PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

OCENA WCZESNYCH WYNIKÓW LECZENIA ZAAWANSOWANYCH ZARODKOWYCH NOWOTWORÓW JĄDRA LEKAMI CYTOSTATYCZNYMI WG SCHEMATU VAB-6
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1987/40/1.

autorzy

Jarowit Stolarczyk, Romuald Zdrojowy, Janusz Dembowski
Z Katedry i Kliniki Urologii Akademii Medycznej we Wrocławiu Kierownik Kliniki: doc. dr hab. med. J. Stolarczyk

streszczenie

Poddano ocenie wyniki leczenia 12 chorych z zaawansowanymi gu­zami zarodkowymi jądra lekami cytostatycznymi wg schematu VAB-6. Uzyskano 83,0°/o całkowitych remisji. Objawy uboczne przy stosowaniu tego schematu nie stanowiły istotnego problemu klinicznego.

Podstawowa rola chemioterapii w leczeniu nowotworów jądra nie ulega dzisiaj wątpliwości. Jej duża skuteczność łącznie z możliwością dokładnego monitorowania przebiegu choroby i wczesnego wykrywania pojawiających się przerzutów sprawiają, że w ostatnich latach obserwuje się znaczną różnorodność postępowania w początkowych okresach choroby (I, IIA, IIB). Wielu autorów uważa, że po obowiązującym, zawsze rady­kalnym usunięciu jądra, dalsze leczenie należy rozpoczynać dopiero z chwilą pojawienia się przerzutów, że w pierwszej linii należy usuwać węzły pozaotrzewnowe bądź też najpierw stosować chemioterapię, pozo­stawiając limfadenektomię pozaotrzewnową dla chorych, u których po chemioterapii następuje jedynie częściowa remisja lub wznowa choroby (2, 7, 10). Wszyscy zgodni są natomiast, że w obecności rozległych prze­rzutów pozaotrzewnowych bądź też umiejscowionych poza tą przestrze­nią, a więc w okresie IIC i III należy bezpośrednio po usunięciu chorego jądra zastosować intensywną chemioterapię (11, 13, 15, 16, 18). Dotyczy to również chorych z guzami nasieniakowym!, które okazały się niezwykle wrażliwe na działanie cytostatyków (13, 17).

Istnieje kilka różnych programów skojarzonego podawania cytosta­tyków o znacznej aktywności klinicznej w leczeniu zaawansowanych no-wotworów jądra. Jednym z nich jest stosowany w Stanach Zjednoczonych program VAB-6. Program ten zastosowaliśmy u naszych chorych, a uzy­skane wczesne wyniki są przedmiotem niniejszego doniesienia.

MATERIAŁ I METODYKA

Schemat VAB-6 stosujemy w Klinice od stycznia 1983 roku. Oma­wiane leczenie zakończono dotychczas u 12 mężczyzn, a okres obserwacji wynosi od 6 do 36 miesięcy. Wiek chorych wahał się od 18 do 38 lat. W chwili rozpoznania u 3 choroba była w stadium IIB, u 4 w IIC i u 5 w III. U chorych w stopniu III przerzuty poza przestrzenią za­otrzewnową występowały tylko w płucach. W badaniu histopatologicz­nym guza jądra u 5 chorych stwierdzono utkanie potworniaka złośli­wego, u 3 raka zarodkowego i nabłoniaka kosmówkowego, u 2 raka zarodkowego, a u pojedynczych chorych raka zarodkowego z nasieniakiem oraz czystego nabłoniaka kosmówkowego. Chorych w stadium IIB zakwa­lifikowano do leczenia wg schematu VAB-6, ponieważ w badaniu drobno­widowym jądra stwierdzono u nich utkanie nabłoniaka kosmówkowego. U każdego chorego przed podaniem leków cytostatycznych przeprowa­dzano badania morfologiczne i gazometryczne krwi, oznaczano liczbę płytek krwi, odczyn opadania krwinek, stężenie w surowicy krwi elektro­litów, mocznika, kreatyniny i bilirubiny, klirens kreatyniny oraz aktyw­ność transaminaz, wykonywano próbę tymolową, badanie ogólne moczu, posiew z moczu, badanie audiometryczne i badania czynnościowe płuc. Dla oceny skuteczności leczenia i monitorowania przebiegu choroby prze­prowadzano co miesiąc badanie fizyczne, co 3 miesiące wykonywano tomografię komputerową jamy brzusznej i przestrzeni zaotrzewnowej oraz zdjęcie klatki piersiowej, a co 2 miesiące w pierwszym roku obser­wacji i co 3 miesiące w drugim roku oznaczano markery biologiczne (beta-choriongonadotropina, alfafetoproteina, antygen rakowozarodkowy). Za całkowitą remisję uznawano brak jakichkolwiek objawów choroby utrzymujący się przez co najmniej 3 miesiące. Wszelkie inne symptomy ustępowania choroby definiowano jako remisję niecałkowitą. Pojawienie się jakichkolwiek nowych zmian chorobowych, bądź powiększenie masy już istniejących określano jako postęp choroby.

