Wprowadzenie
Nowotwory zarodkowe jądra (NZJ) są rozpoznawane u około
60% chorych, u których stwierdzono stadium zaawansowane
ze zmianami przerzutowymi. Należą do chorób nowotworowych
w znacznym odsetku poddających się systemowemu leczeniu cytostatykami.
Po zastosowaniu programów chemioterapii opartych
na cisplatynie uzyskuje się całkowitą remisję choroby u 85%
pacjentów. Przeżycia pięcioletnie w chorobie przerzutowej wynoszą
od 42% do 92%, w zależności od obecności czynników
prognostycznych [1]. Dlatego też u większości chorych chemioterapia
stanowi zasadnicze postępowanie. Mimo wysokiej skuteczności
leczenia, wyzwaniem dla lekarzy jest wybór dalszego
postępowania u chorych, u których nie udaje się uzyskać całkowitej
remisji zmian przerzutowych. Jeżeli resztkowe zmiany chorobowe
zlokalizowane są tylko w węzłach chłonnych zaotrzewnowych,
stosowanie kolejnych kursów chemioterapii oraz skuteczność
kolejnych rzutów leczenia jest wysoce dyskusyjna. W tej
sytuacji u chorych z obecnymi po leczeniu cytostatykami zmianami
resztkowymi w przestrzeni zaotrzewnowej, ważny element
terapii stanowi leczenie chirurgiczne polegające na usunięciu
tych zmian, wykonaniu – limfadenektomii zaotrzewnowej
(RPLND – retroperitoneal lymph node dissection).
Celem pracy była retrospektywna ocena wyników leczenia
chorych na NZJ w zaawansowanych stadiach choroby, którym po
zakończonym leczeniu cytostatykami ze względu na obecność
przetrwałych powiększonych węzłów chłonnych w przestrzeni
zaotrzewnowej wykonano RPLND. Poddano też analizie częstość
nawrotów choroby w zależności od rodzaju utkania histopatologicznego
i innych wybranych cech klinicznych.
Materiał
Badaniom poddano grupę czterdziestu pięciu chorych na NZJ
w zaawansowanych stadiach choroby leczonych metodą skojarzoną
(chemioterapia i limfadenektomia zaotrzewnowa), u których
po leczeniu cytostatykami nie uzyskano całkowitej remisji
zmian przerzutowych w węzłach chłonnych zaotrzewnowych.
Chorzy byli leczeni i obserwowani w latach 1991-2005 w I i II Klinice
Urologii Katedry Urologii w Łodzi oraz w Klinice Chemioterapii
Katedry Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Wiek
pacjentów w momencie rozpoznania choroby wynosił od 17 do
55 lat (średni 30 lat), a czas obserwacji wynosił od 15 miesięcy
do 15 lat (mediana 72 miesiące). U wszystkich chorych rozpoznanie
zostało postawione na podstawie badania histopatologicznego
jądra usuniętego podczas hemikastracji. Nienasieniakowaty
nowotwór jądra rozpoznano u czterdziestu dwóch chorych,
w tym utkanie mieszane stwierdzono u trzydziestu dwóch
chorych. Elementy potworniaka rozpoznano u dziewiętnastu pacjentów,
a u trzech mężczyzn postawiono wstępne rozpoznanie
tylko nasieniaka.
Na podstawie badań obrazowych, tomografii komputerowej
klatki piersiowej oraz tomografii komputerowej jamy brzusznej
i miednicy wraz z badaniami morfologicznymi, biochemicznymi
i oznaczeniem stężenia markerów w surowicy krwi, ustalono stopień
zaawansowania choroby według klasyfikacji Royal Marsden
Hospital (RMH) [2]. Trzydziestu sześciu pacjentów było w II,
a dziewięciu pacjentów w III stopniu zaawansowania choroby.
