PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

MARKERY STERCZOWE W RAKU GRUCZOŁU KROKOWEGO Z PRZERZUTAMI DO KOŚCI T1-4 M1B (D2)
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1996/49/4.

autorzy

Andrzej Stokłosa, Ewa Koźmińska, Andrzej W. Malewski, Andrzej Borkowski
Katedra i Klinika Urologii AM w Warszawie
Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med. A. Borkowski

słowa kluczowe

stercz rak stercza przerzuty do kości markery sterczowe

streszczenie

Oceniono przydatność oznaczenia PSA, PAP (fosfataza kwaśna sterczo-
wa) i ALP (fosfataza zasadowa) w identyfikacji chorych mających przerzuty
kostne w chwili rozpoznania raka stercza. W tym celu przebadano 224
chorych z rakiem stercza w stadium T1-4, których podzielono na 2 grupy.
W grupie I było 162 chorych, u których oznaczono stężenia PAP i ALP oraz
wykonano scyntygrafię kośćca (BS) (PSA jeszcze wówczas nie oznacza-
no). Grupę II stanowiło 62 chorych, u których oznaczono stężenie surowicze
PSA i wykonano BS. Podwyższone stężenia PAP i ALP stwierdzono u około
60%, podwyższone stężenia surowiczego PSA u ok. 90% (p < 0,02) cho-
rych z rakiem stercza i przerzutami do kości. U chorych z rakiem stercza
nie zaawansowanym klinicznie, z surowiczym PSA < 20 ng/ml, i niskim
zróżnicowaniu komórek raka G2 i G3, i podwyższonym surowiczym PAP
stwierdzano przerzuty kostne i (lub) naciekanie torebki stercza. Rutynowe
oznaczanie PAP i ALP, a przede wszystkim PSA, umożliwia, z dużym praw-
dopodobieństwem, wyodrębnienie chorych z rakiem stercza i przerzutami
kostnymi bez potrzeby wykonywania BS.

Około 20-50% chorych na raka gruczołu krokowego, zgłaszających się do Klini-

ki, ma w chwili rozpoznania przerzuty do kości-stadium Ml b(D2) [3,5,12,15].


Chorzy ci są kwalifikowani do leczenia paliatywnego. Od dawna wielu badaczy poszukuje surowiczych markerów chorób nowotworowych, które oprócz 100% swo- istości narządowej pozwoliłyby na rozpoznanie i określenie stopnia zaawansowania choroby nowotworowej, obserwację ewentualnego postępu choroby i ocenę wyni- ków leczenia. Żaden z dotychczas poznanych markerów nowotworowych nie speł- nia powyższych warunków. Dzięki badaniom Gutmana, a potem Hugginsa i Hodge- sa rak gruczołu krokowego stał się pierwszym nowotworem złośliwym, który już od 1938 r., można było oceniać biochemicznie za pomocą oznaczania stężeń fosfatazy kwaśnej w surowicy [6,7]. Od tamtej pory opracowano wiele nowych testów bio- chemicznych, pozwalających m.in. na wyodrębnienie frakcji sterczowej fosfatazy kwaśnej, ale obecnie najbardziej wartościowym znacznikiem chorób stercza, a przede wszystkim raka tego gruczołu jest PSA (specyficzny antygen sterczowy). Pomimo to, zdaniem wielu autorów, oznaczanie PAP – frakcji sterczowej fosfatazy kwaśnej (izoenzymy 2a i 4), jest nadal przydatne, ponieważ podwyższone stężenia PAP w surowicy obserwuje się u 29-38% chorych z rakiem naciekającym torebkę, i u 60- 82% chorych z rakiem stercza z przerzutami [8,18]. Oznaczanie ALP (fosfatazy zasadowej) ma nadal pewne znaczenie diagnostyczne u choiych z przerzutami do kości, ponieważ jest ona odzwierciedleniem czynności kościotwórczej osteoblastów. Można się zatem spodziewać wzrostu aktywności ALP w surowicy krwi u chorych z osteoblastycznymi przerzutami raka stercza do kości [9,12,14]. Celem pracy jest ocena przydatności oznaczania PSA, PAP (fosfataza kwaśna sterczowa), i ALP (fosfataza zasadowa) w identyfikacji chorych mających przerzuty kostne w chwili rozpoznania raka stercza.


