PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Osoczowe inhibitory układu krzep- nięcia i fibrynolizy na tle wybranych parametrów układu hemostazy we krwi chorych operowanych na raka gruczołu krokowego
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1994/47/3.

autorzy

Zbigniew Ziętek, Iza Iwan-Ziętek, Maria Kotschy, Ferdynand Tyloch
Z Katedry i Zakładu Patofizjologii AM w Bydgoszczy
Kierownik: Prof. dr hab. n. med. M. Kotschy
Z Katedry i Kliniki Urologii AM w Bydgoszczy
p.o. Kierownik: Dr n. med. F. Tyloch

streszczenie

Przebadano aktywność osoczowych inhibitorów krzepnięcia i fibrynolizy krwi na
tle wybranych parametrów układu hemostazy u chorych na raka gruczołu krokowego.
Stwierdzono przed zabiegiem operacyjnym niską aktywność A T III, alfa 2-AP, alfa
2-MG i PC oraz wysoką alfa 1-PI. Po zabiegu operacyjnym odnotowano obniżenie
dalsze aktywności AT III, PC i alfa 2-AP. Przed i pooperacyjne obniżenie
aktywności osoczowych inhibitorów krzepnięcia i fibrynolizy świadczyło o ich użyciu
w procesie aktywacji krzepnięcia krwi i fibrynolizy. Proces chorobowy gruczołu
krokowego i zabieg operacyjny przeprowadzony na zmienionym chorobowo gruczole
krokowym powodował uwolnienie aktywatorów krzepnięcia krwi i fibrynolizy i zuży-
cie osoczowych inhibitorów.

Wiadomo, że gruczoł krokowy zawiera zarówno aktywatory układu krzepnię- cia — tromboplastyny tkankowe, jak i czynniki aktywujące układ fibrynolitycz- ny — tkankowe aktywatory plazminogenu (10, 11). U wielu chorych na raka gruczołu krokowego, szczególnie w stanach znacznego jego zaawansowania, opisano skazę krwotoczną (2, 7, 12, 16, 17).

Poglądy jednak na patomechanizm tej skazy są kontrowersyjne. Według jednych autorów jej przyczyną była aktywacja układu krzepnięcia krwi (4, 7, 12, 16), według innych aktywacja układu fibrynolizy (2, 3, 17, 19).

W procesie hemostazy ważną rolę odgrywają osoczowe inhibitory układu krzepnięcia i fibrynolizy. Poznano budowę i działanie niektórych osoczowych inhibitorów układu krzepnięcia i fibrynolizy. Antytrombina III jest glikoproteido- wym inhibitorem o największym spektrum działania. Wykazuje działanie hamujące układ krzepnięcia poprzez blokowanie trombiny (IIa), XIla, Xa, XIa a także procesu fibrynolizy poprzez hamowanie plazminy i kallikreiny. Alfa 2 antyplazmina jest również glikoproteiną syntetyzowaną przez wątrobę. Jest głównym osoczowym inhibitorem procesu fibrynolizy poprzez hamowanie plazminy zarówno w formie wolnej jak i związanej z fibryną. Alfa 2 makroglobulina jest inhibitorem układu krzepnięcia i fibrynolizy poprzez inaktywowanie trombiny (IIa), kallikreiny, plazminy, urokinazy. Alfa 1 inhibitor proteinaz jest inhibitorem o największym powinowactwie w stosunku do trypsyny, ale również hamuje działanie trombiny (IIa), kalikreiny i plazminy.

Białko C jest witamino-K zależną glikoproteiną syntetyzowaną przez wątrobę.

Białko C, poprzez antytrombinę III inaktywując trombinę (IIa), czynnik Va i VIIIa hamuje proces krzepnięcia. Natomiast stwierdzono, że inaktywuje inhibitor tkan- kowego aktywatora plazminogenu (PAI) i stymuluje śródbłonek naczyń do uwalniania aktywatora plazminogenu (t-PA), aktywując przez to proces fibrynolizy.

W związku z powyższym faktem postanowiono na podstawie zachowania się osoczowych inhibitorów krzepnięcia krwi i fibrynolizy ustalić przyczyny zmian procesu hemostazy u chorych na raka gruczołu krokowego przed i po zabiegu operacyjnym.

