PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Toksyna botulinowa w leczeniu objawów ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS): przegląd piśmiennictwa
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2005/58/4.

autorzy

A. Sahai, M. Khan, C. J. Fowler, P. Dasgupta
Neurourol Urodyn 2005, 24, 2-13

Cel pracy

Przegląd aktualnego piśmiennictwa dotyczącego zastosowania toksyny botulinowej w drogach moczowych, w szczególności w przypadku nadaktywności wypieracza (DO).

Metoda

Posłużono się słowami kluczowymi: botulin toxin (toksyna botulinowa), overactive bladder-OAB (nadaktywność pęcherza), detrusor instability (niestabilność wypieracza), detrusor overactivity ? DO (nadaktywność wypieracza), detrusor-sphincter dyssynergia ? DSD (dyssynergizm wypieracz-zwieracz), wprowadzając je do bazy Medline jako źródła artykułów.

Wyniki

Nadaktywność wypieracza jest poważnym obciążeniem dla pacjenta, wpływającym na jakość jego życia. Tradycyjnie są leczeni preparatami antycholinergicznymi, choć spotykamy znaczącą liczbę leczonych bądź bez skutku lub wskutek objawów ubocznych, wykazujących nietolerancję wobec tych preparatów, objawiającą się skutkami ubocznymi. Ostatnie osiągnięcia na tym polu doprowadziły do nowych opcji leczniczych, obejmujących toksynę botulinową u pacjentów opornych na leczenie w pierwszej linii. Toksyna botulinowa, jedna z najbardziej trujących substancji znanych ludziom, jest neurotoksyną produkowaną przez Clostridium botulinum. Wprawdzie wstrzyknięcia do zwieracza zewnętrznego cewki w trakcie leczenia dyssynergizmu wypieraczowo-zwieraczowego są z powodzeniem stosowane od kilku lat, to ostatnio zastosowanie jej rozszerzono, obejmując zaburzenia mikcji typu dysfunkcji. Iniekcje toksyny botulinowej do ściany pęcherza (wypieracza) u pacjentów z nadaktywnością wypieracza i objawami nadaktywnego pęcherza (OAB) doprowadzały do znaczącego zwiększenia średniej pojemności cystometrycznej, podatności i redukcję maksymalnego ciśnienia wypieracza. Subiektywna i obiektywna ocena u tych chorych wykazała znaczącą poprawę, utrzymującą się przez okres 9-12 miesięcy. Powtórzone iniekcje utrzymywały korzystny wynik.

Wnioski

Zastosowanie toksyny botulinowej w dolnych drogach moczowych przynosi obiecujące wyniki leczenia w przypadku ich dysfunkcji, wymagając dalszych, randomizowanych, kontrolowanych placebo prób klinicznych.

Komentarz

Autorzy przedstawiają bogaty przegląd piśmiennictwa angielskojęzycznego, obejmujący do 2004 roku 89 pozycji, w tym jedno doniesienie zjazdowe z Polski (Radziszewski P, Borkowski A: Eur Urol 2002, suppl 1, 134).

Autorzy posługują się aktualną definicją urodynamicznej nadaktywności wypieracza (DO), w tym neurogennej (NDO) i idiopatycznej (IDO), zgodną z ostatnim raportem ICS z roku 2002. Według tej definicji nadaktywność pęcherza (OAB) jest terminem klinicznym, natomiast nadaktywność wypieracza określa się na podstawie obserwacji urodynamicznej, która może być fazowa lub terminalna, prowadząc (lub nie) do nietrzymania moczu. Pęcherz moczowy z OAB poddawany jest leczeniu bez potwierdzenia urodynamicznego. Dane epidemiologiczne wskazują, że OAB obejmuje w Europie 16%, a w USA 17% populacji, a roczne koszty leczenia oszacowano na 12 miliardów dolarów. U około jednej trzeciej chorych na OAB towarzyszy nietrzymanie moczu. Zwrócono uwagę, że stosowane nawet najnowszej generacji leki antycholinergiczne nie są w pełni wolne od objawów ubocznych, a przede wszystkim nie zawsze są skuteczne. Również alternatywna droga ich aplikacji, jak śródpęcherzowa, przezskórna czy odbytnicza, okazała się równie mało skuteczna lub nie jest do zaakceptowania przez chorego.

Toksyna botulinowa jest najczęściej spotykaną naturalną trucizną. Spośród siedmiu wyizolowanych neurotoksyn oznaczonych od A-G, kliniczne zastosowanie znalazły dwie: A i B. Preparaty handlowe dostępne na rynku, to BOTOX (firmy Alergan Inc., Irvin, CA, USA) oraz DYSPORT Ipsen Ltd, Slough, UK). Neurotoksyna B występuje jako MyoBloc w USA i NeuroBloc w Europie.

Autorzy przedstawili szczegółowo mechanizm działania neurotoksyny botulinowej, polegający na wiązaniu się z zakończeniami cholinergicznymi i hamowaniu uwalniania acecetylocholiny w połączeniach neuromięśniowych.