MATERIAŁ I METODA


Przebadano 224 chorych na raka stercza w stadium Tl?4, których podzielono na 2 grupy. Grupę pierwszą stanowiło 162 chorych, u których oznaczono stężenie kwa- śnej fosfatazy sterczowej (PAP) i fosfatazy zasadowej (ALP) oraz wykonano scyn- tygrafię kośćca (BS) (PSA jeszcze wówczas nie oznaczano). Grupę drugą stano- wiło 62 chorych, u których oznaczono stężenia specyficznego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy krwi i wykonano BS. Analizowano współzależność między stężeniami PAP, ALP i PSA w surowicy krwi a obecnością przerzutów kostnych (tabela III). Ponadto oceniano zależność między stadium zaawansowania kliniczne- go T i stopniem zróżnicowania guza G a obecnością przerzutów do kości (tabela IV). PAP i ALP oznaczano w surowicy metodami enzymatycznymi. Górna granica normy, dla PAP, wynosiła 1,0 jednostkę międzynarodową na litr (1,0 U/L), a dla ALP 120,0 U/L.


Stężenia PSA w surowicy oznaczano metodą radioimmunologiczną, używając ze- stawów Tandem-R PSA. Wartość odcinająca, odpowiadająca górnej granicy zakresu referencyjnego dla PSA wynosiła 4,0 ng/ml. Za znamiennie podwyższone, uznawa- no stężenia PSA powyżej 20,0 ng/ml.


WYNIKI


W grupie pierwszej podwyższenie stężeń PAP i ALP stwierdzono u 75/162 (46,3%) chorych. Przerzuty kostne w tej grupie stwierdzono u 92/162 (56,8%) chorych. Pośród chorych z przerzutami do kości 55/92 (59,8%) miało równocześnie podwyższone stężenia PAP i ALP w surowicy krwi. W grupie drugiej podwyższenie stężeń surowicze PSA obserwowano u 53 (85,5%) chorych. Przerzuty kostne stwierdzono u 32 (51,6%) chorych. Wszyscy ci chorzy (100%) mieli podwyższone PSA w surowicy krwi. Znamienne podwyższenie stężeń PSA (> 20 ng/ml) stwierdzono u 29/32 (90,6%) chorych z przerzutami. Dane te przedstawiono w tabeli I.


W grupie I, u chorych bez przerzutów, średnie stężenie sur. ALP wynosiło 74,2 U/l (norma: 21-120,0 U/L), podczas gdy u chorych z przerzutami 210,3 U/L (p < 0,0007). Stężenia ALP były prawidłowe u wszystkich chorych bez prze- rzutów, niezależnie od T guza.


Analizując średnie stężenia sur. PAP u chorych bez przerzutów i u chorych z przerzutami stwierdzono, że wynosiły one kolejno 3,8 i 16,2 U/L (norma: 0-1,0 U/L) (p < 0,0006). W stadium Tl średnie stężenia ALP i PAP, u chorych bez przerzutów do kości, nie różniły się w sposób znamienny statystycznie od stężeń tych enzymów u chorych z przerzutami (p < 0,4 ip < 0,2). Większe różnice w stężeniach ALP i PAP, w zależności od istnienia przerzutów do kości, stwierdzono przede wszystkim u chorych z rakiem stercza w bardziej zaawansowanym stadium T2-4 (p < 0,0005 \p< 0,0007).