MATERIAŁ I METODA

Badania przeprowadzono w grupie 20 chorych w wieku od 56 do 91 lat (śr. 71 lat).Rozpoznanie postawiono na podstawie pooperacyjnego badania histopatologicz- nego uzyskanych wycinków gruczołu krokowego. Do badania zakwalifikowano chorych w stadium T2/T3NXMO którzy nie wykazywali przed zabiegiem skazy krwotocznej i nie mieli przerzutów odległych ocenianych na podstawie rtg klatki piersiowej, kręgosłupa, urografii, USG jamy brzusznej oraz aktywności kwaśnej i alkalicznej fosfatazy. Krew do badania pobierano przed operacją (P.doba), po operacji w dniu zabiegu (O.doba) oraz w 1. i 5. dobie po operacji z żyły zgięcia łokciowego do probówki z 3,8% cytrynianem sodu w stosunku 1. objętość cytrynianu i 9. objętości krwi. U chorych tych wykonano pomiar aktywności antytrombiny III (AT III), alfa 2-antyplazminy (alfa 2-AP), alfa 2-makroglobuliny (alfa 2-MG), alfa 1-inhibitor proteinaz (alfa 1-PI), białka C (PC), oznaczono poziom produktów degradacji fibrynogenu/fibryny (FDP), stężenie fibrynogenu, liczbę płytek krwi, czas fibrynolizy skrzepu euglobulin (ELT) i kaolinowo-kefalinowy (aPTT). Do oznacza- nia aktywności osoczowych inhibitorów krzepnięcia krwi i fibrynolizy użyto sub- stratów chromogennych firmy Behring i Kabi Vitrum. Uzyskane wartości badanych parametrów poddano analizie statystycznej ob- liczając średnią arytmetyczną, odchylenie standardowe oraz istotność statystyczną przy użyciu testu t-Studenta.

WYNIKI BADAŃ

Z zestawień w tabeli 1 wynika, że przed zabiegiem operacyjnym z odchyleń od normy stwierdzono: obniżoną aktywność alfa 2-AP, alfa 2-MG, PC, podwyższony poziom FDP i aktywność alfa 1-PI. Po zabiegu operacyjnym stwierdzono w 0. dobie i 1. dobie obniżenie aktywności AT III, natomiast w 5. dobie zaobserwowano normalizację jej aktywności. Również w 0. dobie i 1. dobie obniżeniu uległa aktywność alfa 2-AP (różnica nieistotna statystycznie), obserwując w 5. dobie normalizację jej aktywności. W 0. dobie obniżeniu uległa aktywność alfa 2-MG, wykazując w pozostałych dobach tendencję do stopniowej normalizacji jej aktywności.

Po zabiegu operacyjnym zauważono stopniowy progresywny wzrost aktywności alfa 1-PI osiągając w 5. dobie wartości znacznie powyżej normy. Stwierdzono po zabiegu operacyjnym obniżenie aktywności PC osiągając minimum w 1. dobie, natomiast w 5. dobie zaobserwowano powrót do wartości z przed operacji. Czas fibrynolizy skrzepu euglobulin skrócił się w 0. dobie wykazując w 1. i 5. dobie powrót do wartości z przed operacji. Nie zaobserwowano istotnych zmian stężenia fibrynogenu po zabiegu operacyjnym. Poziom FDP po zabiegu w0.i l. dobie uległ podwyższeniu. Powrót do wartości z przed operacji wystąpił w 5. dobie. aPTT w 0. i 1. dobie uległ skróceniu a w 5. dobie powrócił do czasu z przed operacji. Liczba płytek krwi bezpośrednio po zabiegu operacyjnym uległa obniżeniu nie przekraczając poziomu hemostatycznego i wykazując tendencję do normalizacji już w 1. dobie.

OMÓWIENIE WYNIKÓW BADAŃ I DYSKUSJA

Proces hemostazy u chorych na raka gruczołu krokowego jest przedmiotem zainteresowania wielu badaczy (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19).