Wykazano, że podana do wypieracza hamuje nadmiernie pobudzoną tkankę mięśniową, jednocześnie zachowując jej odpowiednie napięcie, wystarczające do opróżnienia pęcherza. Jeżeli mamy zatem do czynienia z DO, toksyna wycisza go, ale nie poraża całkowicie.

Zastosowana w dyssynergizmie wypieracz-zwieracz zewnętrzny, lub w niepełnej relaksacji zwieracza zewnętrznego, bez jednoczesnej nadaaktywności, zapewniając wystarczającą siłę skurczu wypieracza, przy stłumieniu nadmiernej aktywności zwieracza zewnętrznego, zapewnia swobodniejsze opróżnianie pęcherza.

Przypuszcza się, że przewaga mechanizmu purynoergicznego w IDO sprawia, że leczenie preparatami antycholinergicznymi jest mało skuteczne. Rola toksyny botulinowej w przypadkach opornych na leczenie antycholinergiczne zatem wzrasta.

Oprócz blokowania skurczów toksyna botulinowa działa przeciwbólowo. Wykazano także jej działanie na drogi dośrodkowe, prawdopodobnie przez blokowanie uwalniania neurotransmiterów z obwodowych neuronów dośrodkowych w pęcherzu (z licznych receptorów waniloidowych, purynoergicznych typu P2X, neurokinin i receptorów NGF).

Badania doświadczalne na modelach zwierzęcych, jak i wyniki prób klinicznych dowiodły, że toksyna botulinowa, hamując wydzielanie neurotransmiterów w zakończeniach odśrodkowych i dośrodkowych, być może znajdzie zastosowanie w leczeniu parć naglących z (lub bez) niekontrolowanymi skurczami wypieracza, jak i bólów pęcherzowych. Blokując drogę dośrodkową ogranicza lub znosi ból i odczucie parcia, a blokując drogę odśrodkową hamuje skurcz wypieracza.

Autorzy podają, że do roku 2004 udokumentowano wyniki zastosowania toksyny botulinowej w iniekcjach do zwieracza zewnętrznego cewki moczowej u 240 chorych, do ściany pęcherza u 309 pacjentów, a do stercza u 44 mężczyzn. W pierwszej grupie chorych na uwagę zasługują doniesienia Kuo i wsp., którzy zastosowali ją w dawce 50 jednostek u 103 pacjentów, zarówno w przypadkach z dysfunkcją neurogenną i z dyssynergizmem wypieracz-zwieracz, jak i z przewlekłym zaleganiem z powodu niepełnej relaksacji zwieraczy, czy idiopatyczną niedomogą wypieracza. Reitz i wsp. przedstawili materiał pochodzący z kilku ośrodków i obejmujący przypadki 200 pacjentów z dysfunkcją neurogenną, którym wykonano iniekcje Botoxu w dawce 300 jednostek, uzyskując kontynencję aż u 73% leczonych.

Maria i wsp. w roku 2003 przedstawili wyniki randomizowanej, kontrolowanej próby placebo, przeprowadzonej u 30 mężczyzn z BPH, zastosowania Botoxu w dawce 200 jednostek, wstrzykiwanych do stercza (po 15 mężczyzn w każdym z dwóch ramion próby). Uzyskali poprawę subiektywną i obiektywną u 73% po jednym miesiącu i u 83% po dwóch miesiącach od wstrzyknięcia. Ci sami autorzy zastosowali tę samą neurotoksynę w dawce 30 jednostek u czterech mężczyzn z prostatitis chronica, uzyskując u wszystkich złagodzenie dolegliwości i poprawę mikcji po 1, 4 i 8 tygodniach ? trwale u trzech, a u jednego powtórzono leczenie z dawką 50 jednostek.

Zermann i wsp. w roku 2000 zastosowali Botox w dawce 200 jednostek aplikując do stercza u jedenastu mężczyzn z przewlekłym zespołem bólowym mięśni dna miednicy, uzyskując złagodzenie dolegliwości, pełniejsze opróżnienie pęcherza, mniejsze ciśnienie zamykające cewkę moczową, zwiększenie przepływu cewkowego.

Objawy uboczne są rzadkie, Botox jest lekiem bezpiecznym. Łączna dawka wstrzykiwana do wypieracza stanowi 1/1000 dawki śmiertelnej, a tylko nieznaczna jej część teoretycznie może przedostać się do krwioobiegu, jakkolwiek dotychczas opisano dwa przypadki uogólnionego osłabienia mięśni u pacjentów z dysfunkcją neurogenną. U jednego z nich mogło być spowodowane dawką skumulowaną. W drugim przypadku mogło dojśc do przypadkowgo przebicia cienkiej ściany pęcherza i wchłoniecia części dawki z przestrzeni okołopęcherzowej. Pacjent musi zostać poinformowany o przejściowym obniżeniu kurczliwości pęcherza z zaleganiem moczu i ewentualną koniecznością samocewnikowania lub o konieczności przejściowego założenia cewnika, zwłaszcza u pacjentów z IDO.

adres autorów

prof. nadzw. ŚAM dr hab. Andrzej Prajsner
I Katedra i Klinika Urologii ŚAM
ul. 3 Maja 13/15
41-800 Zabrze
aprajsner@dotcom-sc.com.pl