Powierzchowne nowotwory pęcherza moczowego
Onkolodzy z M. D. Anderson Cancer Center w Houston (USA)
przestudiowali literaturę dotyczącą istniejących markerów raka
pęcherza pod kątem ich użyteczności w codziennej praktyce klinicznej.
Żaden z nich bowiem nie wykazuje odpowiedniej czułości
i swoistości, aby zastąpić cystoskopię i cytologię moczu w monitorowaniu
leczenia chorych na powierzchownego raka pęcherza.
Testy NMP22 i UroVysion mogą jedynie zastąpić badania cytologiczne,
jeśli wykonywane są łącznie z cystoskopią [1].
W artykule redakcyjnym „Journal of Urology” R. Adam zwraca
uwagę na rolę enzymów cyklooksygenazy-2 (COX-2) w nowotworzeniu
(poprzez aktywację karcinogenezy), zahamowaniu
apoptozy, stymulowaniu angiogenezy i w obniżaniu odporności
immunologicznej. Badania nad znaczeniem inhibitorów COX-2
zostały zatrzymane (mimo licznych dowodów z badań doświadczalnych
na ich hamujący wpływ na nowotworzenie) z powodu
ryzyka powikłań kardiologicznych. Autor zwraca uwagę na rolę
wlewek dopęcherzowych, pozwalającą – przy zastosowaniu
odpowiednich technologii podawania leku – na podwyższenie
skuteczności działania miejscowego i na uniknięcie powikłań
systemowych. Uważa on, iż badania nad skutecznością wlewek
dopęcherzowych inhibitorów COX-2 w chemoprewencji i chemioterapii
są pilnie potrzebne [2].
U około 50% chorych na powierzchowne nowotwory pęcherza
(Ta, T1, CIS) w wysokim stopniu ryzyka progresji stwierdza się wznowę
po kuracji wlewkami dopęcherzowymi. Osiemnastu takich chorych
ze wznową po wlewkach BCG, interferonu, mitomycyny lub
thiotepa wzięło udział w badaniu klinicznym I fazy, polegającym
na podawaniu dopęcherzowym Docetaksolu w dawkach wzrastających
od 5 mg do dawki maksymalnie tolerowanej, co siedem dni
przez sześć tygodni. Wszyscy chorzy ukończyli badanie, u żadnego
nie stwierdzało się toksyczności 3. i 4. stopnia, u żadnego nie
stwierdzano systemowej absorpcji leku. Najczęstszym objawem
ubocznym była dysuria (44%). U 56% chorych badania kontrolne
nie wykazały wznowy. U żadnego chorego ze wznową nie stwierdzano
progresji. To pierwsze badanie kliniczne z wlewkami dopęcherzowymi
Docetaksolu potwierdziło bezpieczeństwo i skuteczność
takiej terapii, otwierając drogę do badań II fazy [3].
Mimo że wlewki dopęcherzowe BCG są terapią standardową
w leczeniu powierzchownych nowotworów pęcherza o wysokim
ryzyku progresji, brak jest wskaźników pozwalających przewidzieć
skuteczność terapii. Na uniwersytecie w Dublinie i w szpitalu
Foch w Paryżu przebadano w związku z tym przydatność
oznaczania ekspresji protein szoku termicznego (HSP – hot shock
proteins). Wśród trzydziestu trzech chorych leczonych wlewkami
BCG przez okres od 24 do 132 miesięcy u osiemnastu chorych
nie obserwowano wznowy, u dziewięciu wznowę guzów
powierzchownych, a u sześciu – progresję w postaci nowotworów
naciekających mięśniówkę. Ekspresja HSP90 w tych trzech
grupach chorych wyniosła odpowiednio 92,7%, 84,4% i 26,7%.
Wszyscy chorzy z ekspresją HSP90 powyżej 40% odpowiedzieli
pozytywnie na terapię BCG. Ekspresja HSP90 poniżej 40% byłaby
sygnałem do wcześniejszego wycięcia pęcherza [4].
W wieloośrodkowym randomizowanym doświadczeniu klinicznym
w Wielkiej Brytanii, w którym obserwowano dwustu
dziesięciu chorych na nowotwory pęcherza T1G3, porównano
wyniki leczenia (okres obserwacji – 11 lat) w grupach, w których
radioterapię porównywano z samą obserwacją lub gdy radioterapię
porównywano z wlewkami dopęcherzowymi z mitomycyny
lub BCG. Radioterapia nie wpłynęła na odsetek chorych,
u których wystąpiła progresja i konieczność wycięcia pęcherza,
a w związku z dodatkowymi kosztami i powikłaniami można
wnioskować, iż brak jest wskazań do jej stosowania u chorych
z guzami pęcherza T1G3 [5].
Naciekające nowotwory pęcherza moczowego
Pojawia się coraz więcej doniesień na temat surwiwiny, genu
z rodziny inhibitorów apoptozy związanej z inwazyjnością komórek
guza, którego aktywność wykazano zarówno na poziomie
mRNA, jak i białek. Grupa amerykańsko-kanadyjska określiła
ekspresję surwiwiny metodami immunohistochemicznymi
w dwustu dwudziestu dwóch pęcherzach wyciętych z powodu
raka i w dziewięciu pęcherzach kontrolnych (bez nowotworu).
Nie stwierdzono ekspresji surwiwiny w żadnym kontrolnym pęcherzu,
w 64% pęcherzy z nowotworem i w 94% zajętych węzłów
chłonnych. Ekspresja surwiwiny była związana z większą
agresywnością nowotworu, częstszymi wznowami przed cystektomią,
jak i krótszym przeżyciem zależnym od nowotworu. Bada
się przydatność wykorzystania surwiwiny jako nowego markera,
schematy uzależniania chemioterapii adjuwantowej od poziomu
ekspresji surwiwiny, a także korzyści z potencjalnych terapii
nacelowanych na surwiwinę [6].
Urolodzy z Uniwersytetu Jiaotong w Chinach wykorzystali sondy
molekularne (molecular beacons), które po połączeniu z genem
surwiwiny emitują zielony fluoroscencyjny sygnał. Sygnał
ten wyraźnie rozpoznawalny w złuszczonych komórkach chorych
na raka pęcherza, był nieobecny w hodowli fibroblastów ze stercza,
a także w hodowli zdrowych komórek nabłonka pęcherza
inkubowanych z sondami molekularnymi nastawionymi na ekspresję
genu surwiwiny. Test jest bardzo czuły i swoisty i może
odegrać istotną rolę – zarówno we wczesnym rozpoznawaniu
raka stercza, jak i w badaniach kontrolnych po zabiegach [7].
Znana onkolog C. Sternberg podsumowała wiedzę na temat
leczenia naciekających nowotworów pęcherza. Standardem pozostaje
cystektomia. Jeżeli poprzedzona jest systemową chemioterapią
systemową, wyniki są o 5% lepsze. Chemioterapia następowa,
oparta na wynikach histologicznych wyciętego pęcherza,
jest najprawdopodobniej bardziej skuteczna zaraz po zabiegu,
na etapie mikroprzerzutów, niż po rozwinięciu się zaawansowanej
choroby przerzutowej, ale brak na to niezbitych dowodów,
wynikających z kontrolowanych doświadczeń klinicznych. Chemioterapia
musi bazować na cisplatynie. Schemat „cisplatyna
z gemcitabiną” daje wyniki porównywalne do klasycznego schematu
MVAC (metotreksat, vinblastyna, adriamycyna, cisplatyna).
Programy oszczędzające pęcherz pozostają wciąż na poziomie
eksperymentu. Kandydatami do nich są chorzy z pojedynczym
guzem o średnicy poniżej 3-5 cm, bez wodonercza, ale pierwsza
wznowa (lub przetrwanie guza resztkowego) powinna skutkować
cystektomią [8].
Wykorzystując dane, pochodzące od dziewięciu tysięcy osób
poddanych cystektomii i limfadenektomii w dwunastu renomowanych
klinikach, zajmujących się leczeniem chorych na raka
pęcherza, stworzono nomogram pozwalający na ocenę prawdopodobieństwa
pięcioletniego przeżycia wolnego od progresji.