U dwóch chorych w III stopniu zaawansowania choroby, oprócz
przerzutów do węzłów chłonnych zaotrzewnowych, stwierdzono
przerzuty do płuc. U żadnego chorego nie obserwowano
przerzutów odległych w innej lokalizacji. Siedmiu pacjentów, mimo
braku przerzutów pozawęzłowych, zostało zakwalifikowanych
do III stopnia zaawansowania choroby w związku ze znacznym
podwyższeniem stężenia markerów w surowicy krwi, cecha
S2 i S3 według klasyfikacji RMH. W momencie rozpoznania choroby
dziewiętnastu (42%) z czterdziestu pięciu badanych pacjentów
zakwalifikowano do grupy pośredniego lub wysokiego ryzyka
nawrotu według IGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative
Group). Maksymalny wymiar węzłów chłonnych zaotrzewnowych
oceniano na podstawie tomografii komputerowej
jamy brzusznej przed rozpoczęciem leczenia cytostatykami.
Węzły chłonne o wielkości powyżej 5 cm stwierdzono u trzydziestu
siedmiu (82%) badanych pacjentów, u pozostałych ośmiu
(18%) od 2 do 5 cm. Po ustaleniu rozpoznania i stadium zaawansowania
choroby w ustroju rozpoczynano leczenie systemowe
cytostatykami, które prowadzono w Klinice Chemioterapii
według programów zawierających cisplatynę, bleomycynę, etopozyd
lub winblastynę w dawkach standardowych. Po zakończeniu
chemioterapii wykonywano ponowne badania obrazowe
i biochemiczne oraz oznaczenie stężeń markerów.
W związku z brakiem rutynowego oznaczania markerów nowotworowych
przed każdym cyklem chemioterapii, w niniejszej
pracy uwzględniono stężenie markerów przed oraz po zakończeniu
chemioterapii. Usunięcie zaotrzewnowych przetrwałych węzłów
chłonnych (RPLND – retroperitoneal lymph node dissection),
wykonywano w okresie od jednego do trzech miesięcy od
zakończenia chemioterapii. Zabieg limfadenektomii zaotrzewnowej
był wykonywany z dostępu przezotrzewnowego przez ten
sam zespół lekarzy urologów i obejmował usunięcie wszystkich
palpacyjnie wyczuwalnych węzłów chłonnych lub ich resztkowych
zmian po chemioterapii. W przypadku zmian mniejszych
od 5 cm zabieg wykonywano jednostronnie po stronie usuniętego
jądra i ograniczano do okolicy występowania przerzutów.
W przypadku dużych przetrwałych zmian powyżej 5 cm zabieg
limfadenektomii rozszerzano również na stronę przeciwną.
Trzech chorych z rozpoznaniem nasieniaka jądra z powodu
obecności utrzymujących się zmian w okolicy zaotrzewnowej po
chemioterapii miało wdrożoną radioterapię. Do zabiegu RPLND
byli zakwalifikowani tylko pacjenci z powodu dużych rozmiarów
(> 5 cm), utrzymujących się mas resztkowych w węzłach chłonnych
zaotrzewnowych pomimo zastosowanej radioterapii.
Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej przy zastosowaniu
testu Chi kwadrat i testu zgodności Pearsona.
Wyniki
Wdrożona po hemikastracji chemioterapia była dość dobrze
tolerowana, a toksyczność hematologiczną drugiego i trzeciego
stopnia, powodującą odroczenie podania kolejnych kursów leczenia,
zaobserwowano u dziesięciu chorych. Całkowite wydłużenie
planowego czasu chemioterapii u żadnego chorego nie
przekraczało czternastu dni. Nie było wskazań do podawania
czynników stymulujących wzrost granulocytów (GCSF). Nie obserwowano
istotnej klinicznie nefrotoksyczności ani neurotoksyczności
chemioterapii. W czasie leczenia cytostatykami nie doszło
do progresji choroby u żadnego chorego. W grupie badanej
częściową remisję zmian zaotrzewnowych wraz z normalizacją
stężenia markerów uzyskano u trzydziestu (67%) pacjentów.
