Leczenie oszczędzające pęcherz moczowy w raku naciekającym mięśniówkę
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2004/57/3.

Wstęp

Metody oszczędzające narząd w leczeniu chorób nowotworowych w okresie ostatnich kilku lat stosowane są coraz częściej (nowotwory nerek, sutka). Zabiegi oszczędzające pęcherz rutynowo wykonuje się w przypadku gruczolakoraka, ale nie są powszechnie zaakceptowane w raku z nabłonka przejściowego. Celem leczenia oszczędzającego jest wyleczenie z choroby nowotworowej przy zachowaniu narządu. Okolicznościami przemawiającymi za wyborem tego typu leczenia, są:

• mniejszy zakres operacji,
• zachowanie pęcherza,
• zachowanie potencji,
• lepsza jakość życia.

Dotychczas leczenie oszczędzające pęcherz w raku naciekającym mięśniówkę stosowano jako:

• monoterapię - elektroresekcja przezcewkowa (TUR), częściowa resekcja pęcherza, chemioterapia (CHTH), radioterapia (EBRT);
• leczenie skojarzone TUR, CHTH, EBRT, chemio-radioterapię.

YUR, częściowa cystektomia

Elektroresekcja przezcewkowa i częściowa resekcja pęcherza wydają się być najlepszym sposobem leczenia wybranej grupy chorych na zaawansowanego raka pęcherza. Nie potrafimy jeszcze wyselekcjonować grupy chorych, którzy odnieśliby korzyści z tego typu leczenia. Nasze doświadczenia są bardzo skąpe, zdobyte na małej liczbie leczonych chorych [1,2].

TUR

Elektroresekcja przezcewkowa, wykonywana u chorych z rakiem naciekającym mięśniówkę, zwykle traktowana jest jako zabieg diagnostyczny. Rzadko jednak wątpliwości budzi fakt, że u 10-17% chorych poddanych cystektomii (po TUR) w usuniętym preparacie nie są odnajdowane komórki raka [1]. Dlatego podjęto badania nad rolą tzw. agresywnego TUR w zaawansowanym raku pęcherza. Nie należy go stosować:

• u chorych z rakiem naciekającym poza ścianę narządu,
• przy współistnieniu mnogich guzów i/lub raka śródnabłonkowego,
• gdy zmiana ma średnicę większą niż 3 cm [1,2,4].

Należy zaznaczyć, że integralnymi elementami „agresywnego TUR” są również:

• pobranie mnogich biopsji z miejsc „podejrzanych” (w tym z cewki sterczowej),
• ponowna resekcja ściany pęcherza, gdzie poprzednio usytuowany był guz (po 4-6 tygodniach).

W grupie prezentowanej przez Solsonę [4] 5- i 10-letnie przeżycie chorych na raka naciekającego mieśniówkę po TUR wynosiło 80% i 74%. Z analizy danych prezentowanych przez różnych autorów wynika, że istotny wpływ na przeżycie po samym TUR ma stopień zaawansowania patologicznego (tab. I). Rola samego TUR w leczeniu zaawansowanego raka obecnie została ograniczona po wprowadzeniu chemioterapii systemowej i radioterapii.

Rekapitulując: sama elektroresekcja przezcewkowa jako leczenie w zaawansowanym raku pęcherza powinna być zarezerwowana dla chorych z klinicznie T2, nie kwalifikujących się do leczenia radykalnego (chirurgicznego, EBRT), chemio-radioterapii.

Częściowa cystektomia

Częściową resekcję pęcherza wykonuje się, gdy guz zlokalizowany jest w uchyłku, gdy zaistniała konieczność przeszczepienia moczowodu. Ten sposób leczenia oszczędzającego narząd jest jeszcze rzadziej stosowany niż sam TUR. Wykonując częściową cystektomię, wskazane jest pobranie węzłów chłonnych [2,3].

Pięcioletnie przeżycie po częściowej resekcji pęcherza w stopniu pT2, pT3a, pT3b wynosi odpowiednio 29-100%, 16-88%, 0-45% [2,3].

