) czy radioterapia z modulowaną. intensywnością dawki (intensity modulated radiotherapy). Coraz częściej zaczyna się stosować techniki obrazowania „anatomicznego” w czasie rzeczywistym polepszające skuteczność namiaru. Najważniejszym osiągnięciem jest wprowadzenie czynnościowych technik obrazowania do zaprogramowania leczenia. Pozwalają one na uzyskanie biologicznych i metabolicznych informacji dotyczących lokalizacji i rozmiarów tkanki nowotworowej, co w połączeniu z namiarem w czasie rzeczywistym pozwala lepiej określić obszary wymagające różnej dawki napromienienia w celu ograniczenia powikłań i zwiększenia skuteczności [47].

Zaproponowano nową definicję progresji biochemicznej po prostatektomii radykalnej. Według urologów z najlepszych ośrodków amerykańskich poziom PSA powyżej 0,4 ng/ml z kolejnym następowym wzrostem, najlepiej przepowiada konieczność wtórnej terapii, dalszego wzrostu PSA i gwałtownego skrócenia czasu podwojenia PSA. Definicja jest ważna dlatego, że w zależności od przyjętych progów uzyskuje się pozorną zmianę rokowania. Na przykład dziesięcioletnie przeżycie wolne od wznowy po prostatektomii radykalnej, przy odmiennych progach może być oceniane na 63% lub 79%. Powszechne przyjęcie jednakowej definicji umożliwi porównywanie wyników różnych terapii w różnych ośrodkach [48].

Programy bacznej obserwacji z intencją leczenia zdobywają coraz większą liczbę zwolenników, gdyż około 1/3 raków stercza obecnie rozpoznawanych, to tak zwane raki bez znaczenia klinicznego (najczęstsza definicja: objętość nowotworu poniżej 0,5 ml). Najchętniej stosowanym kryterium włączania chorych do programów obserwacyjnych jest czas podwajania się PSA poniżej trzech lat. We wspólnej pracy amerykańsko-japońskiej zaproponowano, aby do czasu podwajania PSA i przyjętej dotychczas klinicznej oceny stadium i stopnia zaawansowania dołączyć analizę obrazów uzyskiwanych w rezonansie magnetycznym w połączeniu ze spektroskopią rezonansu magnetycznego (MRSI – MR spectroscopic imaging) opartą na stosunku choliny i kreatyniny do cytrynianów. MRSI, dzięki uzyskiwaniu danych dotyczących metabolizmu, pozwala bardziej dokładnie odróżnić obrazy tkanki nowotworowej od tkanki zmienionej po biopsji lub po przebytym zapaleniu. Dokładność rozpoznawania raków bez znaczenia klinicznego dzięki MRSI, weryfikowana badaniem histologicznym po prostatektomii radykalnej, wynosiła 41% [49].

Chorzy na raka stercza z sumą punktów w skali Gleasona 8-10, uważani są za grupę o dużym ryzyku progresji. W dwóch ośrodkach w USA postanowiono sprawdzić rzeczywiste losy tych chorych po prostatektomii radykalnej. Pierwszym z nich był ośrodek o najwyższej referencyjności (Johns Hopkins Hospital), w którym leczono 220 takich chorych (3,8% chorych poddanych prostatektomii), drugim – miejski ogólnie dostępny oddział urologii, gdzie leczono 149 chorych (7,7% poddanych prostatektomii). W obu ośrodkach wyższy wyjściowy poziom PSA w surowicy był niekorzystnym czynnikiem prognostycznym. Uzyskane wyniki w obu ośrodkach przedstawiały się odpowiednio: korzystny wynik patologiczny (rak ograniczony do narządu, ujemne marginesy chirurgiczne) 21% i 41%, prognozowane pięcio- i dziesięcioletnie przeżycie wolne od wznowy biochemicznej dla całej grupy wynosiło 40% i 27% oraz 32% i 28%, a dla podgrupy z korzystnymi wynikami patologicznymi: 79% i 50% oraz 49% i 49%. Zdaniem autorów chorzy ci ze względu na złe rokowanie wymagają leczenia skojarzonego. Dotychczas za takie uważane było najczęściej połączenie radioterapii z hormonoterapią, a obecnie coraz częściej połączenie chirurgii z neoadjuwantową lub adjuwantową chemiohormonoterapią i chirurgii z następową radioterapią. Opcje te powinny być przedmiotem nowych kontrolowanych doświadczeń klinicznych [50].