U pozostałych piętnastu (33%) pacjentów skutkiem stosowania
chemioterapii była tylko stabilizacja choroby lub częściowa remisja
z przetrwałym podwyższonym stężeniem markerów u sześciu
chorych. Średnio przed limfadenektomią zaotrzewnową podawano
cztery kursy chemioterapii. Utrzymujące się podwyższone
stężenie markerów w surowicy krwi po chemioterapii stwierdzono
jednak u ośmiu (17%) wśród czterdziestu pięciu badanych
chorych z przetrwałymi powiększonymi węzłami chłonnymi
w przestrzeni zaotrzewnowej. Całkowitą remisję zmian narządowych
oraz częściową remisję zmian w węzłach zaotrzewnowych
stwierdzono u dwóch chorych w III stopniu zaawansowania
z przerzutami w płucach. U wszystkich chorych poddanych analizie
przestrzeń zaotrzewnowa była jedynym miejscem utrzymujących
się zmian patologicznych po leczeniu systemowym. Węzły
chłonne widoczne w tomografii komputerowej jamy brzusznej
po zakończeniu leczenia cytostatykami, ale przed podjęciem decyzji
o wykonaniu zabiegu operacyjnego, miały wielkość powyżej 5 cm u dwudziestu trzech pacjentów, a od 2 do 5 cm u dwudziestu
dwóch pacjentów (ryc. 1).
Wszyscy chorzy dobrze znieśli zabieg RPLND i nie obserwowano
zgonów ani poważnych powikłań śród- czy okołooperacyjnych.
Radykalne przeprowadzenie zabiegu było możliwe u trzydziestu
dziewięciu spośród czterdziestu pięciu chorych. U pozostałych
sześciu chorych brak było możliwości radykalnego usunięcia
zmienionych patologicznie węzłów chłonnych, mimo
wcześniejszej kwalifikacji do zabiegu po ocenie wielkości zmian
przeprowadzonej za pomocą tomografii komputerowej jamy
brzusznej. Najczęstszą przyczyną odstąpienia od radykalnego
usunięcia mas przetrwałych z przestrzeni zaotrzewnowej było
zajęcie przez rozległy proces nowotworowy dużych naczyń jamy
brzusznej i związane z tym zbyt duże ryzyko śmiertelnych powikłań
zabiegu. Wymienionych sześciu chorych zostało zakwalifikowanych
do dalszej chemioterapii. Stanowią oni odrębną podgrupę
omawianą w niniejszym opracowaniu, wykluczoną z dalszej
szczegółowej analizy wyników.
W grupie trzydziestu dziewięciu chorych, u których wykonano
radykalny zabieg operacyjny, w badaniu histopatologicznym uzyskanego
z usuniętych węzłów materiału u dziewiętnastu (49%)
nie stwierdzono obecności komórek nowotworowych, a jedynie
martwicę lub tkankę łączną. Żywe niskozróżnicowane komórki
nowotworowe znaleziono w dwunastu (31%) przypadkach.
Obecność jedynie elementów zróżnicowanego potworniaka
stwierdzono u ośmiu (20%) chorych (tab. I). Wszystkich dwudziestu
siedmiu pacjentów, u których w materiale pooperacyjnym nie
uwidoczniono aktywnego procesu nowotworowego, poddano
tylko dalszej obserwacji z wykonywaniem (co cztery miesiące
przez pierwsze dwa lata od zakończenia leczenia) obrazowych
badań diagnostycznych i badań markerów nowotworowych.
Spośród trzydziestu dziewięciu chorych, u których wykonano
radykalną limfadenektomię, doszło do nawrotu choroby u dziesięciu
osób, w tym u dwóch, którzy odmówili dalszej uzupełniającej
chemioterapii (tab. II). Wśród nich u pięciu z dwunastu mających
żywe komórki nowotworowe w badanych preparatach,
w tym u czterech chorych w ciągu pierwszych dwóch lat od zakończenia
leczenia, a u jednego chorego powyżej dwóch lat od
zakończenia leczenia doszło do późnego nawrotu choroby.