Nomogram powstał na podstawie następujących danych: wiek
i płeć chorego, czas od rozpoznania do operacji, stadium zaawansowania
i stopień zróżnicowania guza, typ histologiczny
i stan zajęcia węzłów chłonnych. Obecny nomogram o indeksie
zgodności 0,75 jest lepszy od dotychczasowych nomogramów,
z których najlepszy miał indeks zgodności 0,68 (P<0,001) [9].
Opracowując retrospektywne dane dotyczące 1121 chorych
poddanych cystektomii w Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
w Nowym Jorku, próbowano określić wpływ liczby usuniętych
w czasie zabiegu węzłów chłonnych (0-54, średnio 9) na przeżycie
chorych. Nie udało się ustalić minimalnej liczby usuniętych węzłów
niezbędnej dla poprawy przeżycia. Po uwzględnieniu różnic
związanych z wiekiem, współistniejącymi chorobami i stadium
zaawansowania guza okazało się, że przeżycie wydłużało się
w sposób ciągły i wzrastający w zależności od liczby usuniętych
węzłów. Badanie to wzmacnia przekonanie, że rozległość resekcji
węzłów chłonnych ma wpływ na wynik leczenia [10].
Gruczolakoraki (adenocarcinoma) stanowią 0,5-2% wszystkich
naciekających nowotworów pęcherza. Wyróżniamy dwie postacie
tego nowotworu: pochodzenia pęcherzowego i rozwijającą się
z moczownika. W badaniach epidemiologicznych SEER w USA
(Surveillence Epidemiology and End Results) ustalono, iż rak rozwijający
się z moczownika stanowi około 10% całej grupy (1374
versus 151), rozwija się u młodszych chorych, częściej w niskich
stopniach histologicznego zróżnicowania, ale częściej w formie
rozsianej w momencie rozpoznania. Chorych z gruczolakorakiem
wywodzącym się z moczownika cechuje mniejsze ryzyko śmierci
z przyczyn ogólnych i związanych z nowotworem niż chorych
z gruczolakorakiem rozwijającym się z pęcherza [11].
Nowotwory inne niż przejściowokomórkowe (gruczolakoraki,
raki płaskonabłonkowe) mają złe rokowanie i uważa się powszepowszechnie,
że są oporne na chemioterapię systemową. Badania
randomizowane nie są możliwe ze względu na rzadkość występowania
tych nowotworów (<10%). Tym większa więc zasługa
onkologów z Sloan-Kettering Cancer Center w Nowym Jorku,
że w prospektywnym badaniu dwudziestu chorych (11 gruczolakoraków,
8 raków płaskonabłonkowych i 1 rak z komórek małych)
udowodniono skuteczność kombinacji leków: ifosfamid,
paclitaksol i cisplatyna (trzy odpowiedzi częściowe i cztery całkowite)
na te nowotwory [12].
W tym roku dwa ważne doniesienia poświęcone były kontrowersyjnemu
zagadnieniu, jakim jest konieczność śródoperacyjnego
badania histologicznego brzegów odciętych moczowodów
podczas cystektomii.
Schumacher z ekipy Studera w Bern u ośmiuset pięciu chorych
badaniem histologicznym śródoperacyjnym podczas wycinania
pęcherza stwierdził raka śródnabłonkowego (CIS) w moczowodach
u trzydziestu dziewięciu chorych (4,8%), co potwierdziło
się w badaniach po zabiegu u dwudziestu dziewięciu z nich
(odsetek wyników fałszywie pozytywnych – 0,8%). U 80%
chorych, u których wykryto CIS w badaniach śródoperacyjnych
moczowodów, stwierdzało się także CIS w pęcherzu. W przebiegu
pooperacyjnym nowotwory w górnych drogach moczowych
rozwinęły się u 3% chorych z wynikami ujemnymi i u 17%
chorych z wynikami dodatnimi na obecność CIS w badaniach
śródoperacyjnych. Autorzy sugerują, że rutynowe badania śródoperacyjne
moczowodów konieczne są jedynie u chorych z CIS
pęcherza, pod warunkiem, że moczowody odcinane są na wysokości
skrzyżowania z naczyniami biodrowymi [13].
Podobną pracę na tysiącu trzystu trzydziestu chorych przeprowadzono
w Memorial Sloan-Kettering Cancer Center w Nowym
Jorku. Pozytywne badania śródoperacyjne na obecność CIS
stwierdzono w 9% moczowodów (13% chorych), czułość i swoistość
badania określono na 75% i 99%. Prawdopodobieństwo
rozwoju nowotworu w górnych drogach moczowych w okresie
pięciu lat po cystektomii wynosiło 13% i było wyższe u chorych
z dodatnimi wynikami badania śródoperacyjnego, ale pozostawało
bez wpływu na przeżycie ogólne. W oparciu o te wyniki
również autorzy amerykańscy nie zalecają rutynowych badań
śródoperacyjnych brzegów odciętych moczowodów [14].
U 5% chorych z najróżniejszymi nowotworami dochodzi
do ucisku rdzenia kręgowego spowodowanego przerzutami
do kręgosłupa. Pośród nich 2% stanowią chorzy z nowotworami
pęcherza. Leczenie chirurgiczne wskazane jest jedynie
u chorych w dobrym stanie ogólnym, bez obecności innych
przerzutów. Najczęściej stosowanym leczeniem jest radioterapia
w połączeniu ze sterydoterapią. W wieloośrodkowej pracy,
bazującej na obserwacji trzydziestu dwóch chorych, ustalono,
że długotrwała radioterapia zmniejszyła zaburzenia ruchowe jedynie
u 6% chorych; u pozostałych była nieskuteczna lub wręcz
szkodliwa. Preferowanym rozwiązaniem jest napromienianie
pojedynczą dawką (mniej uciążliwe, a równie skuteczne) lub
wręcz leczenie paliatywne u chorych w najniekorzystniejszym
stanie ogólnym. Średnie przeżycie tych chorych wynosi cztery
miesiące, tylko 16% przeżywa jeden rok [15].
Nowotwory nerki i moczowodu
Urolodzy z Kliniki Mayo udowodnili, iż naciek guza nerki
komórkami mononuklearnymi, stwierdzany w badaniu histologicznym
po nefrektomii, ma duże znaczenie prognostyczne.
Zbadano losy trzystu sześciu chorych poddanych nefrektomii
radykalnej. Chorzy z obfitym naciekiem guza przez komórki mononuklearne
obciążeni są większym ryzykiem śmierci z powodu
nowotworu niż chorzy z naciekiem ogniskowym lub umiarkowanym.
W przypadku braku nacieku ryzyko śmierci jest aż ponad
dwukrotnie mniejsze [16].
Z Japonii natomiast pochodzi praca o wartości prognostycznej
czasu podwajania IAP (immunosupresive acid protein) u chorych
po nefrektomii. IAP jest białkiem ostrej fazy złożonym z sekwencji
aminokwasów zbliżonej do α1 kwaśnej glikoproteiny, którego źródłem
są cytokiny zapalne uwalniane przez makrofagi i granulocyty
naciekające guz i promujące wzrost nowotworu. Próg odcięcia
czasu podwajania IAP na wysokości dwustu dni najlepiej różnicuje
chorych ze wznową po nefrektomii na chorych z korzystnym i niekorzystnym
rokowaniem co do czasu przeżycia [17].
Na uniwersytecie North Carolina obserwowano czterdziestu
trzech chorych z litymi lub torbielowatymi guzami nerek (typ IV
w klasyfikacji Bośniaka) przez średni okres 36 miesięcy, podczas
których nowotwory powiększały się średnio o 0,7 cm rocznie.
W okresie obserwacji czterech chorych zmarło z powodu chorób
towarzyszących, operowano trzynastu chorych. Chorzy operowani
w stosunku do nieoperowanych byli młodsi a wzrost ich guza
był szybszy, odpowiednio od 56 do 72 lat i od 0,90 do 0,61 cm.
