english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Szanowny Panie Redaktorze,

Z zainteresowaniem przeczytałem artykuł dr. Bartosza Małkiewicza i wsp. pt. ?Angiomyolipoma nerek w zespole Bourneville?a-Pringle?a?, który ukazał się w Urologii Polskiej (2005/58/1). Autorzy podają opisy dwóch pacjentek ze stwardnieniem guzowatym, u których w wieku 22 i 23 lat wystąpiły objawy krwawienia z mnogich, olbrzymich guzów angiomyolipoma [1].
Należy podkreślić, że wbrew obiegowym opiniom stwardnienie guzowate należy do chorób stosunkowo częstych. Występuje z częstością około 1: 6000 w populacji ogólnej, a w wieku rozwojowym częstość występowania może dochodzić do 1:4300. Dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący, a przyczyną wystąpienia objawów jest mutacja genu TSC1 (na chromosomie 9) lub genu TSC2 (na chromosomie 16). Choroba odznacza się bardzo długą listą objawów i zróżnicowanym obrazem klinicznym, nawet w obrębie tej samej rodziny. Wiele objawów ujawnia się u starszych dzieci lub dopiero u osób dorosłych. Z tego względu rozpoznanie choroby może być trudne [2]. Należy jednak podkreślić, że chociaż u obserwowanych przez autorów pacjentek stwierdzano upośledzenie umysłowe, nie należy ono do obecnie obowiązujących kryteriów diagnostycznych, gdyż u blisko 50% chorych IQ nie odbiega od szerokiej normy.
Do podstawowych objawów schorzenia należą nowotwory łagodne w różnych narządach: sercu (rhabdomyoma), mózgu (podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokomórkowy), nerkach i wątrobie (angiomyolipoma). Guzy angiomyolipoma nerek są najczęstszymi nowotworami w stwardnieniu guzowatym. Obustronne, mnogie guzy nerek stwierdza się za pomocą badania ultrasonograficznego u 65% dzieci w wieku 9-14 lat oraz u 92% chorych w wieku 14-18 lat [2].
W materiale Kliniki Neurologii i Epileptologii Instytutu ?Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka? pozostaje grupa ponad 250 chorych z rozpoznaniem stwardnienia guzowatego. U wielu chorych guzy te początkowo nie dają żadnych dolegliwości klinicznych. Uważa się, że dopiero przekroczenie średnicy 4,5-5 cm wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nagłych krwawień.
U chorych ze stwardnieniem guzowatym należy pamiętać o możliwości występowania nowotworu złośliwego nerki, głównie raka jasnokomórkowego. W IP Centrum Zdrowia Dziecka hospitalizowaliśmy w okresie 15 lat dwie pacjentki ze złośliwym nowotworem nerek [3]. U obu pacjentek sygnałem do przeprowadzenia badań diagnostycznych były długotrwałe stany gorączkowe i wysokie OB. Istnienie obok zmian złośliwych, także mnogich guzów angiomyolipoma, znacznie utrudnia właściwe diagnozowanie u tych chorych.
Zalecenia Tuberous Sclerosis Consensus Conference sugerują wykonywanie regularnych badań USG oceniających progresję narastania guzów co 1-3 lata, a w przypadku dużej dynamiki zmian lub guzów powyżej 4-5 cm rozważenie możliwie nerkooszczędzającej resekcji guza [4]. W przypadku chorych z mutacją genu TSC2 szybkość narastania zmian jest zwykle większa i z tego względu mogą oni wymagać częstszych badań kontrolnych, niż chorzy z mutacją TSC1 [5].
Często wyrażany jest pogląd, że wszystkie mnogie guzy angiomyolipoma są związane ze stwardnieniem guzowatym. Z tego względu chorzy z mnogimi guzami angiomyolipoma nerek wymagają wykonania badań w kierunku stwardnienia guzowatego (badanie skóry, padaczka w wywiadzie, guzy mózgu lub serca, obciążony rodzinny wywiad). Niekiedy pogłębienie wywiadu rodzinnego i neurologicznego wystarcza do ustalenia rozpoznania.
Otwartą sprawą pozostaje natomiast związek stwardnienia guzowatego z pojedynczymi guzami angiomyolipoma nerek. Patomechanizm powstawania zmian narządowych w stwardnieniu guzowatym (guzy nerek, mózgu, serca) zakłada wystąpienie mutacji na obu kopiach genu TSC1 lub TSC2 (utrata heterozygotyczności; LOH). W przypadkach rodzinnych, gdzie jedna mutacja jest dziedziczona od jednego z rodziców, do wystąpienia wzrostu guza (np. angiomyolipoma) konieczna jest mutacja w życiu osobniczym drugiej prawidłowej kopii genu. W przypadkach tzw. sporadycznych, aby doszło do rozwoju guza, w życiu osobniczym musimy mieć do czynienia z dwoma mutacjami somatycznymi.
Wykazano istnienie utraty heterozygotyczności w guzach angiomyolipoma w modelach zwierzęcych [6] oraz u chorych ze stwardnieniem guzowatym [7,8]. Brak jest jednak nadal poważnych prac badających istnienie LOH u chorych z tzw. izolowanymi (niezwiązanymi ze stwardnieniem guzowatym) guzami angiomyolipoma. Być może mogłyby one potwierdzić, że izolowane guzy angiomyolipoma są ograniczoną do nerek formą kliniczną stwardnienia guzowatego. Z pewnością takie wieloośrodkowe badania można by było przeprowadzić także w Polsce.

1. 1. Małkiewicz B, Dembowski J, Wróbel M i in: Angiomyolipoma nerek w zespole Bourneville?a-Pringle?a. Urol Pol 2005, 1, 69-72.
2. 2. Jóźwiak S, Schwartz RA, Krysicka-Janniger C, Bielicka-Cymerman J: Usefulness of diagnostic criteria of tuberous sclerosis complex in pediatric patients. J Child Neurol 2000, 15, 652-659.
3. 3. Jóźwiak S, Górnicki J, Michałowicz R, Gastoł P: Przypadek mięsaka jasnokomórkowego nerki u dziecka ze stwardnieniem guzowatym. Wiad Lek 1993, 46, 846-848.
4. 4. Roach ES, DiMario FJ, Kandt RS, Northrup H and panelists of TSC Consensus Conference, Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference: recommendations for diagnostic evaluation. J Child Neurology 1999, 14, 401-407.
5. 5. Dabora SL, Jóźwiak S, Franz DN et al: Mutational analysis in a cohort of 224 tuberous sclerosis patients indicates increased severity of TSC2 compared with TSC1 disease in multiple organs. Am J Hum Genet 2001, 68 (1), 64-80.
6. 6. Yeung RS, Xiao GH, Everitt JI et al: Allelic loss At The tuberous sclerosis 2 locus in spontaneous tumors in the Eker rat. Mol. Carcinog 1995, 14 (1): 28-36.
7. 7. Henske EP, Scheithauer BW, Short MP et al: Allelic loss is frequent in tuberous sclerosis kidney lesions but rare in brain lesions. Am J HumGenet 1996, 59 (2), 400-406.
8. 8. Jóźwiak S, Dabora S, Kasprzyk-Obara i in: Badania nad utratą heterozygotyczności w stwardnieniu guzowatym. Przegl Lek 2001, 58 (Suppl. 1), 12-15.

prof. dr hab. Sergiusz JóŸwiak
Klinika Neurologii i Epileptologii
Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka
04-730 Warszawa
Al. Dzieci Polskich 20
tel. (022) 815 74 04, 815 74 47
s.jozwiak@czd.pl