Także chorzy z rakiem stercza w stadium zaawansowania T3a (jedno- lub obustronny naciek poza torebkę) są uważani za chorych z wysokim ryzykiem progresji i często zachęca się ich do rezygnowania z prostatektomii radykalnej na korzyść radioterapii skojarzonej z hormonoterapią. W serii 3397 chorych poddanych prostatektomii radykalnej przez jednego chirurga (P.C. Walsh) tylko 62 (1,8%) miało ten stopień zaawansowania. Po piętnastu latach u 49% z nich nie stwierdzano wznowy biochemicznej, a przeżycie zależne od nowotworu u 84%. Żaden z mężczyzn z tej grupy z czasem podwajania PSA powyżej dziewięciu miesięcy nie zmarł z powodu nowotworu. Prostatektomia radykalna w tym stopniu zaawansowania zapewnia wyleczenie 50% chorych [51].

Powszechnym powikłaniem otwartej załonowej prostatektomii radykalnej jest pooperacyjna przepuklina pachwinowa (17%), częściej prawostronna. Co ciekawe, również laparoskopowa prostatektomia radykalna może stanowić czynnik ryzyka rozwoju przepukliny pachwinowej (14%). W przeciwieństwie do tych dwóch technik operacyjnych ryzyko powstania przepukliny pachwinowej u chorych z rakiem stercza poddanych napromienianiu wynosi jedynie 1,4%. Spekuluje się, iż przyczyną może być nacięcie powięzi poprzecznej krocza i wywołany tym łańcuch zaburzeń czynnościowych mięśni i więzadeł [52].

Nietrzymanie moczu podczas orgazmu (OAI – orgazm associated incontinence) u chorych po prostatektomii radykalnej z powodu raka stercza lub po cystoprostatektomii z powodu raka pęcherza jest rzadziej opisywanym powikłaniem, chociaż dotyczy prawie 20% mężczyzn. Grupa z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center z Nowego Jorku, po przebadaniu 475 mężczyzn (u 96 stwierdzono OAI) ustaliła, że OAI jest częstsze po prostatektomii radykalnej niż po cystoprostatektomii, w pierwszych dwunastu miesiącach po zabiegu, oraz u chorych z pooperacyjnym skróceniem prącia i bólami przy orgazmie. Objaw ten łączy się z pobudzeniem układu sympatycznego, związanym z uszkodzeniem nerwów jamistych [53].

Od dawna znany jest wpływ wieku chorego i techniki oszczędzającej pęczki naczyniowo-nerwowe na zaburzenia erekcji po prostatektomii radykalnej. Urolodzy z Hospital Cochin w Paryżu po raz pierwszy udowodnili na grupie 189 mężczyzn z prawidłową potencją przed operacją, że w sposób statystycznie znamienny na powrót erekcji umożliwiających penetrację wpływa różnica wieku partnerów. W grupie chorych z zachowaną potencją przeciętna różnica wieku partnerów wynosi 6,8 roku, w grupie wieku z zaburzeniami erekcji – 4,2 roku (p<0,001). Sugerują iż, aby skutecznie porównywać wyniki w opracowaniach dotyczących powrotu erekcji po prostatektomii radykalnej, oprócz wieku chorego podawać różnicę lat między partnerami [54].

Ratująca radioterapia (salvage radiotherapy) w przypadku wznowy biochemicznej po prostatektomii radykalnej jest tym skuteczniejsza, im wcześniej rozpoczęta. W zbiorowej pracy z czołowych ośrodków urologicznych i radiologicznych w USA, udowodniono, że 32% sześcioletnie przeżycie wolne od wznowy biologicznej dla całej grupy chorych wzrasta do 48%, jeżeli napromienianie rozpoczęto zanim poziom PSA w surowicy po prostatektomii radykalnej przekroczył próg 0,5 ng/ml. Zasada ta dotyczy także chorych z najbardziej agresywnymi nowotworami o czasie podwojenia PSA poniżej dziesięciu miesięcy i sumą punktów w skali Gleasona 8-10 (41% sześcioletnich przeżyć wolnych od wznowy biochemicznej) [55].