U żadnego chorego nie obserwowano podwyższenia stopnia
zaawansowania, żaden nie zmarł z powodu nowotworu nerki.
Zdaniem autorów postawa wyczekująca (względnie opóźnienie
operacji) jest postępowaniem bezpiecznym u dobrze dobranych
chorych, szczególnie tych z licznymi obciążeniami [18].
Analizując historię naturalną małych, przypadkowo wykrytych
guzów nerki, urolodzy z Filadelfii podkreślają, że większość
z nich cechuje wolny wzrost, a 1/3 nie rośnie prawie wcale
w krótkich lub średnich okresach obserwacji. Progresja u tych
chorych jest nadzwyczaj rzadka. Leczenie chirurgiczne może
być bezpiecznie opóźnione u większości chorych, ale aktywna
obserwacja powinna być podejmowana nadzwyczaj ostrożnie,
gdyż nie znamy wiarygodnych wskaźników progresji. Ich rozpoznanie
jest niezbędne, aby rozpoczynać bezpieczne programy
obserwacyjne. W dotychczas prowadzonych doświadczeniach
klinicznych najczęstszymi przyczynami podjęcia decyzji o operacji
były: wzrost guza, niepokój chorych lub poprawa stanu ogólnego,
który uprzednio utrudniał leczenie operacyjne [19].
Van Popel, koordynator pierwszego randomizowanego badania
porównującego nefrektomię do częściowej resekcji u chorych
z guzem nerki, w dużym poglądowym artykule sumującym
doświadczenia wyniesione z badania i przegląd piśmiennictwa,
zajął bardzo wyraźne stanowisko w kilku kontrowersyjnych dotychczas
tematach. Histopatologiczne badanie śródoperacyjne
loży po wyciętym guzie jest co najmniej zbędne, zwiększa koszty
leczenia i oparte jest bardziej na tradycji chirurgicznej niż na faktach.
Szerokość marginesu zdrowej tkanki wokół guza nie musi
przekraczać 1 mm. Wyniki badania histopatologicznego po zabiegu
należy interpretować z rozwagą. Dodatnie marginesy chirurgiczne
są często wynikiem artefaktu; nie wszystkich chorych
z komórkami nowotworowymi w linii cięcia chirurgicznego trzeba
reoperować, natomiast zarówno chory, jak i chirurg muszą
być przygotowani na rygorystyczne badania kontrolne [20].
Starano się ustalić wielkość guza, przy której istnieje ryzyko
przerzutów synchronicznych. W tym celu porównano historie
chorób stu dziesięciu chorych z histologicznie potwierdzonymi
przerzutami raka nerki i dwustu pięćdziesięciu chorych z rakiem
zlokalizowanym bez przerzutów. Chorzy z przerzutami mieli
guzy większe (średnio 8 cm, 2,2-20 cm) niż chorzy bez przerzutów
(średnio 4,5 cm, 0,3-17,5 cm). U żadnego chorego z guzem
poniżej 2 cm nie stwierdzało się przerzutów; występowały one
tylko u 5% chorych z guzami o średnicy poniżej 3 cm. Na każdy
1 cm przyrostu średnicy guza ryzyko pojawienia się przerzutów
wzrasta o 22% [21].
Chorzy na raka nerki z przerzutami do kości mają złe rokowania
co do przeżycia. Rozpoznano jednak w tej grupie chorych
dwa korzystne czynniki rokownicze. Pierwszy z nich to pojawienie
się przerzutów kostnych w czasie przekraczającym dwa lata
od rozpoznania nowotworu nerki, drugi to brak przerzutów
w innych narządach poza kośćmi. Średnie przeżycie chorych,
którzy nie mają żadnego z tych dwóch korzystnych czynników
prognostycznych, wynosi pięć miesięcy, a średnie przeżycie chorych
z jednym lub oboma czynnikami – trzydzieści [22].
W klinikach Cleveland Foundation i Mayo przebadano wpływ
czasu niedokrwienia na czynność jedynej nerki po otwartej resekcji
częściowej z powodu guza u 537 chorych. Z tego 85 chorych nie
wymagało zaciśnięcia naczyń nerkowych, 174 operowano w niedokrwieniu
ciepłym, a 278 w niedokrwieniu zimnym. Zaciśnięcie
naczyń nerkowych związane jest z wyższym odsetkiem powikłań
i znacznie wzrasta, jeżeli czas niedokrwienia ciepłego przekracza
20 minut, a zimnego 35 minut. Dla przykładu, podwyższenie stężenia
kreatyniny we krwi o ponad 0,5 mg%, przewlekła niewydolność
nerek i konieczność stałej dializoterapii wynosiły odpowiednio
41% do 19%, 42% do 15% i 10% do 4%, jeżeli czas niedokrwienia
ciepłego był dłuższy lub krótszy od 20 minut [23].
Przypomniano, że termoablacja niedużych nowotworów nerki
z użyciem sond emitujących fale o częstotliwości fal radiowych
wkłuwanych do guza przezskórne (pod kontrolą USG lub CT),
czy podczas zabiegów laparoskopowych, jest ciągle metodą eksperymentalną.
U dwóch z dziewięciu chorych leczonych tą metodą
obserwowano gwałtowny wzrost guza (u jednego z chorych
powikłany wytworzeniem się przetoki nerkowo-jelitowej).
Ten sposób leczenia wymaga więc bardzo ścisłego monitorowania
chorych po zabiegu, aby w odpowiednim czasie wykonać
ratującą nefrektomię [24].
Po przeglądzie wyników leczenia 1969 chorych na raka nerki
w stadium pT3-4 z dwunastu renomowanych klinik europejskich
zaproponowano nowy pod względem rokowniczym podział
miejscowo zaawansowanych nowotworów nerki. Grupę 1.
z 61% pięcioletnim przeżyciem stanowiliby chorzy: z naciekiem
tkanki tłuszczowej okołonerkowej oraz czopem w żyle nerkowej
lub/i żyle głównej dolnej do poziomu przepony. W grupie 2.
pośredniego ryzyka (pięcioletnie przeżycie 35%) znajdują się
chorzy z bezpośrednim naciekiem nadnercza, naciekiem tkanki
tłuszczowej okołonerkowej i czopem żylnym do poziomu
przepony. Grupa 3. najwyższego ryzyka (pięcioletnie przeżycie
12,9%) to chorzy z naciekiem nadnercza, czopem żylnym powyżej
przepony i naciekiem poza torebkę Gerota [25].
Wprowadzenie do leczenia rozsianych nerkopochodnych
nowotworów nerki swoistej celowanej terapii (target-specific
therapy) opartej na inhibitorach kinaz tyrozynowych, przeciwciałach
monoklonalych dla śródnabłonkowego czynnika wzrostu
i inhibitorów mTOR spowodowało konieczność całkowitego
przewartościowania dotychczasowego leczenia. Miejsce nefrektomii
czy immunoterapii w chwili obecnej jest trudne do ustalenia,
wymagając przeprowadzenia wielu randomizowanych
prób klinicznych. Niepewna jest także przyszłość szczególnej
formy immunoterapii, jaką jest przeszczep allogeniczny szpiku
(allogenic hematopoietic stem cell transplantation). W artykule
redakcyjnym w „Bone Marrow Transplantation”, podkreślono
konieczność dalszych badań dotyczących tej techniki leczenia,
które wyjaśnią mechanizm efektu „przeszczep kontra guz” (graft
versus tumor) i wskazania do tego sposobu leczenia [26].
Nowotwory prącia
Urolodzy z St. Peter Hospital w Londynie do określenia stadium
zaawansowania raka prącia stosują badanie NMR po uprzednim
wywołaniu sztucznego wzwodu przez podanie do ciał jamistych
prostaglandyny E1. Czułość i swoistość wyniosła odpowiednio
85% i 83%, 75% i 89% oraz 88% i 98% dla stadium T1, T2 i T3.
Uwidoczniony radiologicznie naciek ciał jamistych potwierdzony
został histologicznie u wszystkich chorych. Metoda ułatwia dobór
chorych do częściowej i całkowitej amputacji prącia [27].