Schemat VAB-6 składa się z intensywnej kuracji wprowadzającej i leczenia podtrzymującego. Leki oraz stosowane dawki w okresie wpro­wadzającym przedstawiono w tabeli I.

Leczenie powtarza się 3 razy co 3?4 tygodnie. W trzeciej kuracji nie podaje się bleomycyny. Przy zupełnej remisji prowadzi się leczenie pod­trzymujące co 3 tygodnie przez rok (tab. II).

Nie ma zgodności poglądów co do dalszego postępowania w remisji niezupełnej. Niektórzy zalecają wykonywanie limfadenektomii zaotrzew­nowej. Jeśli w badaniu drobnowidowym usuniętych tkanek stwierdzi się zmiany nowotworowe proponuje się dalsze 2 kursy leczenia jak w ku­racji wprowadzającej, a przy ich braku tylko kurację podtrzymującą. Inni autorzy sugerują stosowanie jeszcze bardziej agresywnej chemiote­rapii aż do uzyskania całkowitej remisji (11, 13, 16, 19).

Szczególnie istotne w tak prowadzonym leczeniu jest zapobieganie powikłaniom jakie mogą wystąpić w trakcie i po podaniu leków cyto­statycznych. Jako graniczne wartości, świadczące o znacznym uszkodze­niu szpiku, uważano wartości 4 tysięcy leukocytów i 100 tysięcy płytek krwi w mm3. Dla zmniejszenia nefrotoksycznego działania onkostatyków, szczególnie cisplatyny, zwracano pilnie uwagę na intensywe nawadnianie i wymuszanie diurezy przed, w czasie i po podaniu leku. Badania czyn­nościowe i gazometryczne płuc, które wykonywano przed każdym poda­niem bleomycyny, miały przyczynić się do szybkiego wykrycia ewentual­nych zmian w płucach. Przy operacji w znieczuleniu ogólnym po prze­prowadzonej chemioterapii ograniczano stężenie tlenu do 40,0% oraz ilość podawanych krystaloidów. Intensywne wymioty, szczególnie po cispla­tynie, zwalczano podając dożylnie metoclopramid w dawce 1,5 mg/kg masy ciała 5 razy co 2 godziny. Chorym zalecano dietę ubogoresztkową i lekkostrawną. Regularne badania audiometryczne wykonywano dla wczesnego rozpoznania uszkodzenia słuchu zwłaszcza w zakresie wyż­szych częstotliwości.

WYNIKI

Efekty leczenia cytostatykami wg schematu VAB-6 oceniono pod ką­tem obecności zmian nowotworowych oraz toksycznego działania samych leków. U dwóch chorych wykonano po zakończeniu kuracji wprowadza­jącej limfadenektomię zaotrzewnową. U pozostałych wyniki leczenia określono na podstawie wywiadów, badania fizycznego i badań dodatko­wych (tomografia komputerowa, limfografia, markery, zdjęcia klatki piersiowej). Przyjęto w tej grupie chorych, że prawidłowe wyniki tomo­grafii komputerowej, markerów i badania radiograficznego klatki pier­siowej oraz fizycznego świadczą o braku czynnej choroby nowotwo­rowej.