Sposób leczenia raka stercza ograniczonego do narządu daleki od rutynowego postępowania przedstawili urolodzy ze Stuttgartu. Od 1986 do 2004 roku u 1084 chorych na raka stercza ograniczonym do narządu wykonywali rozległą resekcję przezcewkową z zamiarem leczenia radykalnego. Resekcja obejmowała torebkę stercza aż do tkanki tłuszczowej okołosterczowej, pęcherzyki nasienne, a w razie dodatnich brzegów chirurgicznych ponowną resekcję w czasie od sześciu do dwunastu tygodni później. Dla prawidłowej oceny histologicznej przeprowadzali oni wieloetapowe usuwanie skrawków. Stosowali stały przepływ przy poziomie płynu irygującego umieszczonego 20 cm nad spojeniem łonowym i obowiązkowo wideoresekcję. 7,8% chorych wymagało transfuzji, u żadnego chorego nie było nietrzymania moczu trzeciego stopnia, u 25% odnotowali nietrzymanie moczu 1. i 2. stopnia. Pięcioletnie przeżycie wolne od wznowy biologicznej dla guzów T1-2 wynosiło 82%, dziesięcioletnie przeżycie dla guzów T1-2 i T3 wynosiło odpowiednio 85% i 78%. Nie podano niestety odsetka zaburzeń erekcji ani informacji, czy możliwe jest w tej technice zaoszczędzenie pęczków naczyniowo- nerwowych [56].

Radiolodzy z Nijmegen u ponad stu chorych przeprowadzili ankietę na temat wyboru sposobu radioterapii. Chorych in Radiolodzy z Nijmegen u ponad stu chorych przeprowadzili ankietę na temat wyboru sposobu radioterapii. Chorych informowano, że mogą wybrać albo większą dawkę napromieniowania, co wpływa na lepsze wyniki onkologiczne kosztem większych powikłań, lub dawkę mniejszą, po której rokowania co do przeżycia są gorsze, za to powikłania rzadsze. Zdecydowana większość chorych wybiera drugą propozycję, co świadczy, iż jakość życia jest dla nich najważniejsza. Wśród tej grupy przeważają chorzy z nowotworem niskiego ryzyka progresji (odpowiednio poinformowani), starsi, nieleczeni hormonalnie, z niskim progiem niepokoju. Wyniki tej ankiety powinny być brane pod uwagę w trakcie planowania schematu radioterapii [57].

W M. D. Andersen Cancer Center, renomowanym ośrodku onkologicznym w Teksasie, oceniano jakość życia 625 ostatnio leczonych chorych na raka stercza, którzy odpowiedzieli na wysłaną ankietę. U chorych wykonywano prostatektomię radykalną, napromienianie w dawce 78 Gy lub brachyterapię z użyciem I 125 w dawce 145 Gy. Najlepiej trzymali mocz chorzy po napromienianiach, najmniej objawów podrażnieniowych z układu pokarmowego i moczowego zgłaszali chorzy po prostatektomii radykalnej. Zaburzenia strefy seksualnej zgłaszali chorzy po każdej z terapii, ale – co pozostaje w sprzeczności z ogólnie przyjętą opinią – najczęściej chorzy po brachyterapii [58].

U chorych na raka stercza w stopniu powyżej 7 w skali Gleasona oraz w wysokim stadium zaawansowania, bez względu na sposób leczenia, może dochodzić do progresji mimo niskiego poziomu PSA. Dzieje się tak szczególnie często przy nietypowych postaciach histologicznych nowotworu (rak drobnokomórkowy, rak wywodzący się z przewodów gruczołów stercza) i wysokim pierwotnym stadium zaawansowania. U tych chorych istnieje bowiem większa szansa na rozwinięcie się klonów komórkowych charakteryzujących się wysoką agresywnością i brakiem produkcji PSA (co nie zdarza się nigdy w przypadku nowotworów T1c ze stopniem zróżnicowania 5 lub 6 w skali Gleasona). Dlatego w monitorowaniu tych chorych oprócz oznaczania PSA powinno się stosować znacznie częściej badania obrazowe [59].

415 mężczyzn po prostatektomii radykalnej i 170 po radioterapii bez przerzutów w scyntygrafii kośćca, ze wznową biologiczną po leczeniu, zostało poddanych leczeniu hormonalnemu. Czas, po którym hormonoterapia doprowadzała do osiągnięcia nieoznaczalnego poziomu PSA (uPSA – undetected PSA), wynosił od 2,8 do 7,8 miesiąca. Mimo osiągnięcia uPSA we krwi, ryzyko śmierci z powodu raka stercza jest tym wyższe, im czas dochodzenia do uPSA jest dłuższy, zwłaszcza u chorych z nowotworem w stopniu 8-10 w skali Gleasona i niskim czasem podwajania PSA przed rozpoczęciem hormonoterapii. Grupa tych chorych w momencie osiągnięcia uPSA powinna być kwalifikowana do randomizowanych badań klinicznych w celu podjęcia natychmiastowej lub odroczonej chemioterapii [60].