W związku z kontrowersyjnymi poglądami na patomechanizm zmian w układzie krzepnięcia i procesie fibrynolizy autorzy postanowili w oparciu o osoczowe in- hibitory krzepnięcia krwi i fibrynolizy wyjaśnić przyczyny tych zmian. Dodatkowo przebadano niektóre wybrane parametry procesu hemostazy takie jak: ELT, fib- rynogen, FDP, aPTT, liczbę płytek krwi. W przeprowadzonych badaniach u chorych na raka gruczołu krokowego po zabiegu operacyjnym stwierdzono istotne statystycz- nie: obniżenie aktywności AT III, alfa 2-AP, alfa 2-MG, PC natomiast wzrost aktywności alfa 1-PI. Ponadto stwierdzono skrócenie ELT i aPTT, wzrost poziomu FDP i obniżenie liczby płytek krwi. Obniżenie po zabiegu operacyjnym aktywności AT III, alfa 2-AP, alfa 2-MG oraz PC świadczyło o ich zużyciu w procesie aktywacji krzepnięcia krwi i fibrynolizy. Wykazane u chorych skrócenie aPTT i liczby płytek krwi przy współistniejącym zużyciu AT III, alfa 2-MG i PC świadczyło o poopera- cyjnej aktywacji krzepnięcia krwi w procesie wewnątrznaczyniowego wykrzepiania.

Natomiast wzrost poziomu FDP, skrócenie ELT przy obniżonej aktywności alfa 2-AP świadczyło o pooperacyjnej aktywacji fibrynolizy i zużywaniu się przede wszystkim alfa 2-AP, głównego inhibitora plazminy. Wzrost aktywności alfa 1-PI i poziomu fibrynogenu świadczyło o stanie zapalnym jaki rozwinął się u tych chorych. Podsumowując u chorych na raka gruczołu krokowego po operacji dochodzi do nasilenia, obserwowanej już przed zabiegiem, aktywacji krzepnięcia krwi w procesie wewnątrznaczyniowego wykrzepiania z wtórną aktywacją fibrynolizy bez klinicznych następstw w postaci skazy krwotocznej czy powikłań zakrzepowo-zatorowych. Dobbs i wsp. w raku gruczołu krokowego zaobserwowali obniżenie aktywności AT III, natomiast Varenhost i wsp., Blomback i wsp., oraz Nanninga i wsp. nie stwierdzili zmian jej aktywności (4, 6, 14, 18), jednak autorzy nie badali zmian jej aktywności po zabiegu operacyjnym. Obniżenie aktywności alfa 2-AP przed zabie- giem operacyjnym wykazał Blomback i wsp. (4), a po zabiegu Wolfart i wsp. (19), natomiast Naninnga i wsp. wykazał brak zmian jej aktywności (14). Brak zmian aktywności PC u chorych na raka gruczołu krokowego stwierdzili Olweria i wsp. (15), natomiast jego obniżenie wskazywali Esparaza (8), autorzy ci jednak nie badali zmian jej aktywności po zabiegu operacyjnym. Nie odnaleziono prac na temat zachowania się alfa 2-MG i alfa 1-PI u chorych na raka gruczołu krokowego. Na skrócenie ELT w raku gruczołu krokowego wskazywali Ambroż i wsp., Andersson, Doli, Kuzaka i wsp., Tagnon (2, 3, 7,12,17). Natomiast Rapaport i wsp. (16) oraz Kuzaka i wsp. (12) nie zauważyli skrócenia ELT u chorych na raka gruczołu krokowego. Prawidłowe stężenie fibrynogenu u chorych na raka gruczołu krokowego stwierdzili Gormsen, Kuzaka i wsp. (9, 12), zaś obniżenie Andersson, Doli, Al-Mondhiry, Rapaport, Tagnon (1, 3, 7, 16, 17). Wzrost poziomu FDP u chorych na raka gruczołu krokowego obserwował Mertens i wsp. (13). Brak zmian aPTT po zabiegu operacyjnym u chorych na raka gruczołu krokowego obserwowali Kuzaka i wsp. (12). Obniżenie liczby płytek krwi po zabiegu operacyjnym u chorych operowanych z powodu raka gruczołu krokowego odnotowali Campos-Freire i wsp. oraz Wolfart i wsp. (5, 19), natomiast brak zmian liczby płytek krwi zaobserwował Gormsen (9).

