english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Androgenozależność raka stercza i obserwowana częstość powikłań po wdro-

żeniu leczenia estrogenami, spowodowała wielokierunkowe poszukiwania no- wych sposobów leczenia tej choroby. Octan cyproteronu (octan 6 chloro-17 hy- droksy 1 alfa 2 alfa metylenopregna-4-6-dieno 3,20 dionu), odkryty na początku lat sześćdziesiątych, jest steroidowym antyandrogenem, pochodną progesteronu o złożonym działaniu, które ? oprócz blokowania androgenowego receptora cy- tosolowego ? hamuje również wydzielanie gonadotropin. W badaniach klinicz- nych był stosowany już pod koniec lat sześćdziesiątych, a w leczeniu raka stercza w 1966 roku przez Scotta [4, 7, 8].

Celem pracy jest przedstawienie własnych doświadczeń w leczeniu chorych na raka stercza octanem cyproteronu (CPA) ? Androcur firmy Schering AG.

MATERIAŁ I METODA

W Klinice Urologii AM w Łodzi od listopada 1991 do lipca 1994, wśród nowo rozpoznanych chorych na raka stercza, u 42 zastosowano jako pierwsze leczenie octan cyproteronu (CPA) ? Androcur. Stan kliniczny badanych cho- rych oceniano po wykonaniu badań dodatkowych oraz ocenie histopatologicz- nej wycinka ze stercza. U 20 chorych rozpoznano stadium C, a u 22 stadium D1 lub D2 wg Whitmore’a i Catalony. 19 chorym w stadium C i 5 w stadium D wdrożono leczenie CPA w dawce 200 mg/dobę, a u 1 w stadium C i u 17 w stadium D zastosowano dawkę 100 mg/dobę z równocześnie wykonaną kastra- cją. Dla oceny efektu leczniczego działania CPA poddano chorych okresowym badaniom dodatkowym: ultrasonografii nerek i stercza, badaniom radiologicz- nym i scyntygrafii kośćca, oznaczenia PSA, testosteronu i prolaktyny w surowi- cy krwi. FSH i ZH oznaczano tylko u części chorych. Wyżej wymienione bada- nia uzupełniano badaniem klinicznym a czas obserwacji chorych wynosił od 6 do 30 miesięcy.

WYNIKI BADAŃ

(A) Klinicznych: u leczonych chorych obserwowano stopniową regresję zmian miejscowych lub stabilizację choroby nowotworowej i w pojedynczych przy- padkach również zmniejszenie lub cofanie się zmian przerzutowych. Stwier- dzone przed leczeniem w stadium C zaleganie moczu u 6 chorych oraz zatrzy- manie moczu u jednego, a w stadium D zatrzymanie moczu u 10 ze stwierdzo- nym wodonerczem u 6 chorych, ustępowało stopniowo pod wpływem leczenia. Jednak u 5 (45%) z zatrzymaniem moczu konieczne było wykonanie przezcew- kowej elektroresekcji, a u dwóch wytworzenie przezskórnej przetoki nerkowej z powodu nie ustępowania powyższych objawów po 6 tygodniach od wdrożo- nego leczenia.

U chorych w gorszym stanie fizycznym obserwowano stopniową poprawę sta- nu ogólnego, wzrost łaknienia i przyrost wagi ciała. Zmniejszały się lub ustępo- wały bóle kostne i obrzęki kończyn dolnych. U jednego chorego w stadium C zaobserwowano złą tolerancję leku po kilku tygodniach leczenia i zrezygnowano z jego podawania ze względu na dość znaczne objawy uboczne ze strony wątroby i przewodu pokarmowego. Pozostali chorzy dobrze tolerowali lek i nie obserwo- wano u nich istotnych objawów ubocznych. (B) Dodatkowych:

1)Stężenia PSA przed leczeniem i w trakcie obserwacji oznaczano systema- tycznie u 35 chorych co 3 miesiące. Przed leczeniem u 3 chorych w stadium C PSA było w granicach normy, a u pozostałych podwyższone (tabela 1).

U 10 w stadium C, tj. 52%, stwierdzono PSA powyżej 20 ng/ml, a u 9 w stadium D, tj. 53%, powyżej 100 ng/ml. Wartości stężeń PSA zmniejszały się systematycznie pod wpływem wdrożonego leczenia w granicach od 30 do 80% w okresie od 3 do 6 miesięcy (ryc. 1).

Ryc. 1. Obserwowane stężenia PSA u chorych leczonych Androcurem

2)Spadek stężenia testosteronu do stężeń pokastracyjnych uzyskano u wszyst- kich chorych leczonych tylko CPA w okresie od 2 do 6 tygodni i zależał on od wartości wyjściowych przed rozpoczęciem leczenia, wieku chorego i stanu ogólne- go oraz stopnia zaawansowania choroby. Oznaczenia codziennych stężeń testo- steronu u chorego będącego pod wpływem podawania 200 mg Androcuru dzien- nie przedstawiono na ryc. 2.