Urolodzy i onkolodzy z Centrum Onkologii w Amsterdamie
przeanalizowali wyniki odległe 308 chorych z rakiem prącia.
U 102, u których stwierdzono przerzuty w węzłach chłonnych
pachwinowych, zostało zanalizowanych pod kątem wskazań
do limfadenektomii węzłów miedniczych. Autorzy uważają, iż
nie jest ona konieczna, jeżeli przerzuty stwierdzono w mniej niż
dwóch węzłach pachwinowych, nie przekraczały one torebki
węzła, a nowotwór był w niskim stopniu zróżnicowania. Chorzy
ci mają dobre rokowanie, a ich pięcioletnie przeżycie wynosi
około 90% [28].
Nowotwory jądra
Korzystając ze Szwedzkiego Rejestru Chorób Nowotworowych,
prześledzono los 16 983 chorych operowanych z powodu
niezastąpionych jąder. Jeżeli operacja odbyła się do 13. roku
życia, ryzyko wystąpienia raka w operowanym jądrze było 2,23
razy większe niż w całej populacji szwedzkiej, natomiast jeżeli
operacja odbyła się po 13. roku życia, ryzyko wzrastało o ponad
dwa razy i było 5,4 razy częstsze niż w całej populacji [29].
Od dawna znane było zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych
u chorych na nowotwory jąder, u których osiągnięto
długotrwałe przeżycie zależne od nowotworu po chemioterapii
opartej na cisplatynie. Mechanizm, który prowadził do zwiększonej
chorobowości sercowo-naczyniowej pozostawał jednak nieznany.
Onkolodzy z Norwegii zbadali los 1135 chorych w wieku
poniżej 60 lat, leczonych z powodu nowotworów jąder radioterapią
lub dwoma schematami chemioterapii: zawierającymi
cisplatynę w łącznej dawce poniżej 850 mg i powyżej 850 mg.
Stwierdzili, iż przyczyną chorób naczyniowo-sercowych jest rozwój
tzw. zespołu metabolicznego (insulinooporność, nadciśnienie,
dyslipidemia i otyłość brzuszna), najczęstszy w grupie chemioterapii
zwierających cisplatynę w dawce powyżej 850 mg,
a najrzadszy w grupie radioterapii [30].
U chorych z obustronnym nowotworem jąder lub z małym
guzem jądra coraz częściej stosowane są techniki polegające
na częściowym wycięciu jądra (organ sparing surgery). Ekipa
z Insbrucka u kolejnych 54 chorych zbadała obecność przeciwciał
przeciwko spermie (ASA – antisperm antibodies), rozwijających
się po uszkodzeniu bariery krew-jądro, prowadzących
do powstania niepłodności u chorych z częściowym wycięciem
jądra (23 chorych) i całkowitym wycięciem jądra (31 chorych).
Nie znaleziono różnic w poziomie ASA między obiema grupami.
Orchidektomia częściowa może być stosowana bez zwiększonego
ryzyka rozwinięcia się niepłodności zawsze, kiedy jest uzasadniona
onkologicznie [31].
Rak stercza
Przez ostatnie kilkadziesiąt lat byliśmy przekonani, że im wyższy
poziom testosteronu we krwi, tym większe ryzyko zachorowania
na raka stercza. Przekonanie wzięło początek od prac
Hugginsa, który zaobserwował, że obniżenie poziomu testosteronu
w surowicy powoduje regresję raka stercza. Coraz więcej
obserwacji przemawia natomiast za tym, że twierdzenie odwrotne,
iż podwyższenie poziomu testosteronu powoduje rozwój
raka, nie jest prawdziwe. Wątpliwości te omawia A. Morgentaler
w artykule redakcyjnym „European Urology”. Rak stercza
rozwija się u mężczyzn starszych, u których poziom testosteronu
spada. Ryzyko wznowy biochemicznej po prostatektomii
radykalnej jest 2,7 razy wyższe u mężczyzn z niskim poziomem
testosteronu w surowicy, nowotwory te są bardziej agresywne,
a liczne studia udowadniają, że u mężczyzn z poziomem testosteronu
poniżej 250 ng/dl ryzyko zachorowania na raka stercza
jest prawie dwukrotnie wyższe niż u mężczyzn z poziomem testosteronu
powyżej 250 ng/dl. Również coraz bardziej przekonujące
są dane, pochodzące z obserwacji, że podawanie testosteronu
u mężczyzn z zespołem niedoboru, nie zwiększa ryzyka
rozwoju raka stercza [32].
Znane jest zwiększone ryzyko zachorowania na raka stercza
mężczyzn z zakażeniami przekazywanymi drogą płciową (STI
– sexually transmitted infections). STI obejmujące stercz, powodują
stan przewlekłego aktywnego zapalenia sprzyjającego
rozwojowi raka. Wiemy także, iż STI występują trzy razy rzadziej
u obrzezanych. Łącząc te dwa fakty staje się zrozumiałe, dlaczego
rak stercza występuje 1,6-2 razy częściej u nieobrzezanych
w dzieciństwie. Obliczono, iż poddanie 100% mężczyzn w USA
obrzezaniu zapobiegłoby rozwojowi od 45 379 do 66 989 raków
stercza (redukcja 24-40%), co pozwoliłoby zaoszczędzić
od 0,8 do 1,1 miliarda dolarów rocznie (w zależności od przyjętego
współczynnika ryzyka – 1,6 czy 2,0). Autorzy, biorąc
pod uwagę ograniczenia religijne i kulturowe, proponują, aby
obrzezanie proponować mężczyznom z grupy podwyższonego
ryzyka, na przykład tym z wywiadem rodzinnym raka stercza
[33]. Głównym wnioskiem z badania PCPT (Prostate Cancer
Prevention Trial) było stwierdzenie, że długotrwała kuracja
finasterydem zmniejsza ryzyko rozwoju raka stercza. Korzystając
z materiału uzyskanego za pomocą biopsji, stwierdzono nowotwór
śródnabłonkowy wysokiego stopnia (HGPIN – high grade
intraepithelial neoplasia) u 6% chorych w grupie finasterydu
i u 7,1% w grupie placebo. Także HGPIN łącznie z rakiem stwierdzono
u 3,2% chorych w grupie finasterydu i 4,6% w grupie
placebo. Finasteryd zmniejsza więc ryzyko wystąpienia HGPIN
(izolowanego lub łącznie z rakiem) z 11,7% do 9,2%. Uznając
HGPIN za stan przedrakowy, znajdujemy być może wytłumaczenie,
w jaki sposób długotrwała kuracja finasterydem zmniejsza
ryzyko rozwoju raka stercza [34].
Wiemy już dzisiaj, że nie ma takiego progu PSA, który wykluczałby
rozpoznanie raka stercza. Ze względów praktycznych
i ekonomicznych w różnych krajach przyjmuje się, że do biopsji
kierowani są chorzy z niekorzystnym wynikiem badania per rectum
oraz ci, u których poziom PSA w surowicy przekracza 2,5
ng/ml (USA) lub 4 ng/ml (większość krajów europejskich). Loeb
z ekipy Catalony, po prześledzeniu losów 6844 chorych poddanych
biopsji stercza, uważa, że dodatkowym czynnikiem skłaniającym
do biopsji u chorych niespełniających wyżej wymienionych
kryteriów, powinien być roczny przyrost PSA powyżej 0,4
ng/ml (PSA velocity). Przyjmowany dotychczas próg 0,75 ng/ml
jest właściwy dla osób starszych, a u osób poniżej 60. roku życia
spowodowałby nierozpoznanie 48% raków [35].
Ciekawego spostrzeżenia dokonali urolodzy francuscy. Poziom
PSA całkowitego (ale nie wolnego) wzrasta w okresach silnego
nasłonecznienia. Po przebadaniu grupy ochotników okazało
się, że u 17,1% mężczyzn poziom PSA w surowicy przekraczał
3 ng/ml w okresie letnim i tylko 14,3% w zimie. Jeżeli przyjąć
ten poziom PSA za próg, powyżej którego kieruje się chorych
na biopsję stercza, to w tej samej grupie latem chory miałby
23% większe prawdopodobieństwo, iż poddany zostanie biopsji
niż zimą [36].