WNIOSKI

1. Przed i pooperacyjne obniżenie aktywności AT III, alfa 2-AP, alfa 2-MG i PC świadczyło o ich zużyciu w procesie aktywacji krzepnięcia krwi i fibrynolizy.

2. Proces chorobowy gruczołu krokowego i zabieg operacyjny przeprowadzony na zmienionym chorobowo gruczole krokowym powoduje uwalnianie aktywatorów krzepnięcia krwi oraz fibrynolizy i zużycie osoczowych inhibitorów

piśmiennictwo

  1. 1.Al-Mondhiry H.: Tumor interaction with hemostasis:The rational for the use of platelet inhibitors and anticoagulants in the treatment of cancer.Am. J. Hematol., 1984, 16, 193. —
  2. 2. Ambroż W. i wsp.: Skaza fibrynolityczna po operacjach na gruczole krokowym. Pol. Przeg. Chir., 1967, 39, 1098. —
  3. 3. Andersson L.: Fibrinolysis in patients with prostatic cancer.Acta Chir. Scand., 1963, 126, 172. —
  4. 4. Blomback i wsp.: Changes in blood coagulation and fibrinolysis in patients on different treatment regimens for prostatic cancer. Predictors for
  5. cardivascular complications? Thromb. Res., 1988, 49, 111. —
  6. 5. Campos-Freire i wsp.: Blood
  7. loss during and following transurethral resection. Prostate, 1986, 8 (1), 87. — 6. Dobbs R.M. i wsp.: Cloning predispotion in carcinoma of the prostate. J. Urol., 1980, 123, 706. — 7. Doli D.C. i wsp.: Acute gastrointestinal bleeding as the presenting manifestation of prostate cancer. Cancer, 1986, 58, 1374. —
  8. 8. Esparaza R., Green D.: A study of proteins C and S in patients with prostatic disease. Thromb. Haemost., 1988, 60(1), 122. —
  9. 9. Gormsen H., Hansen J.M.:
  10. Coexistence of hypercoagulability and hyperfibrinolysis in vitro following prostatectomy for benign hypertrophy. Acta Chir. Scand., 1961, 122, 471. —
  11. 10. Kester R.C.: Plasminogen activator in the human prostate. J. Clin. Path., 1969, 442.
  12. 11.Kirchheimer J., Binder B.R.: Localization and immunological characterisation of plasmonogen activators in human prostate tissue. Haemost., 1983, 13, 358. —
  13. 12. Kuzaka B., Niewiarowska M.: Układ krzepnięcia u chorych na raka gruczołu krokowego. Pol. Tyg. Lek., 1985, 22, 631. —
  14. 13. Mertens B.F.: Fibrynolytic split products (FSP) and ethanol gelation test in preoperative evaluation of patients with prostatic disease. Mayo Clin. Proc, 1974, 49, 640.
  15. 14. Nanninga P.B. i wsp.: Low prevelance of coagulation and fibrinolytic activition in patients with primary untreated cancer. Thromb. Haemost., 1990, 64(3), 361. —
  16. 15. Oliveria P.D. i wsp.: Proteins C and S in patients with advanced prostatic cancer. Thromb. Res., 1992, 63, 195. — 16. Rapaport S.I. i wsp.: Coexistent hypercoagulability and acute hyperfibrynogenemia in a patient with prostatic carcinoma. Am. J. Med., 1959, 7, 144. —
  17. 17. Tagnon H.J. i wsp.: The significance
  18. of fibrinolysis occuring in patients with metastaic cancer of prostate. Cancer, 1953, 6, 63. —
  19. 18. Varenhost E., i wsp.: Effects of estrogens orchidectomy and cyproterone aceteate on the antithrombin III concentration in carcinoma of the prostate. Urol. Res., 1981, 9, 25. —
  20. 19. Wolfart R., Farbiszewski R.: Zaburzenia w układzie krzepnięcia krwi i fibrynolizy po operacjach na gruczole krokowym. Pol. Przeg.Chir., 1971,43,321.

adres autorów

dr n. med. Zbigniew Ziętek
85-090 Bydgoszcz, ul. Powst. Wlkp. 44/28