W wyniku prowadzonego leczenia u 10 chorych (83,0%) uzyskano całkowitą, u 1 częściową remisję, a u 1 spostrzegano progresję zmian. U chorego, u którego odpowiedź była częściowa, występowała po podaniu onkostatyków leukopenia poniżej 1 tysiąca komórek/mm3, małopłytko­wość poniżej 80 tysięcy komórek/mm3 oraz wyjątkowo silne wymioty i biegunka. Z tego powodu chory otrzymał zredukowane do 50,0% dawki leków, a przerwę pomiędzy kursami wydłużano do 8 tygodni. U chorego, któremu pomimo odpowiedniego leczenia pojawiały się nowe i powiększały wymiary poprzednich zmian przerzutowych, rozpoznano histopatologicznie czystego nabłoniaka kosmówkowego. Obaj ci chorzy zmarli. Zmarł w okresie roku także chory z całkowitą remisją, który po przeprowadzonych 5 kursach leczenia nie zgłaszał się mimo licznych wezwań do kontroli. W badaniu histopatologicznym stwierdzono u niego m. in. nabłoniaka kosmówkowego oraz mięsaka. Pozostałych 9 chorych (75,0%) żyje i nie stwierdza się u nich zmian nowotworowych.

Objawy uboczne nie stanowiły istotnego problemu klinicznego. Poza jednym wyżej opisywanym, 11 chorych mogło kontynuować leczenie w regularnych odstępach; leukopenia bezpośrednio po leczeniu nie spa­dała poniżej 2 tysięcy komórek/mm3, a małopłytkowość poniżej 80 tysięcy komórek/mm3. Otrzymywali oni profilaktycznie doustne preparaty krwio­twórcze (węglan litu, leukogen, witaminę B6). Nie obserwowano obja­wów zakażenia. Wszyscy chorzy reagowali silnymi wymiotami i nudnoś­ciami, szczególnie po cisplatynie, dlatego też otrzymywali w trakcie poda­wania cisplatyny duże dawki metoclopramidu. Dwóch chorych (16,0%) zgłaszało biegunki. Na podstawie wykonywanych badań nie obserwo­waliśmy cech upośledzenia czynności nerek; każdego chorego przed i po podaniu cisplatyny intensywnie nawadniano oraz wymuszano diurezę mannitolem. Badanie audiometryczne wykazywało uszkodzenie słuchu u 3 chorych (25,0%) w zakresie powyżej 5 kHz. Każdorazowe badania czynnościowe i gazometryczne płuc przed podaniem bleomycyny świad­czyły o braku zmian w płucach. U 2 chorych obserwowaliśmy po bleo-mycynie przebarwienie skóry. Badania czynności wątroby nie wskazy­wały u żadnego chorego na uchwytne jej uszkodzenie. Zgodnie z ostat­nimi doniesieniami należało by spodziewać się częstego występowania hipomagnezemii (1, 11, 14). Nie prowadziliśmy jednak badań w tym kie­runku, a badaniem fizycznym ani razu nie rozpoznawaliśmy zespołu Ray-nauda, którego występowanie w przebiegu leczenia wg schematu VAB-6 spostrzegali inni autorzy (1, 14). U każdego chorego obserwowaliśmy przejściowe wypadanie włosów.