W grupie II, średnie stężenie surowicze PSA, u chorych bez przerzutów do kości, wynosiło 20,7 ng/ml, a u chorych z przerzutami kostnymi 40,4 ng/ml (norma 0,44,0 ng/ml) (p < 0,0009). Natomiast u wszystkich chorych z przerzutami do kości stwierdzano istotnie wyższe stężenia PSA, niezależnie od T guza, również u chorych z rakiem ograniczonym do samego gruczołu (Tl). U chorych z rakiem stercza zaawansowanym miejscowo, bez przezrzutów kost- nych w stadium T3 MO, stwierdzono bardzo znaczne podwyższenie stężeń PAP w surowicy (4,6 U/l), czyli około 5xN, podczas gdy średnie stężenie PSA u tych cho- rych było podwyższone umiarkowanie i wynosiło 12,2 ng/ml. Powyższe dane przedstawiono w tabeli II.


Tabela III zawiera wyniki analizy współzależności między stężeniami PAP, ALP i PSA w surowicy krwi a obecnością przerzutów kostnych. Żaden z chorych z surowiczym PSA poniżej 4,0 ng/ml nie miał przerzutów kostnych, podczas gdy u około 40% chorych, z prawidłowymi stężeniami PAP i ALP w surowicy, stwierdza- no obecność takich przerzutów. Tylko 1 chory (10%), z surowiczym PSA 4,1 10,0 ng/ml miał przerzuty do kości, tymczasem u chorych z umiarkowanym podwyższe niem surowiczym PAP i ALP (1,26 – 2,5xN) przerzuty kostne stwierdzano odpo- wiednio u 45 i 63% z nich. U 17% chorych z surowiczym PSA 10,1-20,0 ng/ml, i u 94% chorych z PSA powyżej 20,0 ng/ml stwierdzono przerzuty raka stercza do kości. Pośród chorych z bardzo znacznie (> 5xN) podwyższonymi stężeniami PAP i ALP, przerzuty kostne stwierdzono kolejno u 76% i 100% chorych (tabela III). W tabeli IV przedstawiono zależność między stadium zaawansowania kliniczne- go T i stopniem zróżnicowania guza G a obecnościąprzerzutów do kości u wszyst- kich badanych chorych (n=224). Wraz ze wzrostem zaawansowania miejscowego (T) guza wzrasta odsetek chorych z przerzutami, osiągając 65% w stadium T3 i 84% w stadium T4. Bardzo wyraźna zależność występuje pomiędzy obecnością przerzutów kostnych a stopniem zróżnicowania (G) raka stercza. Na podkreślenie zasługuje fakt, że żaden chory z guzem Gl nie miał przerzutów kostnych. Odsetek chorych z przerzutami raka do kości, dla guzów G2, wynosił 51 %, a dla guzów G3 aż 88% (tabela IV).


OMÓWIENIE


Chybowski i współpracownicy [12] badali możliwość wyeliminowania scyntygra- fii kości, jako badania rutynowego, w wykrywaniu przerzutów kostnych u chorych z nowo rozpoznawanym rakiem stercza. W grupie 521 badanych chorych z rakiem stercza 306 miało stężenia PSA mniejsze lub równe 20 ng/ml. Tylko 1 (0,3%) z nich miał przerzuty kostne. W naszym badaniu, w grupie 31 chorych z poziomami PSA mniejszym lub równym 20 ng/ml, przerzuty kostne miało 3 (9,7%) z nich, z tego tylko 1 /31 (3,2%) miał surowicze PSA < 10 ng/ml. Pozostali 2 chorzy mieli stężenia sur. PSA 10-20 ng/ml. W grupie chorych ze stężeniami PSA > 20 ng/ml przerzuty kostne stwierdzono u 29/31 (94%) chorych.