A.V. d’Amico w artykule redakcyjnym „Journal Clinical of Oncology” pod koniec 2006 roku przypomina, iż u chorych na raka stercza wysokiego ryzyka (PSA >10 ng/ml, suma Gleasona 7-10), leczonych napromienianiem 6-36, miesięczna następowa hormonoterapia jest w USA leczeniem standardowym, gdyż wydłuża czas do wznowy biologicznej i czas przeżycia ogólnego oraz zależnego od nowotworu. Jednocześnie wiadomo, że hormonoterapia, zwłaszcza u ludzi starszych, zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy i zawału serca oraz znacznie obniża jakość życia. Konieczne są dodatkowe badania kliniczne, które odpowiedzą, czy skrócenie hormonoterapii do na przykład sześciu lub dziewięciu miesięcy nie wpłynie ujemnie na wyniki onkologiczne (na to pytanie ma odpowiedzieć prowadzone aktualnie badanie EORTC nr 22961). Zauważono, że chorzy, którzy po przerwaniu hormonoterapii szybko normalizują poziom testosteronu we krwi, żyją dłużej, gdyż mniej jest zgonów w tej grupie z przyczyn pozanowotworowych (all-cause mortality). Wiadomo, że poziom tej szybciej wraca do normy u ludzi młodych (u osób po 70. roku życia sześciomiesięczna terapia hormonalna obniża poziom testosteronu na osiemnaście miesięcy). Być może więc czas stosowania hormonoterapii powinien być dostosowany do wieku, dłuższy u ludzi młodych, a znacznie krótszy u starszych, gdyż normalizacja poziomu testosteronu u tych ostatnich następuje wolniej [61].

Przypuszczenia te znalazły potwierdzenie w tym roku. Opracowano statystycznie wyniki trzech randomizowanych badań klinicznych, z łączną liczbą 311 chorych z rakiem stercza wysokiego ryzyka lub miejscowo zaawansowanym bez przerzutów do węzłów chłonnych, u których hormonoterapia stosowana była 6 lub 36 miesięcy w połączeniu z napromienianiem. U osób po 70. roku życia, u których stosowano hormonoterapię przez 36 miesięcy, nie stwierdzono przedłużenia przeżycia w stosunku do tych, u których hormonoterapia trwała 6 miesięcy [62].

Jak wspomniano powyżej łączenie radioterapii i hormonoterapii jest korzystne w leczeniu chorych z rakiem stercza wysokiego ryzyka. Zespół kierowany przez d’Amico sprawdzał skuteczność leczenia skojarzonego u chorych, u których w roku poprzedzającym leczenie obserwowano gwałtowną szybkość narastania PSA większą od 2 ng/ml/rok. 150 mężczyzn leczonych było wyłącznie radioterapią, 91 radioterapią połączoną z sześciomiesięczną hormonoterapią. Mimo gorszych czynników ryzyka w grupie leczenia skojarzonego (dotyczących szybkości narastania PSA, stopnia i stadium zaawansowania), leczenie skojarzone było związane z dłuższym prognozowanym czasem do wznowy biologicznej, śmiertelności ogólnej i zależnej od nowotworu. Jest to kolejna grupa chorych z rakiem stercza, grupa o szczególnie złym rokowaniu, w której odnotowuje się korzyści związane z terapią skojarzoną [63].

Jednakże chorzy kwalifikowani do wstępnej hormonoterapii z następową radioterapią muszą być uprzedzani, że leczenie takie, prócz innych znanych powikłań, doprowadza także do skrócenia długości prącia. W Turcji przeprowadzono pomiary długości prącia u 47 mężczyzn przed rozpoczęciem i 18 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, stwierdzając przeciętne skrócenie prącia z 14,2 cm do 8,6 cm [64].