DYSKUSJA

Do czasu wprowadzenia do leczenia nowotworów zarodkowych jądra leków onkostatycznych śmiertelność, zwłaszcza w stadiach zaawansowa­nych, była stuprocentowa. Pierwsze próby przeprowadził w 1956 roku Li, Hertz i Spencer stosując metotreksat (8). W 1960 roku ten sam autor i wsp. uzyskał już 12,0% całkowitych remisji, stosując leczenie skoja­rzone metotreksatem, aktynomycyną-D i chloroambucilem. Dużym po­stępem było zastosowanie przez Samuelsa skojarzonego leczenia z uży­ciem bleomycyny (12). Jednak prawdziwym przełomem było wprowa­dzenie w 1974 roku przez Higby cisplatyny (4). Dzięki opracowaniu wów­czas przez Einhorna i wsp. własnego schematu, łącznie z nowoczesnym leczeniem operacyjnym, uzyskano 74,0% całkowitych remisji (3). Równo­legle od 1972 roku w Memorial Sloan Kettering Cancer Center w No­wym Jorku stosowano metodę leczenia określoną skrótem VAB. Ulegały one kolejnym modyfikacjom, a od 1979 roku rozpowszechnił się schemat VAB-6, w którym zwiększono dawki cytostatyków oraz skrócono okresy pomiędzy poszczególnymi kursami (2, 6, 13, 15, 16, 18). Liczba całkowi­tych remisji w leczeniu zmian zaawansowanych wg tego schematu poda­wana przez różnych autorów waha się od 76,0% do 92,0% (13, 16, 17, 18). Uzyskane przez nas wyniki, 83,0% całkowitych remisji, należy więc uznać za zadowalające. Istotny problem stanowią chorzy ze zmianami opornymi na tak prowadzone leczenie lub ci, u których remisja jest czę­ściowa. Rokują oni gorzej. Uważa się, że w tych sytuacjach powinno się stosować uzupełniające leczenie pochodną podofilotoksyny VP-16-213 skojarzone z innymi środkami cytostatycznymi (cisplatyną, adriblastyną, bleomycyną) lub większe dawki cisplatyny, dochodzące nawet do 200 mg/m2 powierzchni ciała (11, 13, 19).

Trudny problem stanowią powikłania po lekach cytostatycznych. Najczęstsze są one po cisplatynie i bleomycynie. Wymagają one od leka­rza prowadzącego chemioterapię szczególnie wnikliwej obserwacji cho­rego oraz stosowania odpowiedniej profilaktyki. Dzięki nim stało się możliwe znaczne zwiększenie dawek. Odpowiednie nawadnianie chorego, wymuszanie diurezy, podawanie 3,0°/o roztworu NaCl jest najistotniejsze w zapobieganiu powstawania zmian o typie nefropatii po cisplatynie (11). We własnym materiale nie swierdzaliśmy trwałego uszkodzenia czynności nerek. Poważnym powikłaniem stosowania bleomycyny może być ostre, śródmiąższowe zapalenie lub zmiany zwłóknieniowe płuc. Sprzyja temu stosowanie nadmiernej dawki leku lub uprzednie napromienianie, zapo­biega natomiast ograniczenie stężenia tlenu w czasie znieczulenia i ilości podawanych krystaloidów (5, 13). Wczesne wykrycie tych zmian jest możliwe dzięki regularnym badaniom gazometrycznym i czynnościowym płuc.

W leczeniu leukocytopenii i granulocytopenii, poza szeroko stosowa­nymi lekami, podawaliśmy z dobrym skutkiem węglan litu (20).

Bardzo przydatny w zwalczaniu intensywnych wymiotów, zwłaszcza po cisplatynie, okazał się metoclopramid podawany w dużych dawkach (1, 13).

Wszyskie objawy uboczne oraz powikłania, które występowały w trak­cie kuracji wg schematu VAB-6, stanowiły utrudnienie; niemniej jednak były do przyjęcia wziąwszy pod uwagę duży odsetek chorych z całko­witą remisją choroby.

Należy także pamiętać, że agresywna chemioterapia jest tylko jed­nym z elementów, obok możliwości dokładnego monitorowania oraz ra­dykalnego leczenia operacyjnego, nowoczesnego postępowania terapeu­tycznego i dopiero skojarzone leczenie pozwala osiągnąć trwały korzystny wynik.