Porównując przydatność oznaczania stężeń surowiczych PSA z PAP u chorych z rakiem stercza, Myrtle i współpr, zbadali 533 chorych stwierdzając podwyższenie stężeń PSA i PAP w surowicy kolejno u 81 % (447) i 43% (23 8) z nich. Wskazuje to na 2-krotnie większą czułość PSA, szczególnie w raku w stadium T1-2 [ 13]. Zjawisko to tłumaczy się mniejszym ciężarem cząsteczkowym PSA, co ułatwia przedostawa- nie się jego cząsteczek do krwiobiegu. Wyniki tych badań potwierdzili Stamey i Kabalin [17]. W naszym opracowaniu podwyższone stężenia PAP stwierdzano u 46,3% chorych z rakiem stercza. Blisko 60% chorych z przerzutami miało podwyższone stężenia PAP w surowicy. Stężenia PAP były znamiennie wyższe w surowicy chorych z przerzutami. Dotyczy to przede wszystkim chorych z rakiem stercza w stadium T2-4 (p < 0,0002). W stadium Tl stężenia PAP w surowicy były takie same u chorych z, i bez przerzutów. Podobnie nie stwierdzono różnicy pomiędzy stężeniami PAP w surowicy chorych bez przerzutów kostnych, z rakiem stercza w stadium Tl i T2.


Bardzo interesujące wydaje się porównanie stężeń PSA i PAP u chorych bez przerzutów kostnych, z rakiem stercza w stadium T3. Stosunkowo niskim średnim stężeniom PSA (12,2 ng/ml), u tych chorych, towarzyszy bardzo znaczne podwyż- szenie surowicze PAP (4,5 U/L), tzn. ok. 5xN. Wysokie stężenia PAP, oznaczane, mniej czułą, metodą enzymatyczną wskazują na naciekanie, torebki stercza lub obec- ność przerzutów węzłowych u blisko 84% chorych [ 1 ]. Przerzutów węzłowych nie stwierdza się u chorych z surowiczym PSA < 10 ng/ml, zaś u chorych z PSA w zakresie 10-20 ng/ml występują one niezwykle rzadko [18,19]. Stąd w literaturze spotyka się opinie, że oznaczanie PAP metodą enzymatyczną pozwala na identyfikację chorych z niskim surowiczym PSA (20< ng/ml) i rakiem stercza naciekającym torebkę gruczołu, i (lub) z przerzutami do węzłów chłonnych. Ma to szczególne znaczenie przy kwalifikowaniu chorych do prostatektomii radykalnej, ponieważ dość powszechne jest przekonanie, że takich chorych nie powinno się operować [4, 10].


Opublikowane przez Kuiyamę i Killiana wyniki dotyczące oznaczania PAP, PSA, TAP (total alkaline phosphatase) i BAP (bone alkaline phosphatase) u chorych z rakiem stercza, wykazały, że PSA jest najbardziej przydatnym klinicznie znaczni- kiem choroby. Jednakże znacznie podwyższone stężenia ALP, u chorych z rozpo- znanym rakiem stercza, świadczą najczęściej o obecności przerzutów kostnych [9, 19]. W naszym opracowaniu 63% chorych z umiarkowanie podwyższonym ALP miało przerzuty kostne. Odsetek chorych z przerzutami sięgnął 100% u chorych ze


znacznie podwyższonymi (> 5xN) stężeniami ALP w surowicy.


WNIOSKI 1.Podwyższone stężenia PAP i ALP miało około 60% chorych z rakiem stercza z przerzutami do kości. Po wprowadzeniu PSA do diagnostyki raka stercza podwyż- szone jego stężenia stwierdzano u ponad 90% takich chorych. Różnica ta jest zna- mienna statystycznie (p < 0,02).


2.Dla guzów nie zaawansowanych klinicznie, przy wartościach PSA < 20 ng/ml, przy równoczesnym podwyższeniu PAP i niskim zróżnicowaniu komórek raka GII i G III, zachodzi duże prawdopodobieństwo istnienia przerzutów kostnych i (lub) naciekania torebki stercza.


3.Przeprowadzona analiza wykazuje, że rutynowe badanie PAP, ALP, a przede wszystkim PSA, ma wysoką wartość diagnostyczną oraz umożliwia, z dużym praw- dopodobieństwem, wyodrębnienie chorych z zaawansowanym rakiem, bez potrzeby wykonywania kosztownej i nie zawsze dostępnej scyntygrafii kośćca.