U chorych w starszym wieku, u których leczenie radykalne raka stercza doprowadziło do wyleczenia (utrzymujący się niski poziom PSA) często rozwija się zespół niedoboru testosteronu (hypogonadyzm) z wszystkimi jego ujemnymi następstwami. Zastępcza terapia testosteronem (TRT – testosterone replacement therapy), stosowana była rzadko z powodu obawy przed wznową nowotworu. Onkolodzy z Teksasu u 31 chorych po brachyterapii (średnio przed 4,5 laty) z przeciętnym poziomem testosteronu we krwi równym 188 ng/dL i klinicznymi objawami hypogonadyzmu włączyli TRT. Mimo iż średni poziom testosteronu po leczeniu wyniósł 498 ng/dL, to tylko u jednego chorego po dwuletnim średnim czasie leczenia obserwowano przejściowy wzrost PSA, a u żadnego chorego nie stwierdzono wznowy ani progresji nowotworu. TRT po brachyterapii u chorych z klinicznymi objawami hypogonadyzmu powinna być stosowana znacznie częściej [65].

Jednym ze szczególnie uciążliwych i trudnych w leczeniu powikłań radioterapii u chorych na raka stercza jest zapalenie odbytnicy, objawiające się parciami na stolec i krwawieniami. U 27 takich chorych, opornych na wcześniejsze leczenie endoskopowe i farmakologiczne, zastosowano leczenie w komorze hyperbarycznej w 100% atmosferze tlenu. Po 36 zabiegach trwających po 90 minut uzyskano zatrzymanie krwawienia u 48% chorych, a zmniejszenie ich nasilenia u dalszych 28%, ustąpienie bólów u 50% oraz wygojenie owrzodzeń odbytnicy u 21%. Uprzednio donoszono o równie korzystnym działaniu komory hiperbarycznej u chorych z popromiennym zapaleniem pęcherza [66].

Estrogeny mogą być czasami skuteczne u chorych, u których po kastracji chirurgicznej lub farmakologicznej doszło do rozwoju hormonooporności. Dietylostilbestrol, ze względu na częste powikłania naczyniowo-sercowe, których był przyczyną, został wycofany ze sprzedaży. W USA oceniono skuteczność działania Premarinu (leku z grupy estrogenów sprzężonych) w leczeniu chorych z hormonoopornym rakiem stercza. Podawany w dawce 3 x 1,25 mg u 25% chorych obniżał poziom PSA o ponad 50%, a u 1/3 chorych stabilizował chorobę na trzy miesiące. Jeżeli stosowanie leku połączyć z warfaryną 1 mg dziennie, liczba epizodów tromboembolitycznych spada do 6,25%. Kuracja Premarinem jest godną rozważenia opcją leczenia chorych na hormonoopornego raka stercza [67].

Powikłaniem terapii hormonalnej u chorych na raka stercza są między innymi bóle i przerost piersi. Ustępują one samoistnie u 64% chorych przyjmujących antyandrogen bikalutamid (Casodex) do 6 miesięcy, ale już tylko u 29%, jeżeli lek przyjmowany był powyżej 18 miesięcy. Podawanie tamoksyfenu w dawce 20 mg/dzień zapobiega temu powikłaniu u 30-50% chorych (podobnie jak napromienianie piersi) leczonych bikalutamidem, bez konieczności jego odstawiania. Nieznany jest czas, po jakim można by przerwać podawanie tamoksyfenu [68].

Z powodu braku narządów wzrasta systematycznie wiek dawców w stanie śmierci mózgowej, od których pobierane są narządy do przeszczepów. We Francji w 2005 roku 39% dawców przekroczyło 55. rok życia. Ponieważ ustawodawstwo nakazuje poszukiwanie choroby nowotworowej u dawcy, a wiek 55 lat jest wyższy od progu, po którym we Francji zaleca się poszukiwanie raka stercza przez oznaczenie poziomu PSA i badanie per rectum, w kilku klinikach francuskich rozpoczęto oznaczać PSA u potencjalnych dawców, którzy przekroczyli 55. rok życia. Nie stwierdzono korelacji między wiekiem dawcy, poziomem PSA, a czasem utrzymywania cewnika. Autorzy konkludują, iż ryzyko ewentualnego rozwoju raka stercza u biorcy po przeszczepie narządu od dawcy z podwyższonym PSA powyżej 4,0 ng/ml jest obecnie nieznane, ale prawdopodobnie żadne, natomiast przeciwwskazaniem do pobrania narządów powinien być rak stercza rozpoznany klinicznie badaniem per rectum [69].