Ta sama ekipa przedstawiła artykuł, będący ważnym przyczynkiem
do dyskusji na temat nadwykrywalności raka stercza.
Po przejrzeniu losów 2126 chorych poddanych prostatektomii
radykalnej w trzech kolejnych okresach historycznych autorzy
uważają, że mamy raczej do czynienia ze zjawiskiem niedoszacowania.
W ich materiale nadwykrywalność (objętość guza
<0,5 ml, ujemne marginesy i brak komórek w stopniu 4 lub 5
Gleasona) stwierdzali u 1,3-7,1% chorych, natomiast niedoszacowanie
(rak poza torebką, dodatnie marginesy, stadium ≥T3)
u 25-30% chorych. Obniżenie progu PSA dla wykonania biopsji
z 4 do 2,5 ng/ml obniża niedoszacowanie nowotworu z 30%
do 26%, a podwyższa pięcioletnie przeżycie wolne od wznowy
z 85% do 92% [37]
Po raz kolejny potwierdzono natomiast, że u mężczyzn ze stężeniem
PSA w surowicy 2-9 ng/ml mniejsza objętość stercza jest
najsilniejszym wskaźnikiem wykrycia raka stercza po biopsji.
Potwierdza to znany fakt, że przy tych stężeniach PSA łagodny
rozrost stercza (a nie rak) jest głównym czynnikiem odpowiedzialnym
za wzrost całkowitego PSA [38].
Biopsja saturacyjna (saturation biopsy), w której pobiera się
znacznie więcej wycinków niż w biopsji rutynowej 10-, 12-wycinkowej,
zyskuje ostatnio coraz większą popularność w sytuacji,
w której przy podejrzeniu raka stercza nie udaje się go wykryć
biopsją tradycyjną. Przegląd dotychczasowego piśmiennictwa
na jej temat pozwala na wyciągnięcie następujących wniosków:
nie powinna ona być stosowana jako pierwsza, lecz jako kolejna
biopsja po pierwszej biopsji ujemnej, liczba powikłań i ryzyko
wykrycia nowotworów nieistotnych klinicznie nie są wyższe niż
w przypadku biopsji tradycyjnej, natomiast odsetek wykrywania
raków, które wymagają leczenia jest znacznie wyższy, liczba pobranych
wycinków nie powinna być niższa od 20, z położeniem
szczególnego nacisku na obszary szczytu i części bocznych stercza.
Mimo iż wykonuje się ją zazwyczaj w znieczuleniu ogólnym
lub przewodowym, coraz częściej pojawiają się doniesienia,
że może być wykonywana ambulatoryjnie w znieczuleniu nasiękowym
okołosterczowym [39].
Na podstawie danych pochodzących od 587 chorych po prostatektomii
radykalnej w USA (Dallas) i 798 w Europie (Mediolan)
wykazano, iż u chorych w Europie stwierdza się od 7,3 do 8,9
razy częściej przerzuty do węzłów chłonnych. Europejczycy
w stosunku do chorych z USA w momencie operacji mieli wyższy
poziom PSA (9,1-7,8 ng/ml), większy odsetek zmian wyczuwalnych
per rectum (44,5-32,8%), usuwano u nich także większą
liczbę węzłów (14,9-7,8). Różnice w odsetku zajętych węzłów
chłonnych nie uległy jednak zmianie nawet po uwzględnieniu
poprawek dotyczących stanu klinicznego i patologicznego. Sugerowane
są różne wyjaśnienia. W USA badania przesiewowe
są bardziej zaawansowane niż w Europie, co może powodować
wykrywanie nowotworów we wcześniejszych stadiach zaawansowania.
W USA znacznie częściej chorzy o mniej korzystnym
rokowaniu są wykluczani z leczenia chirurgicznego i poddawani
brachyterapii lub napromienianiu. Biorąc jednak również pod
uwagę fakt, że w Europie znacznie częściej wykrywane są nowotwory
w stopniu ≥7 w skali Gleasona, nie można wykluczyć
międzykontynentalnych różnic genetycznych, które prowadzą
do powstania fenotypu o większej skłonności do przerzutów
[40].
Wprowadzenie nowej generacji stentów naczyniowych, wydzielających
leki antyproliferacyjne, takie jak paklitaksel czy sirolimus,
zapobiegające wczesnym zwężeniom, jest nowym wyzwaniem
dla urologów. Leki wydzielające się ze stentów opóźniają
całkowite pokrycie protezy nabłonkiem, dlatego przez okres
od 6 do 12 miesięcy wymagają stosowania leków przeciwpłytkowych
i aspiryny w celu zmniejszenia ryzyka zakrzepu i niedrożności
protezy. To z kolei zwiększa odsetek krwawień po biopsji
stercza czy innych inwazyjnych zabiegach urologicznych. Ryzyko
odłożenia biopsji powinno być ocenione w aspekcie ryzyka odstawienia
leków przeciwkrzepliwych, zwłaszcza w ciągu pierwszych
dwunastu miesięcy. W wielu wypadkach niezbędna jest
konsultacja kardiologiczna [41].
Panuje powszechne i nieoparte dotychczas na przekonywujących
badaniach przekonanie, iż u mężczyzn, u których poziom
PSA w surowicy podnosi się powyżej normy, ale następnie obniża
się, prawdopodobieństwo wykrycia raka stercza po pierwszej
negatywnej biopsji jest niższe niż u chorych, u których obserwuje
się stabilny wzrost poziomu PSA. Urolodzy francuscy wykryli
raka stercza u 22% chorych z pierwszej grupy i u 32% chorych
z grupy drugiej (brak znamienności statystycznej). Powyższy wynik
ma duże znaczenie praktyczne, ale wymaga kilku niezależnych
badań dla jego potwierdzenia [42].
Pojawiły się pierwsze doniesienia o nowych markerach raka
stercza oznaczanych w surowicy. Ich poszukiwania związane
były ze zjawiskiem pojawienia się białek o innej strukturze w jądrze
komórkowym we wczesnych etapach rozwoju raka. Rozpoznano
już dwa takie białka: EPCA i EPCA-2 (Early Prostate Cancer
Antigen). Grupa badaczy z John Hopkins Hospital w Baltimore
(USA) oznaczyła poziom EPCA-2 w surowicy krwi u 385 mężczyzn:
z PSA poniżej i powyżej 2,5 ng/ml, z ujemną biopsją,
z BPH, z rakiem ograniczonym do narządu i miejscowo zaawansowanym.
Przy progu odcięcia 30 ng/ml test EPCA-2 ma wyższą
swoistość i czułość w rozpoznawaniu raka stercza niż test PSA,
ale, co najważniejsze, pozwala z dużą dokładnością odróżnić
chorych z rakiem ograniczonym do narządu i rakiem miejscowo
zaawansowanym [43].
Nowy test diagnostyczny natomiast, jakim jest poszukiwanie
genu PCA3 (prostate cancer gene 3) w moczu po masażu per
rectum jest właśnie szczególnie przydatny u chorych, u których
mimo podwyższonego PSA pierwsza biopsja jest ujemna.
We wspólnej pracy amerykańskich i kanadyjskich oddziałów
urologii u 233 takich mężczyzn druga biopsja wykryła nowotwór
stercza u 60 (27%) z nich. Przy progu odcięcia 35 dla PCA3
czułość testu wyniosła 58%, a swoistość 72%. Przy progu odcięcia
5 raka wykrywa się we wtórnej biopsji u 12% chorych, a przy
progu powyżej 100 – u ponad 50%. Test PCA3 jest lepszym narzędziem do planowania kolejnych biopsji niż poziom PSA w surowicy
[44].