Leczenie skojarzone: TUR, CHTH, EBRT

W przeszłości stosowano radioterapię z pól zewnętrznych (EBRT) jako monoterapię [5,6]. Kolejnym etapem było połączenie radioterapii z jednym z „radiouczulaczy”, tj. chemioterapeutykiem (cisplatyna, 5-fluorouracyl, paclitaxel), zwiększającym wrażliwość komórki nowotworowej na radioterapię. Udowodniono, że kombinacja „radiouczulacza” z radioterapią przynosiła lepsze wyniki leczenia niż sama radioterapia [7,8,9]. W protokołach leczenia oszczędzającego pęcherz z ostatnich lat, stosuje się kombinację radioterapii wysokimi dawkami z dwoma chemioterapeutykami, np. w protokole RTOG 95-06 w okresie leczenia indukcyjnego stosuje się radioterapię w dwóch frakcjach dziennych w skojarzeniu z cisplatyną i 5-FU [10]. W celu zmniejszenia liczby powikłań związanych z chemioterapią i poprawy wyników leczenia wprowadzono gemcytabinę i leki z grupy taksanów (paclitaxel, docetaxel) [11,12].

Podejmowano również próby neoadjuwantowej chemioterapii (2 kursy MCV) przed skojarzonym leczeniem oszczędzającym pęcherz [13]. Nie wykazano, aby takie postępowanie wpłynęło na ogólne pięcioletnie przeżycie chorych oraz na liczbą chorych z zachowanym pęcherzem.

W okresie ostatnich kilku lat wiele ośrodków przedstawiło własne wyniki leczenia skojarzonego zaawansowanego raka pęcherza, którego założeniem było zachowanie narządu [7,13,14,15,16,17]. Wyniki przeżycia ogólnego po leczeniu oszczędzającym narząd są porównywalne z wynikami przeżycia po radykalnej cystektomii (tab. II).

Schemat leczenia oszczędzającego pęcherz (ryc. 1) ukazuje zaletę takiego postępowania, polegającą na tym, że w przypadku braku CR po leczeniu indukcyjnym cystektomię wykonuje się u chorego, który nie był poddany radioterapii w dawce radykalnej. Dzięki temu nie traci się czasu na dokończenie radioterapii, cystektomia jest technicznie łatwiejsza oraz można wybrać dowolny sposób odprowadzenia moczu (z użyciem dowolnego odcinka jelit).

W serii prezentowanej przez Shipleya (190 chorych leczonych w sposób skojarzony w latach 1986-1998) u 121 (63%) stwierdzono całkowitą remisję po leczeniu indukcyjnym (chemio-radioterapia 40 Gy) [17]. Według Sauera na 181 chorych poddanych chemio-radioterapii CR wystąpiła u 145 chorych (80%) [7].

Przeżycie chorych poddanych leczeniu oszczędzającemu narząd znamiennie statystycznie zależało od początkowego stopnia zaawansowania choroby [14]. W stadium T2 przeżycie 5 i 10 lat wynosiło odpowiednio 62% i 41%. W stadiach T3-T4a 47% i 31%. Odsetek natomiast chorych, którzy przeżyli 5 i 10 lat z prawidłowo funkcjonującym pęcherzem, gdy początkowe stadium choroby wynosiło T2 i T3-T4a wynosił odpowiednio: 57%, 50% i 35%, 34%. Długość życia chorych, którym usunięto pęcherz z powodu braku CR po leczeniu indukcyjnym, nie różniła się od długości życia chorych z zachowanym narządem.

Wznowa raka po uzyskanej CR jest jednym z wielu problemów związanych z zachowawczym leczeniem zaawansowanego raka pęcherza. W pracy prezentowanej przez Shipleya u 121 chorych, u których uzyskano CR w okresie obserwacji (średnio: 6,7 roku), wystąpiły wznowy powierzchownego raka u 32 chorych (średni czas do wznowy: 2,1 roku) i u 16 wznowy raka naciekającego mięśniówkę [17]. Większość nawrotowych zmian usytuowana była w miejscu pierwotnego guza (67%). U 18 chorych z grupy 32 zastosowano leczenie zachowawcze. Przeżywalność grupy 16 chorych nie różniła się od przeżywalności chorych, którym po niepowodzeniu inicjującej chemio-radioterapii usunięto pęcherz.