Wśród dwudziestu siedmiu operowanych ze stwierdzonymi
w badaniu histopatologicznym elementami potworniaka lub
martwicą doszło do nawrotu choroby u pięciu pacjentów w czasie
od 7 do 70 miesięcy po RPLND, w tym u trzech pacjentów nastąpił
wczesny nawrót w przestrzeni zaotrzewnowej w okresie
dwóch lat od RPLND. Spośród sześciu chorych po nieradykalnym
zabiegu operacyjnym u czterech doszło do nawrotu choroby
(p=0,01). Z uwagi na pozostawienie u tych chorych mas nowotworowych
w przestrzeni zaotrzewnowej, podgrupę tę wykluczono
z dalszej analizy wyników.
W grupie dziesięciu spośród dwunastu pacjentów ze stwierdzonymi
w materiale pooperacyjnym komórkami nowotworowymi
zastosowano konsolidującą chemioterapię opartą na cisplatynie.
Dwóch chorych nie wyraziło zgody na dalsze leczenie cytostatykami
i u obydwu wystąpił nawrót choroby. Z grupy pacjentów,
u których stwierdzono w badaniu tomografii komputerowej jamy
brzusznej, wykonanym przed zabiegiem operacyjnym, węzły
chłonne powyżej i poniżej 5 cm, doszło do nawrotu choroby odpowiednio
u siedmiu z osiemnastu (39%) i u trzech z dwudziestu
jeden (14%) chorych. Nawrót choroby miał miejsce u trzech
(50%) z sześciu pacjentów z podwyższonym stężeniem markerów
po chemioterapii. W grupie z markerami w zakresie normy doszło
natomiast do nawrotu u pięciu (15%) z trzydziestu trzech chorych.
W czasie obserwacji z powodu progresji choroby zmarło
czterech (10,3%) chorych. Byli to pacjenci z grupy, w której doszło
do wczesnego nawrotu choroby. Dwóch pacjentów żyje z aktywną
chorobą ponad dwa lata od stwierdzenia progresji. W obserwowanej
grupie żyje trzydziestu pięciu (89,7%) chorych spośród
trzydziestu dziewięciu poddanych radykalnej operacji. Zastosowane
skojarzone leczenie, systemowa chemioterapia i radykalny
zabieg chirurgiczny pozwoliły uzyskać wyleczenie u trzydziestu
trzech (84,6%) z trzydziestu dziewięciu pacjentów z przetrwałymi
zmianami w węzłach chłonnych zaotrzewnowych.
Dyskusja
Po chemioterapii ocena histopatologiczna usuniętych przetrwałych
powiększonych węzłów chłonnych podczas limfadenektomii
zaotrzewnowej ma istotne znaczenie dla dalszego postępowania.
Badanie mikroskopowe, wskazujące na istnienie
włóknienia, martwicy czy komórek potworniaka dojrzałego
w preparatach histopatologicznych po wykonanej limfadenektomii
zaotrzewnowej, dotyczy od 48% do 95% chorych [3]. Pacjenci
bez potwierdzonej mikroskopowo obecności aktywnego procesu
nowotworowego nie wymagają dalszej terapii, gdyż ryzyko
wczesnego nawrotu u tych osób wynosi około 10% [4-6]. W materiale
pooperacyjnym u 15% do 30 % chorych po usunięciu
zmian resztkowych stwierdza się żywe złośliwe komórki nowotworowe.
W tych przypadkach zalecane jest podanie dwóch kursów
chemioterapii konsolidującej [3,7]. Wyniki niniejszej pracy,
dotyczące obecności poszczególnych rodzajów utkania histopatologicznego
w badaniu mikroskopowym materiału pooperacyjnego,
są zbliżone do publikowanych w piśmiennictwie [8,9].
Całkowite usunięcie potworniaka jest klinicznie istotne, ponieważ
jest to nowotwór oporny na leczenie chemiczne, a jego
obecność w przetrwałych węzłach wiąże się z ryzykiem późnego
miejscowego nawrotu choroby, a także progresja w przestrzeni
zaotrzewnowej może doprowadzić do ucisku i naciekania okolicznych
narządów [10]. Podawane w piśmiennictwie przypadki
transformacji komórek potworniaka w niezarodkowe nowotwory,
takie jak mięsaki lub raki, dotyczą 12-18% u mężczyzn, u których
wystąpił późny nawrót choroby [11,12]. W niniejszej pracy
analiza danych z badania mikroskopowego po limfadenektomii
zaotrzewnowej wykazała komponent potworniaka u siedmiu
z czternastu pacjentów, u których w pierwotnym rozpoznaniu
w usuniętym jądrze także był obecny element potworniaka. Nasze
doświadczenie potwierdza dane o braku wrażliwości tego rodzaju
nowotworu na leczenie cytostatykami.