1. Black PC, Brown GA, Dinney CP: Molecular markers of urothelial cancer and their use in the monitoring of superficial urothelial cancer. J Clin Oncol 2006, 24, 5528-35.
2. Adam R.: Cyclooxygenase-2 in transitional cell carcinoma – a legitime target? J Urol 200 177,818-819.
3. McKiernan JM, Masson P, Murphy AM et al: Phase I trial of intravesical Docetaxel in the management of superficial bladder cancer refractory to standard intravesical therapy. J Clin Oncol 2006, 24, 3075-3080.
4. Lebret Th, Watson RWG, Molinie V et al: HSP90 expression, a new predictor factor for BCG response in stage Ta-T1 grade 3 bladder tumours. Eur Urol 2007, 51, 161-167.
5. Harland SJ, Kynaston H, Grigor K et al: A randomised trial of radical radiotherapy for the management of pT1G3 NXM0 transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 2007, 178, 807-813.
6. Shariat SF, Ashfaq R, Karakiewicz PI et al: Survivin expression is associated with bladder cancer presence, stage, progression, and mortality. Cancer 2007, 109, 1106-1113.
7. Zhao J, He D, He H et al: Primary application study in early diagnosis of bladder cancer by survivin molecular beacons. Urology, 2007, 70, 60-64.
8. Sternberg C: Muscle invasive and metastatic bladder cancer. Annals of Oncology 2006, 17, suppl 10, 23-30.
9. International bladder cancer nomogram consortium. Postoperative nomogram predicting risk of reccurence after radical cystectomy for bladder cancer. J Clin Oncol 2006, 24, 3967-3972.
10. Koppie TM, Vickers AJ, Vora K et al: Standardization of pelvic lymphadenectomy performed at radical cystectomy. Cancer 2006, 107, 2368-2374.
11. Wright JL, Porter MP, Li ChI et al: Differences in survival among patients with urachal and nonurachal adenocarcinomas of the bladder. Cancer 2006, 107, 721-728.
12. Galsky MD, Iasonos A, Mironov S et al: Prospective trial of ifosfamide, paclitaxel and cisplatin in patients with advanced non-transitional cell carcinoma of the urothelial tract. Urology 2007, 69, 255-259.
13. Schumacher MC, Scholz M, Weise ES et al: Is there an indication for frozen section examination of the ureteral margins during cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 2006, 176, 2409-2413.
14. Ganesh VR, Tal R, Vickers A et al: Significance of intraoperative ureteral evaluation at radical cystectomy for urotelial cancer. Cancer 2006, 107, 2167-2172.
15. Rades D, Walz J, Schild SE et al: Do bladder cancer patients with metastatic spinal cord compression benefit from radiotherapy alone. Urology 2007, 69, 1081-1085.
16. Webster WC, Lohse ChM, Tompson RH et al: Mononuclear cell infiltration in clear-cell renal cell carcinoma independently predicts patient survival. Cancer 2006, 107, 46-53.
17. Araki K, Igarashi T, Tobe T et al: Serum immunosuppressive acid protein doubling time as a prognostic factor for recurrent renal carcinoma after nephrectomy. Urology 2006, 68, 1178-1182.
18. Kouba E, Smith A, McRackan D et al: Watchful waiting for solid renal masses, insight into the natural history and results of delayed intervention. J Urol 2007, 177 466-470.
19. Crispen PL, Uzzo RG: The natural history of untreated renal masses. BJU International 2007, 99, 1203-1207.
20. Van Popel H, Joniau S: How important are surgical margins in nephronsparing surgery? Eur Urol 2007, suppl 6, 533-539.
21. Kunkle DA, Crispen PL, Li T et al: Tumor size predicts synchronous metastatic renal cell carcinoma, implications for surveillence of small renal masses. J Urol 2007, 177, 1692-1697.
22. Toyoda Y, Shinohara N, Harabayashi T et al: Survival and prognostic classification of patients with metastatic renal cell carcinoma of bone. Eur Urol 2007, 52, 163-169.
23. Thompson RH, Frank I, Lohse ChM et al: The impact of ischemia time during open nephron sparing surgery on solitary kidneys, a multi-institutional study. J Urol 2007, 177, 471-476.
24. Uribe PS, Costabile RA Peterson AC: Progression of renal tumors after laparoscopic radiofrequency ablation. Urology 2006, 68, 968-971.