W tabeli II zaprezentowano wyniki leczenia skojarzonego chorych na zaawansowanego raka pęcherza. Wznowy miejscowe wystąpiły u 18-60% chorych [18,19]. Nawrót raka naciekającego nie głębiej niż błonę podśluzową pęcherza stwierdza się u 28-32%, a jego mięśniówkę u 16-22% chorych [18,19]. Niestety u 34% do 45% chorych, po próbie leczenia oszczędzającego wykonuje się cystektomię [18,19,20]. 20-45% chorych zachowuje pęcherz [18,19].

Należy zwrócić uwagę na wysoki odsetek objawów ubocznych po chemioterapii (38% chorych przerywa leczenie) [18,19]. Nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, neutropenia, biegunka wystąpiły u 40-70% leczonych [18,19]. Dlatego chorzy poddani leczeniu oszczędzającemu powinni być w dobrym stanie ogólnym, z prawidłowymi parametrami czynności nerek i układu krwiotwórczego.

Kolejnym aspektem związanym z leczeniem oszczędzającym pęcherz w przypadku zaawansowanego raka jest funkcjonowanie pozostawionego narządu. Badania urodynamiczne nie wykazały różnic, gdy porównywano grupę chorych z grupą kontrolną odpowiednią co do wieku i płci chorych [21]. 74% chorych z zachowanym pęcherzem było zadowolonych z jego funkcji [22]. W grupie chorych poddanych radioterapii częściej stwierdzono dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego niż w grupie poddanej cystektomii, ale różnice te nie były znamienne statystycznie [22]. Po leczeniu oszczędzającym pęcherz większość pytanych mężczyzn była zadowolona z jakości wzwodów prącia; tylko 8% nie satysfakcjonowała jakość życia seksualnego [17].

Podejmując leczenie oszczędzające pęcherz, należy wziąć pod uwagę: l wysoki koszt leczenia (powyżej 41 000 $), l długie, skomplikowane leczenie (zwykle trwające ponad 6 miesięcy) prowadzone przez kilku specjalistów, l częste, regularne kontrole po leczeniu, l brak parametrów pozwalających przewidzieć końcowy wynik leczenia [18,19,23], l niemożność dokładnego oszacowania stopnia zaawansowania nowotworu (zaniżenie stopnia zaawansowania 34-62%) [24].

Mała liczba chorych poddanych oszczędzającej pęcherz terapii wynika również z trudności rekrutacyjnych do wieloośrodkowych, randomizowanych badań klinicznych, związanych z problemami etycznymi. Obecnie, gdy przeżycie ogólne po radykalnej cystektomii z powodu raka ograniczonego do narządu jest wysokie (pT2 – 80-85%) [24], gdy odsetek powikłań po radykalnej cystektomii jest niski (śmiertelność około 1%) [24] i powszechne jest wykonywanie zastępczego pęcherza jelitowego czy szczelnego zbiornika na mocz, rozmowa o niepewnym wyniku długiego, skomplikowanego i kosztownego leczenia oszczędzającego pęcherz i następowej kontroli do końca życia chorego staje się trudna zarówno dla lekarza, jak i dla chorego.

Podsumowanie

U chorych na zaawansowanego raka pęcherza leczenie oszczędzające narząd nie powinno być wykonywane rutynowo. Postępowanie to powinno być ograniczone do wyselekcjonowanej grupy chorych, którzy wyrazili zgodę na udział w wieloośrodkowych randomizowanych badaniach klinicznych.