Prześledzono losy 281 chorych po prostatektomii radykalnej,
u których nowotwór wykryto dzięki europejskiemu randomizowanemu
badaniu przesiewowemu. Okazało się, że odsetek
komórek nowotworowych w stopniu 4. i 5. w skali Gleasona,
w materiale uzyskanym drogą biopsji albo w badaniu stercza
po operacji, był znacznie silniejszym wskaźnikiem prognostycznym
(zarówno wznowy biologicznej, jak i wznowy klinicznej) niż
podawana zazwyczaj suma punktów Gleasona. Autorzy sugerują,
aby oprócz podawania sumy punktów Gleasona, co jest
ogólnie przyjętą obecnie praktyką, anatomopatolodzy podawali
także objętość tkanki nowotworowej w skali 4 i 5 [45].
Przed kilkunastu laty, w początkach oznaczania PSA na skalę
masową, wydawało się, że rak stercza u chorych obciążonych
dziedzicznie (rak stercza w rodzinie) odznacza się większą agresywnością
(większy odsetek wznów biologicznych po leczeniu radykalnym)
niż u chorych ze sporadycznym rakiem stercza. Związane
to było z wcześniejszym rozwojem nowotworu i z dłuższym
czasem jego rozwoju do momentu wykrycia. Obecnie dzięki wcześniejszemu
wykrywaniu i postępom w technikach leczenia różnica
ta uległa zatarciu. Wpływ czynników genetycznych na wznowę
po leczeniu, u odpowiednio dobranych pod względem stopnia
i stadium zaawansowania chorych, jest minimalny [46].
W pięknym artykule poglądowym radiolodzy z San Francisco
omawiają postępy w radioterapii raka stercza. Aby była skuteczna,
prawidłowy namiar musi umożliwić objęcie całej tkanki
nowotworowej wystarczającą dawką promieniowania. Dzienne
wariacje położenia oraz ruchomość stercza potencjalnie ograniczają
skuteczność i zwiększają ryzyko powikłań nawet tak już
współczesnych technik, jak konformalna radioterapia trójwymiarowa
(three dimensional conformal radiotherapy) czy radioterapia
z modulowaną. intensywnością dawki (intensity modulated
radiotherapy). Coraz częściej zaczyna się stosować techniki obrazowania
„anatomicznego” w czasie rzeczywistym polepszające
skuteczność namiaru. Najważniejszym osiągnięciem jest wprowadzenie
czynnościowych technik obrazowania do zaprogramowania
leczenia. Pozwalają one na uzyskanie biologicznych
i metabolicznych informacji dotyczących lokalizacji i rozmiarów
tkanki nowotworowej, co w połączeniu z namiarem w czasie
rzeczywistym pozwala lepiej określić obszary wymagające różnej
dawki napromienienia w celu ograniczenia powikłań i zwiększenia
skuteczności [47].
Zaproponowano nową definicję progresji biochemicznej
po prostatektomii radykalnej. Według urologów z najlepszych
ośrodków amerykańskich poziom PSA powyżej 0,4 ng/ml z kolejnym
następowym wzrostem, najlepiej przepowiada konieczność
wtórnej terapii, dalszego wzrostu PSA i gwałtownego skrócenia
czasu podwojenia PSA. Definicja jest ważna dlatego, że w zależności
od przyjętych progów uzyskuje się pozorną zmianę rokowania.
Na przykład dziesięcioletnie przeżycie wolne od wznowy
po prostatektomii radykalnej, przy odmiennych progach może
być oceniane na 63% lub 79%. Powszechne przyjęcie jednakowej
definicji umożliwi porównywanie wyników różnych terapii
w różnych ośrodkach [48].
Programy bacznej obserwacji z intencją leczenia zdobywają
coraz większą liczbę zwolenników, gdyż około 1/3 raków stercza
obecnie rozpoznawanych, to tak zwane raki bez znaczenia
klinicznego (najczęstsza definicja: objętość nowotworu poniżej
0,5 ml). Najchętniej stosowanym kryterium włączania chorych
do programów obserwacyjnych jest czas podwajania się PSA
poniżej trzech lat. We wspólnej pracy amerykańsko-japońskiej
zaproponowano, aby do czasu podwajania PSA i przyjętej dotychczas
klinicznej oceny stadium i stopnia zaawansowania
dołączyć analizę obrazów uzyskiwanych w rezonansie magnetycznym
w połączeniu ze spektroskopią rezonansu magnetycznego
(MRSI – MR spectroscopic imaging) opartą na stosunku
choliny i kreatyniny do cytrynianów. MRSI, dzięki uzyskiwaniu
danych dotyczących metabolizmu, pozwala bardziej dokładnie
odróżnić obrazy tkanki nowotworowej od tkanki zmienionej
po biopsji lub po przebytym zapaleniu. Dokładność rozpoznawania
raków bez znaczenia klinicznego dzięki MRSI, weryfikowana
badaniem histologicznym po prostatektomii radykalnej,
wynosiła 41% [49].
Chorzy na raka stercza z sumą punktów w skali Gleasona
8-10, uważani są za grupę o dużym ryzyku progresji. W dwóch
ośrodkach w USA postanowiono sprawdzić rzeczywiste losy
tych chorych po prostatektomii radykalnej. Pierwszym z nich był
ośrodek o najwyższej referencyjności (Johns Hopkins Hospital),
w którym leczono 220 takich chorych (3,8% chorych poddanych
prostatektomii), drugim – miejski ogólnie dostępny oddział urologii,
gdzie leczono 149 chorych (7,7% poddanych prostatektomii).
W obu ośrodkach wyższy wyjściowy poziom PSA w surowicy
był niekorzystnym czynnikiem prognostycznym. Uzyskane wyniki
w obu ośrodkach przedstawiały się odpowiednio: korzystny
wynik patologiczny (rak ograniczony do narządu, ujemne marginesy
chirurgiczne) 21% i 41%, prognozowane pięcio- i dziesięcioletnie
przeżycie wolne od wznowy biochemicznej dla całej
grupy wynosiło 40% i 27% oraz 32% i 28%, a dla podgrupy
z korzystnymi wynikami patologicznymi: 79% i 50% oraz 49%
i 49%. Zdaniem autorów chorzy ci ze względu na złe rokowanie
wymagają leczenia skojarzonego. Dotychczas za takie uważane
było najczęściej połączenie radioterapii z hormonoterapią,
a obecnie coraz częściej połączenie chirurgii z neoadjuwantową
lub adjuwantową chemiohormonoterapią i chirurgii z następową
radioterapią. Opcje te powinny być przedmiotem nowych
kontrolowanych doświadczeń klinicznych [50].
Także chorzy z rakiem stercza w stadium zaawansowania
T3a (jedno- lub obustronny naciek poza torebkę) są uważani
za chorych z wysokim ryzykiem progresji i często zachęca się
ich do rezygnowania z prostatektomii radykalnej na korzyść radioterapii
skojarzonej z hormonoterapią. W serii 3397 chorych
poddanych prostatektomii radykalnej przez jednego chirurga
(P.C. Walsh) tylko 62 (1,8%) miało ten stopień zaawansowania.
Po piętnastu latach u 49% z nich nie stwierdzano wznowy
biochemicznej, a przeżycie zależne od nowotworu u 84%. Żaden
z mężczyzn z tej grupy z czasem podwajania PSA powyżej
dziewięciu miesięcy nie zmarł z powodu nowotworu. Prostatektomia
radykalna w tym stopniu zaawansowania zapewnia
wyleczenie 50% chorych [51].
Powszechnym powikłaniem otwartej załonowej prostatektomii
radykalnej jest pooperacyjna przepuklina pachwinowa
(17%), częściej prawostronna. Co ciekawe, również laparoskopowa
prostatektomia radykalna może stanowić czynnik ryzyka
rozwoju przepukliny pachwinowej (14%). W przeciwieństwie
do tych dwóch technik operacyjnych ryzyko powstania przepukliny
pachwinowej u chorych z rakiem stercza poddanych napromienianiu
wynosi jedynie 1,4%. Spekuluje się, iż przyczyną
może być nacięcie powięzi poprzecznej krocza i wywołany tym
łańcuch zaburzeń czynnościowych mięśni i więzadeł [52].