25. Ficcara V, Galfano A, Guille F et al: A new staging system for locally advanced (pT3-4) renal cell carcinoma, a multicenter European study including 2000 patients. J Urol 2007, 178, 418-424.
26. Ueno NT, Cheng YC: The future of allogenic hematopoietic stem cell transplantation for metastatic renal cell carcinoma in the era of target-specific therapy. Bone marrow transplantation? 2006, 38, 711-714.
27. Kayes O, Minhas S, Allen C et al: The role of magnetic resonance imaging in the local staging of penile cancer. Eur Urol 2007, 51, 1313-1319.
28. Lont AP, Kroon BK, Gallee MPW et al: Pelvic lymph node dissection for penile carcinoma, extent of inguinal lymph node involvement as an indicator for pelvic lymph node involvement and survival. J Urol 2007, 177, 947-952.
29. Pettersson A, Richiardi L, Nordenskjold A et al: Age at surgery for undescended testis and risk of testicular cancer. N Engl J Med 2007, 356, 1835-1841.
30. Haugnes HS, AassN, Fossa SD et al: Components of the metabolic syndrome in long-term survivors of testicular cancer. Ann Oncol 2007, 18, 241-248.
31. Leonhartsberger N, Gozzi Ch, Akkad T et al: Organ-sparing surgery does noet lead to greater antisperm antibody levels than orchidectomy. BJU Intern 2007, 100, 371-74.
32. Morgentaler A: Testosterone deficiency and prostate cancer, emerging recognition of an important and troubling relationship. Eur Urol 2007, 52, 696-701.
33. Morris BJ, Wskett J, Bailist SA: Case number and financial impact of circumcision in reducing prostate cancer. BJU International 2007, 99, 5-6.
34. Thompson IM, Lucia MS, Redman MW et al: Finasteride decreases the pisk of prostatic intraepithelial neoplasia. J Urol 2007, 178, 107-110.
35. Loeb S, Roehl KA, Catalona WJ et al: Prostate specific antygen velocity treshold for predicting prostate cancer in young men. J Urol 2007, 177, 899-902.
36. Salama G, Noirot O, Bataille V et al: Seasonality of serum prostate-specific antigen levels, a population based study. Eur Urol 2007, 52, 708-714.
37. Graif T, Loeb S, Kimberly A et al: Under diagnosis and over diagnosis of prostate cancer. J Urol 2007, 178, 88-92.
38. Al-Azab R, Toi A, Lockwood G et al: Prostate volume is strongest predictor of cancer diagnosis at transrectal ultrasoun-guided prostate biopsy with prostate-specific antigen values between 2.0 and 9.0 ng/ml. Urology 2007, 69, 103-107.
39. Jones JS. Saturation biopsy for detecting and characterising prostate cancer. BJU Intern 2007, 99, 1340-1344.
40. Briganti A, Shariat SF, Chunt FK-H et al: Differences in the rate of lymph node invasion in men with clinically localized prostate cancer might be related to the continent of origin. BJU Intern 2007, 100, 528-532.
41. Jones JS. Urologists, be aware of significant risk to stoping anticoagulants in patients with drug-eluting coronary stents. BJU Intern 2007, 99, 1330-1331.
42. Celhay O, de la Taille A, Salomon L et al: Fluctuating prostate-specific antigen levels in patients with initial negative biopsy, should we be reassured. BJU Intern 2007, 99, 1028-1230.
43. Leman ES, Cannon GW, Trock BJ et al: EPCA-2, A highly specific serum marker for prostate cancer. Urology 2007, 69, 714-720.
44. Marks LS, Fradet Y, Deras IL et al: POCA3 molecular urine assay for prostate cancer in men undergoing repeat biopsy. Urology 2007, 69, 532-535.
45. Vis AN, Roemeling S, Kranse S: Should we replace the Gleason score with the amount of high grade prostate cancer. Eur Urol 2007, 51, 931-939.
46. Kupelian PA, Reddy ChA, Reuther AM et al: Aggressiveness of familial prostate cancer. J Clin Oncol 2006, 24, 3445-3450.
47. Speight JL, Roach III M: Advances in the treatment of localized prostate cancer, the role of anatomic and functional imaging in men managed with radiotherapy. J Clin Oncol 2007, 25, 987-995.
48. Stephenson AJ, Kattan MW, Eastham JA et al: Defining biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy, a proposal for standarized definition. J Clin Oncol 2006, 24, 3973-3978.
49. Shukla-Dave A, Hricakt D, Kattan M.W et al: The utility of magnetic resonance imaging and spectroscopy for predicting insignificant prostate cancer, a initial analysis. BJU Intern 2007, 99, 786-793.