Analizując wpływ skojarzonego leczenia: radykalnego TUR, chemioterapii, radioterapii na przeżycie i zachowanie narządu u chorych na raka pęcherza naciekającego mięśniówkę, należy postawić następujące wnioski [25,26,27]:

1. Leczenie nie wpływa na przeżycie ogólne chorych, mimo niepowodzenia miejscowego i konieczności usunięcia narządu (istotna jest skrupulatna regularna kontrola).
2. Najlepsze wyniki (przeżycie i zachowanie narządu) uzyskuje się w grupie chorych z rakiem w stopniu zaawansowaniaT2, gdy guz jest pojedynczy, brodawczakowaty.
3. Leczenie „skojarzone” (TUR, chemioterapia, radioterapia) przynosi lepsze wyniki niż monoterapia.
4. Gdy nie uzyskano całkowitej remisji po leczeniu indukcyjnym, wskazana jest cystektomia.
5. Kryteriami wykluczającymi chorych z leczenia oszczędzającego narząd są:
   1. obecność wodonercza i/lub raka śródnabłonkowego,
   2. stan ogólny, nie pozwalający na przeprowadzenie leczenia obarczonego wysokim odsetkiem objawów ubocznych.

Stan wiedzy nie pozwala niestety zastosować tzw. markerów molekularnych w doborze chorych do leczenia oszczędzającego pęcherz.