Wśród chorych ze stwierdzonymi w badaniu histopatologicznym
martwicą lub tylko elementami potworniaka, doszło do nawrotu
choroby u pięciu pacjentów. Wśród nich u trzech pacjentów
nawrót w przestrzeni zaotrzewnowej wystąpił w ciągu
dwóch lat od RPLND. Negatywny wynik badania histopatologicznego
usuniętych mas resztkowych nie zwalnia zatem z wnikliwej
obserwacji chorych, zwłaszcza w ciągu pierwszych dwóch lat od
zakończenia leczenia.
Należy podkreślić, że spośród sześciu chorych po nieradykalnym
zabiegu operacyjnym u czterech doszło do nawrotu choroby,
co stanowi niezależny, istotny statystycznie (p=0,01) niekorzystny
czynnik rokowniczy. Pozostałe określone przez nas niekorzystne
czynniki rokownicze, takie jak obecność w badanym materiale
żywych, aktywnych komórek nowotworowych, brak normalizacji
stężenia markerów oraz wielkość węzłów chłonnych po
zastosowanej chemioterapii, mimo widocznej tendencji nie uzyskały
progu istotności statystycznej z powodu niskiej liczebności
grupy badanej. Wartość rokownicza wymienionych przez nas
czynników znajduje potwierdzenie w wynikach prac innych autorów
analizujących większy materiał [13].
Do niedawna zabieg RPLND wiązał się z późnymi powikłaniami
głównie pod postacią zaburzeń ejakulacji. Obecnie technika
operacyjna zaoszczędzenia włókien współczulnych (nerve-sparing
limfadenectomy) znacznie ograniczyła ryzyko tych powikłań
[14,15]. Mimo modyfikacji sposobu przeprowadzania operacji
należy brać pod uwagę inne powikłania, które mogą być związane
z każdym zabiegiem operacyjnym, np. zaburzenia perystaltyki
jelit, niedrożność, krwawienia i uszkodzenia innych narządów
oraz zakażenia wewnątrzszpitalne.
Od lat osiemdziesiątych XX wieku próbuje się wyodrębnić
wspólne cechy kliniczne identyfikujące pacjentów, u których wykonany
zabieg RPLND potwierdził brak aktywnego procesu nowotworowego.
Ma to na celu uściślenie kryteriów do zabiegu
RPLND u kolejnych chorych z masami resztkowymi z przestrzeni
zaotrzewnowej po chemioterapii NZJ, a także zmniejszenie
prawdopodobieństwa wczesnych i późnych powikłań pooperacyjnych.
Część autorów zwraca uwagę na związek rodzaju utkania
histopatologicznego usuniętych mas przetrwałych ze zwiększonym
stężeniem markerów nowotworowych (AFP-alfafetoproteiny,
bHCG-gonadotropiny kosmówkowej, LDH-dehydrogenazy
kwasu mlekowego) w momencie pierwotnego rozpoznania NZJ,
stopnia zmniejszenia się masy nowotworu w przestrzeni zaotrzewnowej
[6] oraz obecności komponentu potworniaka
w guzie pierwotnym jądra [3,16]. Do tej pory nie określono jednoznacznie,
które z wymienionych czynników mają najistotniejszy
związek z obecnością jedynie elementów martwicy w utkaniu
usuniętych mas zaotrzewnowych. Należy pamiętać, że u 14%
chorych, mimo prawidłowego stężenia markerów przed zabiegiem
RPLND, stwierdza się aktywne złośliwe komórki nowotworowe
w materiale pooperacyjnym. Wynika z tego, że normalizacja
markerów przed RPLND nie jest dostatecznym kryterium dla
uznania, iż martwica lub utkanie potworniaka są odpowiedzialne
za powiększenie węzłów chłonnych zaotrzewnowych [17,18].