Nietrzymanie moczu podczas orgazmu (OAI – orgazm associated
incontinence) u chorych po prostatektomii radykalnej z powodu
raka stercza lub po cystoprostatektomii z powodu raka
pęcherza jest rzadziej opisywanym powikłaniem, chociaż dotyczy
prawie 20% mężczyzn. Grupa z Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center z Nowego Jorku, po przebadaniu 475 mężczyzn
(u 96 stwierdzono OAI) ustaliła, że OAI jest częstsze po prostatektomii
radykalnej niż po cystoprostatektomii, w pierwszych
dwunastu miesiącach po zabiegu, oraz u chorych z pooperacyjnym
skróceniem prącia i bólami przy orgazmie. Objaw ten łączy
się z pobudzeniem układu sympatycznego, związanym z uszkodzeniem
nerwów jamistych [53].
Od dawna znany jest wpływ wieku chorego i techniki oszczędzającej
pęczki naczyniowo-nerwowe na zaburzenia erekcji
po prostatektomii radykalnej. Urolodzy z Hospital Cochin w Paryżu
po raz pierwszy udowodnili na grupie 189 mężczyzn z prawidłową
potencją przed operacją, że w sposób statystycznie
znamienny na powrót erekcji umożliwiających penetrację wpływa
różnica wieku partnerów. W grupie chorych z zachowaną
potencją przeciętna różnica wieku partnerów wynosi 6,8 roku,
w grupie wieku z zaburzeniami erekcji – 4,2 roku (p<0,001).
Sugerują iż, aby skutecznie porównywać wyniki w opracowaniach
dotyczących powrotu erekcji po prostatektomii radykalnej,
oprócz wieku chorego podawać różnicę lat między partnerami
[54].
Ratująca radioterapia (salvage radiotherapy) w przypadku
wznowy biochemicznej po prostatektomii radykalnej jest tym
skuteczniejsza, im wcześniej rozpoczęta. W zbiorowej pracy
z czołowych ośrodków urologicznych i radiologicznych w USA,
udowodniono, że 32% sześcioletnie przeżycie wolne od wznowy
biologicznej dla całej grupy chorych wzrasta do 48%, jeżeli
napromienianie rozpoczęto zanim poziom PSA w surowicy
po prostatektomii radykalnej przekroczył próg 0,5 ng/ml. Zasada
ta dotyczy także chorych z najbardziej agresywnymi nowotworami
o czasie podwojenia PSA poniżej dziesięciu miesięcy i sumą
punktów w skali Gleasona 8-10 (41% sześcioletnich przeżyć
wolnych od wznowy biochemicznej) [55].
Sposób leczenia raka stercza ograniczonego do narządu
daleki od rutynowego postępowania przedstawili urolodzy
ze Stuttgartu. Od 1986 do 2004 roku u 1084 chorych na raka
stercza ograniczonym do narządu wykonywali rozległą
resekcję przezcewkową z zamiarem leczenia radykalnego. Resekcja
obejmowała torebkę stercza aż do tkanki tłuszczowej
okołosterczowej, pęcherzyki nasienne, a w razie dodatnich
brzegów chirurgicznych ponowną resekcję w czasie od sześciu
do dwunastu tygodni później. Dla prawidłowej oceny
histologicznej przeprowadzali oni wieloetapowe usuwanie
skrawków. Stosowali stały przepływ przy poziomie płynu
irygującego umieszczonego 20 cm nad spojeniem łonowym
i obowiązkowo wideoresekcję. 7,8% chorych wymagało
transfuzji, u żadnego chorego nie było nietrzymania moczu
trzeciego stopnia, u 25% odnotowali nietrzymanie moczu 1.
i 2. stopnia. Pięcioletnie przeżycie wolne od wznowy biologicznej
dla guzów T1-2 wynosiło 82%, dziesięcioletnie przeżycie
dla guzów T1-2 i T3 wynosiło odpowiednio 85% i 78%.
Nie podano niestety odsetka zaburzeń erekcji ani informacji,
czy możliwe jest w tej technice zaoszczędzenie pęczków naczyniowo-
nerwowych [56].
Radiolodzy z Nijmegen u ponad stu chorych przeprowadzili
ankietę na temat wyboru sposobu radioterapii. Chorych in
Radiolodzy z Nijmegen u ponad stu chorych przeprowadzili
ankietę na temat wyboru sposobu radioterapii. Chorych informowano,
że mogą wybrać albo większą dawkę napromieniowania,
co wpływa na lepsze wyniki onkologiczne kosztem
większych powikłań, lub dawkę mniejszą, po której rokowania
co do przeżycia są gorsze, za to powikłania rzadsze. Zdecydowana
większość chorych wybiera drugą propozycję, co świadczy,
iż jakość życia jest dla nich najważniejsza. Wśród tej grupy
przeważają chorzy z nowotworem niskiego ryzyka progresji (odpowiednio
poinformowani), starsi, nieleczeni hormonalnie, z niskim
progiem niepokoju. Wyniki tej ankiety powinny być brane
pod uwagę w trakcie planowania schematu radioterapii [57].
W M. D. Andersen Cancer Center, renomowanym ośrodku
onkologicznym w Teksasie, oceniano jakość życia 625 ostatnio
leczonych chorych na raka stercza, którzy odpowiedzieli na wysłaną
ankietę. U chorych wykonywano prostatektomię radykalną,
napromienianie w dawce 78 Gy lub brachyterapię z użyciem
I 125 w dawce 145 Gy. Najlepiej trzymali mocz chorzy po napromienianiach,
najmniej objawów podrażnieniowych z układu
pokarmowego i moczowego zgłaszali chorzy po prostatektomii
radykalnej. Zaburzenia strefy seksualnej zgłaszali chorzy po każdej
z terapii, ale – co pozostaje w sprzeczności z ogólnie przyjętą
opinią – najczęściej chorzy po brachyterapii [58].
U chorych na raka stercza w stopniu powyżej 7 w skali Gleasona
oraz w wysokim stadium zaawansowania, bez względu
na sposób leczenia, może dochodzić do progresji mimo niskiego
poziomu PSA. Dzieje się tak szczególnie często przy nietypowych
postaciach histologicznych nowotworu (rak drobnokomórkowy,
rak wywodzący się z przewodów gruczołów stercza) i wysokim
pierwotnym stadium zaawansowania. U tych chorych istnieje
bowiem większa szansa na rozwinięcie się klonów komórkowych
charakteryzujących się wysoką agresywnością i brakiem produkcji
PSA (co nie zdarza się nigdy w przypadku nowotworów T1c
ze stopniem zróżnicowania 5 lub 6 w skali Gleasona). Dlatego
w monitorowaniu tych chorych oprócz oznaczania PSA powinno
się stosować znacznie częściej badania obrazowe [59].
415 mężczyzn po prostatektomii radykalnej i 170 po radioterapii
bez przerzutów w scyntygrafii kośćca, ze wznową biologiczną
po leczeniu, zostało poddanych leczeniu hormonalnemu.
Czas, po którym hormonoterapia doprowadzała do osiągnięcia
nieoznaczalnego poziomu PSA (uPSA – undetected PSA), wynosił
od 2,8 do 7,8 miesiąca. Mimo osiągnięcia uPSA we krwi,
ryzyko śmierci z powodu raka stercza jest tym wyższe, im czas
dochodzenia do uPSA jest dłuższy, zwłaszcza u chorych z nowotworem
w stopniu 8-10 w skali Gleasona i niskim czasem podwajania
PSA przed rozpoczęciem hormonoterapii. Grupa tych
chorych w momencie osiągnięcia uPSA powinna być kwalifikowana
do randomizowanych badań klinicznych w celu podjęcia
natychmiastowej lub odroczonej chemioterapii [60].