Piśmiennictwo

1. Herr HW: Transurethral resection in regionaly advanced bladder cancer. Urol Clin North Am 1992; 19: 695-700.
2. Sweeney P, Kursh ED, Resnick MI: Partial cystectomy. Urol Clin North Am 1992; 19: 701-711.
3. Dandekar NP, Tongaonkar HB, Dalal AV et al: Partial cystectomy for invasive bladder cancer. J Surg Oncol 1995; 60: 24-29.
4. Solsona E, Iborra I, Riscos JV, et al: Feasibility of transurethral resection for muscle infiltrating carcinoma of the bladder. Long-term followup of a prospective study. J Urol 1998; 159: 95-98.
5. Miller LS: Bladder cancer: Superiority of preoperative radiation in cystectomy in clinical stage T3. Cancer 1977; 39: 973-980.
6. Sell A, Jakobsen A, Nerstrom B: Treatment of advanced bladder cancer category T2, T3, T4a. Scan J Urol Nephrol 1991; 138: 193-201.
7. Sauer R, Birkenhake S, Kuhn R et al: Efficacy of radiochemotherapy with platin derivatives compared to radiotherapy alone in organ-sparing treatment of bladder cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40: 121-127.
8. Rotman M, Macchia R, Silverstein M et al: Treatment of advanced bladder carcinoma with irradiation and concomitant 5-fluorouracil infusion. Cancer 1987; 59: 710-714.
9. Chauvet B, Brewer Y, Felix-Faure C et al: Combined radiation therapy and cisplatin for locally advanced carcinoma of the urinary bladder. Cancer 1993; 72: 2213-2218.
10. Kaufman DS, Winter KA, Shipley WU, et al: The initial results in muscle-invading bladder cancer of RTOG 95-06: Phase I/II trial of transurethral surgery plus radiation therapy with concurrent cisplatin and 5-fluorouracin followed by selective bladder preservation or cystectomy depending on the initial response. Oncologist 2000; 5: 471-476.
11. Dimopoulos MA, Bakoyannis C, Georgoulias V et al: Docetaxel and cisplatin combination chemotherapy in advanced carcinoma of the urothelium: A multicenter phase II study of the Hellenic Cooperative Oncology Group. Ann Oncol 1999; 10: 1385-1388.
12. Kaufman D, Raghavan D, Carducci M et al: Phase II trial of gemcitabin plus cisplatin in patients with metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol 200; 18: 1921-1927.
13. Shipley WU, Winter KA, Kaufman DS, et al: Phase III trial of neoadjuvant chemotherapy in patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined radiation therapy and chemotherapy: Initial results of Radiation Therapy Oncology Group 89-03. J Clin Oncol 1998; 16: 3576-3583.
14. Shipley WU, Kaufman DS, Zehr E et al: Long-term outcome of patients treated for muscle-invasive bladder cancer by tri-modality therapy. Urology 202; 60: 62-68.
15. Fellin G, Graffer U, Bolner A, et al: Combined chemotherapy and radiation with selective organ preservation for muscle-invasive bladder carcinoma. A single institution phase II study. Br J Urol 1997; 80: 44-49.
16. Tester W, Calplan R, Heaney J et al: Neoadjuvant combined modality program with selective organ preservation for invasive bladder cancer: Results of Radiation Therapy Oncology Group phase II trial 8802. J Clin Oncol 1996; 14: 119-126.
17. Shipley WU, Kaufman DS, Heney NM et al: An update of combined modality therapy for patients with muscle invading bladder cancer using selective bladder preservation or cystectomy. J Urol 1999; 162; 445-451.
18. Houset M, Maulard C, Chreitien Y et al: Combined radiation and chemotherapy for invasive transitional cell carcinoma of the bladder. A prospective study. J Clin Oncol 1993; 11: 2150-2157.
19. Kachnic LA, Kaufman DS, Heney NM et al: Bladder preservation by combined modality therapy for invasive bladder cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 1022-1029.
20. Zehr E, Shipley W, et al: Combined modality therapy for selective bladder preservation in patitnts with T2-T4 a invasive bladder cancer: the MGH experience 1986-1997. AUA Anaheim Volume 165 May J Urol 2001; Abstract 1071.
21. Zietman AL, Sacco DE, Skowronski UE et al: Organ conservation as an alternative to radical cystectomy for invasive bladder cancer: Urodynamic and quality of life evaluation of patients treated by trimodality therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 63: 203-208.
22. Henningsohn L, Wijkstrom H, Dickman PW, et al: Distressful symptoms after radical radiotherapy for urinary bladder cancer. Radiother Oncol 2002; 62: 215-225.
23. Zietman AL, Shipley WU, Kaufman DS: The combination of cis-platin based chemotherapy and radiation in the treatment of muscle-invading transitional cell cancer of the bladder. Int J Radiat Oncol Biol Pys 1993; 27: 161-170.
24. Stein JP: Indications for early cystectomy. Seminars in Urologic Oncology 2000; 18, 4: 289-295.
25. Herr HW: Conservative management of muscle-infiltrating bladder cancer: prospective experience. J Urol 1987; 138: 1162-1163.
26. Martinez Pineiro JA, Leon J: Aggressive TURB with systemic chemotherapy for locally invasive TCC of the urinary bladder: A second report. Eur J Cancer 1991; 2: S104 (suppl 605).
27. Herr HW, Scher HI: Neoadjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer: Disease outcome and bladder preservation and relationship to local tumour response. Eur Urol 1994; 5; 209-215.
28. Henry K, Miller J, Moari M, et al: Comparison of thrasnurethral resection to radical therapies for stage B bladder cancer tumors. J Urol 1988; 140: 964-967.
29. OFlynn JD, Smith JM, Hanson JS: Transurethral resection for the assessment and treatment of vesical neoplasms: A review of 840 consecutive cases. Eur Urol 1975; 1: 38-40.
30. Barnes RW, Dick AL, Hadley HL, et al: Survival following transurethral resection of bladder carcinoma. Cancer 1977; 37: 2895-2897.
31. Tester W, Porter A, Asbell S et al: Combined modality program with possible organ preservation for invasive bladder carcinoma: Results of RTOG protocol 85-12. Int Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25; 783-790.
32. Dunst J, Sauer R, Schrott KM et al: An organ sparing treatment of advanced bladder cancer: A 10 years experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 30; 261-266.
33. Housset M: Concomitant 5-fluorouracil cisplatin and bifractionated split course radiation for invasive bladder cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1997; 16: 319-324.

Adres autora:

Tomasz Demkow
Klinika Nowotworów Układu Moczowego
Centrum Onkologii – Instytut M. Curie-Skłodowskiej
ul. Roentgena 5
02-781 Warszawa