U badanych przez nas dwudziestu siedmiu chorych ze zmianami
martwiczymi lub utkaniem potworniaka, normalizację markerów
i zmniejszenie masy guza o co najmniej 30% (częściowa remisja
w badaniach obrazowych), stwierdzono u dwudziestu dwóch
pacjentów (82%). Mimo normalizacji markerów i częściowej remisji
zmian zaotrzewnowych u pięciu chorych, w badaniu mikroskopowym
po RPLND stwierdzono aktywny proces nowotworowy.
Potwierdzają to również dane zawarte w piśmiennictwie
[17,18].
W naszej analizie wykazano istotną statystycznie zależność
(p=0,01) między stwierdzeniem potworniaka w usuniętych masach
resztkowych a obecnością tego komponentu w guzie pierwotnym
(tab. I). Pozostałe cechy – rozmiar przetrwałych węzłów
chłonnych zaotrzewnowych przed zabiegiem operacyjnym powyżej
5 cm oraz uzyskanie jedynie stabilizacji choroby lub częściowej
remisji z podwyższonym stężeniem markerów po zastosowanym
leczeniu – sugerują stwierdzenie obecności w materiale
pooperacyjnym elementów żywej aktywnej tkanki nowotworowej.
Niestety, poszczególne grupy pacjentów nie są zbyt liczne
i dane te wymagają dalszego potwierdzenia. Związek tych cech
z odległymi wynikami leczenia wymagają dokładniejszej analizy
w kolejnych opracowaniach.
RPLND jest standardem postępowania w NZJ u wszystkich
chorych po leczeniu cytostatykami ze stwierdzonymi radiologicznie
masami przetrwałymi w przestrzeni zaotrzewnowej powyżej 2 cm. Niezależnie od sugestii niektórych autorów, dyskusyjne pozostaje
wykonywanie RPLND u chorych z minimalną chorobą
resztkową o wymiarze 1 cm lub mniejszym. U tych chorych ryzyko
stwierdzenia zmian złośliwych w usuniętym materiale jest
mniejsze niż 5% [19]. W badaniu przeprowadzonym przez American
Cancer Society stwierdzono, że największą korzyść kliniczną
z RPLND odnoszą pacjenci, u których zabieg przeprowadzono
w okresie do trzech miesięcy od zakończenia pierwszej linii
chemioterapii. Przyjęcie postawy wyczekującej i wykonanie
RPLND w przypadku wystąpienia nawrotu choroby przestrzeni
zaotrzewnowej wiązało się z gorszym rokowaniem, a pięcioletnie
przeżycia wyniosły odpowiednio 89% i 56% [20]. Wszyscy
chorzy w przedstawianej pracy mieli wykonaną RPLND w okresie
jednego miesiąca do trzech miesięcy od zakończenia chemioterapii.
Wnioski
Wykonywanie po chemioterapii zabiegu limfadenektomii zaotrzewnowej
przetrwałych zmian. u chorych w zaawansowanych
stadiach NZJ, spełnia istotną rolę w leczeniu.
Na podstawie badania mikroskopowego usuniętego materiału
możliwe jest wybranie odpowiedniej dalszej strategii postępowania.
Radykalność zabiegu operacyjnego i rozpoznanie histopatologiczne
są czynnikami decydującymi o skuteczności dalszej
terapii.
Podwyższone stężenie markerów po chemioterapii i obecność
aktywnych komórek nowotworowych w usuniętych zmianach
podczas RPLND jest, jak się zdaje, związane ze zwiększonym
ryzykiem nawrotu po leczeniu NZJ.
Stwierdzenie potworniaka w usuniętych masach resztkowych
jest znacznie częstsze u chorych, u których komponent ten jest
także elementem guza pierwotnego.
Skojarzone leczenie chirurgiczne i chemioterapia umożliwiają
osiągnięcie trwałego wyleczenia u 85% chorych na NZJ ze
zmianami przerzutowymi w przestrzeni zaotrzewnowej.