50. Bastian PJ, Gonzalgo ML, Aronson WJ et al: Clinical and pathologic outcome after radical prostatectomy for prostate cancer patients with a preoperative Gleason sum of 8 to 10. Cancer 2006, 107, 1265-1272.
51. Freedland SJ, Partin AW, Humphreys EB et al: Radical prostatectomy for clinical stage T3a disease. Cancer 2007, 109, 1273-1278.
52. Abe T, Shinohara N, Harabayashi T et al: Postoperative inguinal hernia after radical prostatectomy for prostate cancer. Urology 2007, 69, 326-329.
53. Choi JM, Nelson CJ, Stasi J et al: Orgasm associated incontinence (Climacturia) following radical pelvic surgery, rates of occurence and predictors. J Urol 2007, 177, 2223-2226.
54. Descazeaud A, Debre B, Flam TA: Age difference between patient and partner is a predictive factor of potency rate following radical prostatectomy. J Urol 2006, 176, 2594-2598.
55. Stephenson AJ, Scardino PT, Kattan MW et al: Predicting the outcome of salvage radiation therapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. J Clin Oncol 2007, 25, 2035-2041.
56. Reuter MA, Epple W, Ungemach G et al: Transurethral resection for prostate cancer (TURPC), a radical procedure. Experience with 1084 cases. Urology, Suppl 5A, 2006, 68, 24-25.
57. Van Tol-Geerdink JJ, Stalmeier PLM, van Lin ENJT et al: Do patients with localized prostate cancer teratment really want more aggressive treatment. J Clin Oncol 2006, 24, 4581-4586.
58. Frank SJ, Pisters LL, Davis J et al: An assessement of quqlity of life following radical prostatectomy, high dose external beam radiation therapy and brachytherapy Iodine implantation as monotherapies for localized prostate cancer. J Urol 2007, 177, 2151-2156.
59. Leibovici D, Spiess PhE, Agarwal PK et al: Prostate Cancer progression in the presence of undetectable or low serum prostate-specific antigen level. Cancer 2007, 109, 198-204.
60. D’Amico AV, McLeod DG, Carroll PR et al: Time to undetectable prostatespecific antigen (PSA) after androgen suppression therapy for postoperative or postradiation PSA recurrence and prostate cancer-specific mortality. Cancer 2007, 109, 1290-1295.
61. D’Amico AV: Toward the optimal use of androgen suppression therapy in radiotherapeutic management of prostate cancer. J Clin Oncol 2007, 25, 8-9.
62. D’ Amico AV, Denham JW, Bolla M et al: Short versus long-term androgen suppression plus external beam radiation therapy and survival in men of advanced age with node-negative high-risk adenocarcinoma of the prostate. Cancer 2007, 109, 2004-2010.
63. D’Amico AV, Loffredo M, Renshaw AA et al: Six-month androgen suppression plus radiation therapy compared with radiation therapy alone for men with prostate cancer and a rapidly increasing pretreatment prostatespecific antigen level. J Clin Oncol 2006, 24, 4190-4195.
64. Haliloglu A, Baltaci S, Yaman O: Penile lenght changes in men treated with androgen suppression plus radiation therapy for local or locally advanced prostate cancer. J Urol 2007, 177, 128-130.
65. Sarosdy MF: Testosterone replacement therapy for hypogonadism after teratment of early prostate cancer with brachyterapy. Cancer 2007, 109, 536-541.
66. Dall’Rea MA, Hampson MB, Hsi RA et al: Hyperbarbic oxygen therapy for radiation induced proctopathy in men treated for prostate cancer. J Urol 2006, 176, 87-90.
67. Pomerantz M, Manola J, Taplin M-E et al: Phase II study of low dose and high dose conjugated estrogen for androgen independent prostate cancer. J Urol 2007, 177, 2146-2150.
68. Harris JP, Dawkins GPC: The role of tamoxifen in reducing bicalutamideinduced gynaecomastia and brest pain. BJU Intern 2006, 97, 243-244.
69. Salomon L, Feuillu B, Petit J et al: Evaluation du taux de PSA seriquedes sujets en etat de mortr encephalique de plus de 50 ans avant prelevement d’organes, risque de transmission du cancer de prostate et don d’organes. Enquette de transplantation et de cancerologie de l’Association Francaise d’Urologie. Prog Urol 2007, 17, 828-831.

Andrzej Borkowski
Klinika Urologii AM
ul. Lindleya 4
02-005 Warszawa
tel. (022) 502 17 23
urolwa@warman.com.pl