A.V. d’Amico w artykule redakcyjnym „Journal Clinical of Oncology”
pod koniec 2006 roku przypomina, iż u chorych na raka
stercza wysokiego ryzyka (PSA >10 ng/ml, suma Gleasona 7-10),
leczonych napromienianiem 6-36, miesięczna następowa hormonoterapia
jest w USA leczeniem standardowym, gdyż wydłuża
czas do wznowy biologicznej i czas przeżycia ogólnego oraz
zależnego od nowotworu. Jednocześnie wiadomo, że hormonoterapia,
zwłaszcza u ludzi starszych, zwiększa ryzyko rozwoju
cukrzycy i zawału serca oraz znacznie obniża jakość życia. Konieczne
są dodatkowe badania kliniczne, które odpowiedzą, czy
skrócenie hormonoterapii do na przykład sześciu lub dziewięciu
miesięcy nie wpłynie ujemnie na wyniki onkologiczne (na to pytanie
ma odpowiedzieć prowadzone aktualnie badanie EORTC nr
22961). Zauważono, że chorzy, którzy po przerwaniu hormonoterapii
szybko normalizują poziom testosteronu we krwi, żyją dłużej,
gdyż mniej jest zgonów w tej grupie z przyczyn pozanowotworowych
(all-cause mortality). Wiadomo, że poziom tej szybciej
wraca do normy u ludzi młodych (u osób po 70. roku życia sześciomiesięczna
terapia hormonalna obniża poziom testosteronu
na osiemnaście miesięcy). Być może więc czas stosowania hormonoterapii
powinien być dostosowany do wieku, dłuższy u ludzi
młodych, a znacznie krótszy u starszych, gdyż normalizacja poziomu
testosteronu u tych ostatnich następuje wolniej [61].
Przypuszczenia te znalazły potwierdzenie w tym roku. Opracowano
statystycznie wyniki trzech randomizowanych badań
klinicznych, z łączną liczbą 311 chorych z rakiem stercza wysokiego
ryzyka lub miejscowo zaawansowanym bez przerzutów
do węzłów chłonnych, u których hormonoterapia stosowana
była 6 lub 36 miesięcy w połączeniu z napromienianiem. U osób
po 70. roku życia, u których stosowano hormonoterapię przez
36 miesięcy, nie stwierdzono przedłużenia przeżycia w stosunku
do tych, u których hormonoterapia trwała 6 miesięcy [62].
Jak wspomniano powyżej łączenie radioterapii i hormonoterapii
jest korzystne w leczeniu chorych z rakiem stercza wysokiego
ryzyka. Zespół kierowany przez d’Amico sprawdzał skuteczność
leczenia skojarzonego u chorych, u których w roku poprzedzającym
leczenie obserwowano gwałtowną szybkość narastania PSA
większą od 2 ng/ml/rok. 150 mężczyzn leczonych było wyłącznie
radioterapią, 91 radioterapią połączoną z sześciomiesięczną
hormonoterapią. Mimo gorszych czynników ryzyka w grupie
leczenia skojarzonego (dotyczących szybkości narastania PSA,
stopnia i stadium zaawansowania), leczenie skojarzone było
związane z dłuższym prognozowanym czasem do wznowy biologicznej,
śmiertelności ogólnej i zależnej od nowotworu. Jest
to kolejna grupa chorych z rakiem stercza, grupa o szczególnie
złym rokowaniu, w której odnotowuje się korzyści związane
z terapią skojarzoną [63].
Jednakże chorzy kwalifikowani do wstępnej hormonoterapii
z następową radioterapią muszą być uprzedzani, że leczenie
takie, prócz innych znanych powikłań, doprowadza także
do skrócenia długości prącia. W Turcji przeprowadzono pomiary
długości prącia u 47 mężczyzn przed rozpoczęciem i 18 miesięcy
po rozpoczęciu leczenia, stwierdzając przeciętne skrócenie
prącia z 14,2 cm do 8,6 cm [64].
U chorych w starszym wieku, u których leczenie radykalne
raka stercza doprowadziło do wyleczenia (utrzymujący się niski
poziom PSA) często rozwija się zespół niedoboru testosteronu
(hypogonadyzm) z wszystkimi jego ujemnymi następstwami.
Zastępcza terapia testosteronem (TRT – testosterone replacement
therapy), stosowana była rzadko z powodu obawy przed
wznową nowotworu. Onkolodzy z Teksasu u 31 chorych po brachyterapii
(średnio przed 4,5 laty) z przeciętnym poziomem testosteronu
we krwi równym 188 ng/dL i klinicznymi objawami
hypogonadyzmu włączyli TRT. Mimo iż średni poziom testosteronu
po leczeniu wyniósł 498 ng/dL, to tylko u jednego chorego
po dwuletnim średnim czasie leczenia obserwowano przejściowy
wzrost PSA, a u żadnego chorego nie stwierdzono wznowy
ani progresji nowotworu. TRT po brachyterapii u chorych z klinicznymi
objawami hypogonadyzmu powinna być stosowana
znacznie częściej [65].
Jednym ze szczególnie uciążliwych i trudnych w leczeniu powikłań
radioterapii u chorych na raka stercza jest zapalenie odbytnicy,
objawiające się parciami na stolec i krwawieniami. U 27
takich chorych, opornych na wcześniejsze leczenie endoskopowe
i farmakologiczne, zastosowano leczenie w komorze hyperbarycznej
w 100% atmosferze tlenu. Po 36 zabiegach trwających
po 90 minut uzyskano zatrzymanie krwawienia u 48% chorych,
a zmniejszenie ich nasilenia u dalszych 28%, ustąpienie bólów
u 50% oraz wygojenie owrzodzeń odbytnicy u 21%. Uprzednio
donoszono o równie korzystnym działaniu komory hiperbarycznej
u chorych z popromiennym zapaleniem pęcherza [66].
Estrogeny mogą być czasami skuteczne u chorych, u których
po kastracji chirurgicznej lub farmakologicznej doszło do rozwoju
hormonooporności. Dietylostilbestrol, ze względu na częste
powikłania naczyniowo-sercowe, których był przyczyną, został
wycofany ze sprzedaży. W USA oceniono skuteczność działania
Premarinu (leku z grupy estrogenów sprzężonych) w leczeniu
chorych z hormonoopornym rakiem stercza. Podawany w dawce
3 x 1,25 mg u 25% chorych obniżał poziom PSA o ponad
50%, a u 1/3 chorych stabilizował chorobę na trzy miesiące. Jeżeli
stosowanie leku połączyć z warfaryną 1 mg dziennie, liczba
epizodów tromboembolitycznych spada do 6,25%. Kuracja Premarinem
jest godną rozważenia opcją leczenia chorych na hormonoopornego
raka stercza [67].
Powikłaniem terapii hormonalnej u chorych na raka stercza
są między innymi bóle i przerost piersi. Ustępują one samoistnie
u 64% chorych przyjmujących antyandrogen bikalutamid (Casodex)
do 6 miesięcy, ale już tylko u 29%, jeżeli lek przyjmowany
był powyżej 18 miesięcy. Podawanie tamoksyfenu w dawce 20
mg/dzień zapobiega temu powikłaniu u 30-50% chorych (podobnie
jak napromienianie piersi) leczonych bikalutamidem,
bez konieczności jego odstawiania. Nieznany jest czas, po jakim
można by przerwać podawanie tamoksyfenu [68].
Z powodu braku narządów wzrasta systematycznie wiek dawców
w stanie śmierci mózgowej, od których pobierane są narządy
do przeszczepów. We Francji w 2005 roku 39% dawców
przekroczyło 55. rok życia. Ponieważ ustawodawstwo nakazuje
poszukiwanie choroby nowotworowej u dawcy, a wiek 55 lat
jest wyższy od progu, po którym we Francji zaleca się poszukiwanie
raka stercza przez oznaczenie poziomu PSA i badanie per
rectum, w kilku klinikach francuskich rozpoczęto oznaczać PSA
u potencjalnych dawców, którzy przekroczyli 55. rok życia. Nie
stwierdzono korelacji między wiekiem dawcy, poziomem PSA,
a czasem utrzymywania cewnika. Autorzy konkludują, iż ryzyko
ewentualnego rozwoju raka stercza u biorcy po przeszczepie
narządu od dawcy z podwyższonym PSA powyżej 4,0 ng/ml jest
obecnie nieznane, ale prawdopodobnie żadne, natomiast przeciwwskazaniem
do pobrania narządów powinien być rak stercza
rozpoznany klinicznie badaniem per rectum [69].