piśmiennictwo

  1. [1] Bahnson, R., Catalona, W: Adverse implications of acid phosphatase levels in the
  2. upper range of normal. J. Urol. (1987), 137,427.
  3. [2] Chybowski, E, Larson Keller, J., Berstralh, E., Oesterling, J.: Predicting radionuclide
  4. bone scan findings in patients with newly diagnosed, untreated prostate cancer:
  5. Prostate specific antigen is superior to all others clinical parameters. J. Urol. (1991),
  6. 145, 313.
  7. [3] Ekman, R: Dilemma of microscopic lymph node metastases in human prostate
  8. cancer. Course program of Fourth European Urological Winter Forum, Davos,
  9. Szwajcaria (1995), 275-278.
  10. [4] Epstein, J., Piantadosi, S.: Management of stage D1 adenocarcinoma of the prosta-
  11. te. The Johns Hopkins experience 1974 to 1987. J. Urol. (1990), 144,1425.
  12. [5] Grabowski, M., Sikorski, A., Birkenfeld, B.\ Ocena korelacji scyntygrafii kośćca i
  13. PSA w raku stercza z przerzutami. Urol. Pol. (1994), 3A, 21.
  14. [6] Gutman, A., Gutman, E.: Acid phosphatase occurring in the serum of patients with
  15. metastazing carcinoma of prostate gland. J. Clin. Invest. (1938), 17,473.
  16. [7] Huggins, C, Hodges, C: Studies on prostatic cancer: The effect of castration, of
  17. estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma
  18. of the prostate. Cancer Res. (1941), 1,293.
  19. [8] Kulpa, I, Bugajski, A., Wójcik, E., Jaszczyński, J.: Objętość gruczołu a stężenie PAP
  20. i PSA u chorych na gruczolak stercza. Urol. Pol. (1994), 3,99.
  21. [9] Kuriyama, M., Wang, M., Lee, C, Killian, C, Papsidero, L., Inaji, H., Loor, R.,
  22. Lin, M., Nishiura, T., Slack, N., Murphy, G, Chu, T.: Use of human Prostate-specific
  23. antigen in monitoring prostate cancer. Cancer Res. (1981), 41,387.
  24. [10] Lowe, E, Trauzzi, S.: Prostatic acid phosphatase in 1993, its limited clinical utility.
  25. Urol. Clin. of North Amer. (1993), 20,4,589.
  26. [11] Lowe, E, Trauzzi, S.: Prostatic acid phosphataze in 1993. Its limited clinical utility.
  27. Urol. Clin. of North Amer. (1993), 20,4,589.
  28. [12] Malewski, A.: Rak stercza. Naturalna historia raka; niektóre aspekty wczesnego
  29. wykrycia. Medycyna 2000 (1993), 41/42, 42-44.
  30. [13] Myrtle, J., Klimley, P, hor, L., Brun, J.: Clinical utility of prostate specific antigen
  31. (PSA) in the management of prostate cancer. Advances in Cancer Diagnosis, Hy-
  32. britech. Inc. (1986).
  33. [14] Pawelski, S., Maj, S.: Normy i kliniczna interpretacja badań diagnostycznych w
  34. medycynie wewnętrznej. PZWL (1971), 4,123.
  35. [15] Porter, A.: Strontium-89 (Metastron) in the treatment of prostate cancer metastaic
  36. to bone. Eur. Urol. (1994), 21, SI, 20.
  37. [16] Romas, N., Kwan, D.: Prostatic acid phosphatase biomolecular features and assays
  38. for serum determination. Urol. Clin. of North Amer. (1993), 20,4,581.
  39. [17] Stamey, T., Kabalin, J.: Prostate specific antigen in the diagnosis and treatment of
  40. adenocarcinoma of the prostate. I. Untreated patients. J. Urol. (1989), 141,1070.
  41. [18] Stamey, T., Kabalin, /., McNeal, /.: Prostate specific antigen in the diagnosis and
  42. treatment of adenocarcinoma of the prostate. II: Radical prostatectomy treated
  43. patients. J. Urol. (1989), 141,1076.
  44. [19] Stokłosa, A.: Specyficzny antygen sterczowy w patologii gruczołu krokowego. Me-
  45. dycyna 2000 (1993), 41/42, 45.