piśmiennictwo

  1. 1. Burns W. J.: Problems with therapy in testis tumors. Br. J. Urol., 1985,
  2. 57, 94. ? 2. Donohue J. P., Rowland R. G.: The role of surgery in advanced testi­
  3. cular cancer. Cancer, 1984, 54, 2716. ? 3. Einhorn L. H., Donohue J. P.: Cis-diammi-
  4. nedichloroplatinum, vinbiastine, and bleomycin Combination chemotherapy in
  5. disseminated testicular cancer. Ann. intern. Med., 1977, 87, 293. ? 4. Higby D. J.,
  6. Wallace H. J., Albert D. J., Holland J. F.: Diamminochloroplatinum: a phase I study
  7. showing responses in testicular and other tumoris. Cancer, 1974, 33, 1219. ? 5. Hul-
  8. bert J. C, Grossman J. E., Cummings K. B.: Risk factors of anesthesis and surgery
  9. in bleomycin treated patients. J. Urol., 1983, 130, 163. ? 6. Jacobs E. M., Muggia
  10. F. M.: Testicular cancer: risk factors and the role of adjuvant chemotherapy.
  11. Cancer, 1980, 45, 1782. ? 7. Johnson R. K., Eschenbach A. C, Swanson D. A.: Sur-
  12. veiilance alone in clinical stage I nonseminatous germ cell tumour of the testis.
  13. Br. J. Urol., 1985, 57, 94. ? 8. Li M. C, Hertz R., Spencer D. B.: Effect of metho-
  14. trexate upon choriocarcinoma and chorioadenoma. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1956,
  15. 93, 361. ? 9. Li M. C, Whitmore W. F., Golbey R., Grabstaldt H.: Effects of com­
  16. bined drug therapy on metastatic cancer of the testis. JAMA, 1960, 153, 174. ?
  17. 10. Logothetis Ch J., Samuesl M. L., Selig D. E., Johnson D. E., Swanson D. A.,
  18. Eschenbach A. C: Primary chemotherapy followed by a selective retroperitoneal
  19. lymphadenectomy in the management of clinical stage II testicular carcinoma:
  20. a preliminary report. J. Urol., 1985, 134, 1127.
  21. 11. Ozols R. F., Corden B. J., Jacob J? Wesley M. N., Ostchega Y., Young R. C:
  22. High-dose cisplatin in hypertonic saline. Ann. intern. Med., 1984, 100, 19. ? 12. Sa­
  23. muels M. L., Lanzotti V. J., Holoye P. Y., Boyle L. E., Smith T. L., Johnson D. E.;
  24. Combination Chemiotherapy in germinal cell tumors. Cancer Treat. Rep., 1976, 3,
  25. 185. ? 13. Srougi M., Simon S. D., Goes G. M.: Vinblastine, actinomycin-D, bleo­
  26. mycin, cyclophosphamide and cis-platinum for advanced germ cell testis tumors:
  27. Brazilian experience. J. Urol., 1985, 134, 65. ? 14. Yogelzang N. J., Torkelson J. L.,
  28. Kennedy B. J.; Hypomagnesemia, renal dysfunction and Raynaud's phenomenon
  29. in patients treated With cisplatin, vinblastine and bleomycin. Cancer, 1985, 56,
  30. 2765. ? 15. Vugrin D., Herr H. W., Whitmore W. F., Sogani P. C, Golbey R. B.:
  31. VAB-6 Combination chemotherapy in disseminated cancer of the testis. Ann. intern.
  32. Med., 1981, 95, 59. ? 16. Vugrin D., Whitmore W. F.: The role of chemotherapy and
  33. surgery in the treatment of retroperitoneal metastases in advanced nonseminatous
  34. testis cancer. Cancer, 1985, 55, 1874. ? 17. Vugrin D., Whitmore W. F.: The VAB-6
  35. regimen in the treatment of metastatic seminoma. Cancer, 1984, 53, 2422. ? 18. Vu-
  36. grin D., Whitmore W. F., Sogani P. C, Bains M., Herr H. W., Golbey R. B.. Com­
  37. bined chemotherapy and surgery in treatment of advanced germ-cell tumors.
  38. Cancer, 1981, 47, 2228. ? 19. Williams S. D., Einhorn L. H., Greco F. A., Oldham R.,
  39. Fletcher R.: VP-16-213 salvage therapy for refractory germinal neoplasms. Cancer,
  40. 1980, 46, 2154. ? 20. Zdrojowy R.: Ocena skuteczności węglanu litu w leczeniu
  41. i zapobieganiu leukopenii po lekach cytostatycznych stosowanych w nowotworach
  42. układu narządów moczowo-płciowych. Urol. Pol., 1934, 37, 31.