3)U 14 chorych, 7 w stadium C i u 7 w stadium D oznaczano stężenie prolak- tyny w surowicy krwi w tych samych odstępach czasu co PSA i testosteron. W obu grupach badanych chorych stwierdzano stopniowy wzrost stężeń prolak- tyny (ryc. 3).

Zwraca uwagę dynamika wzrostu prolaktyny u chorych w stadiach bardziej zaawansowanych poddanych dodatkowo kastracji. U wszystkich chorych ze znacz- nie podwyższonymi stężeniami prolaktyny oraz u nielicznych z objawami gineko- mastii, wdrażano dodatkowo leczenie bromokryptyną w dawce podzielnej od 2,5 do 5 mg/dobę, w zależności od osobniczej tolerancji.

4)Wykonane badania ultrasonograficzne i pomiary wielkości stercza wyka- zały stopniowe zmniejszanie się jego objętości po 3 miesiącach leczenia (śred- nio o 30%) w grupie leczonych wytrzebieniem oraz 100 mg CPA, a o 20% w grupie leczonych tylko CPA. U chorych z wyraźną regresją choroby objętość stercza zmniejszała się po roku leczenia o 60-70%, natomiast u pacjentów sła- bo reagujących na leczenie lub z objawami progresji objętość stercza zmniej- szała się około 30%.

Ryc. 2. Chory K.Cz. lat 64. Stężenia testosteronu we krwi po wdrożeniu leczenia

Androcurem

Progresję choroby stwierdzono po kilkumiesięcznym okresie poprawy u 3 cho- rych w stadium C i u 3 w stadium D, co wymagało zmiany metody leczenia.

W trakcie obserwacji zmarły trzy osoby, a jeden chory zrezygnował z dalszego leczenia i badań.

DYSKUSJA

Ryc. 3. Obserwowane stężenia prolaktyny u chorych leczonych Androcurem

Po opublikowaniu w 1966 roku przez Scotta i Schirmera [4,7, 8] pracy o wystę- pującej po raz pierwszy regresji nowotworu u 50% chorych na zaawansowanego raka stercza leczonych octanem cyproteronu w dawce 250 mg/dobę, pojawiły się prace wielu autorów stosujących ten sposób postępowania [3, 4, 5, 8, 10].

W pierwszych obszernych pracach klinicznych Bracci oraz Di Silvero [7] przedsta- wili swoje wyniki dotyczące leczenia około 470 chorych w stadiach C i D kastracją z uzupełniającą dawką CPA 100 mg lub 200 mg. Potwierdzili oni zmniejszanie się masy guza u 78% chorych oraz przerzutów kostnych u 68% oraz ustępowanie bó- lów i poprawę stanu ogólnego u 90% leczonych pacjentów. Przeżycie w ciągu 1 roku wynosiło 83% a po 6 latach 58% badanych W późniejszych pracach [2, 11] autorzy porównywali efekty leczenia oraz współistniejące powikłania podczas sto- sowania CPA i innych sposobów leczenia. Grupa badaczy EORTC [11] stosowała różne metody leczenia, jak np.: CPA 250 mg/dobę, DES 3 mg/dobę, Medroxy- progesteron 200 mg/dobę oraz Estracyt 280 mg/dobę, badając 495 chorych. Po- równując 5-letni czas przeżycia w poszczególnych grupach nie stwierdzono sta- tystycznie znamiennych różnic, np. w grupach chorych bez przerzutów leczonych CPA wynosił 52%, a DES 48%, ale gorsze wyniki uzyskano w grupie chorych leczonych progesteronem. Porównując występowanie współistniejących objawów ubocznych sercowo-naczyniowych ze sposobami leczenia, najmniejszą ich liczbę (9%) stwierdzono w grupie leczonych CPA, a największą (41%) w grupie leczo- nych DES. Ostatnio prowadzone są badania przez British Prostate Cancer Group porównujące efekty leczenia Zoledexem, CPA 300 mg/dobę oraz Zoledex wrazz 100 mg CPA [2]. Obserwacje rozpoczęto w 1986 roku u 520 chorych i w pierw- szych przedstawionych wynikach nie stwierdzono istotnych różnic co do czasu przeżycia i okresu występowania progresji.

Wyniki obserwacji klinicznych naszych chorych są podobne i potwierdzają wcze- śniejsze badania. U wszystkich chorych obserwowaliśmy częściową remisję zmian nowotworowych w sterczu i zmniejszanie się jego objętości w okresie po 6 tygo- dniach od wdrożenia leczenie. Zmniejszało się zaleganie moczu w pęcherzu i ustępowało zatrzymanie moczu. Jednak u 5 leczonych, mimo zmniejszania się stercza, nie ustąpiło zatrzymanie moczu. Wyniki zmian wstecznych w nowotwo- rowo zmienionym sterczu pod wpływem podawania 200 mg/dobę CPA przez dwa miesiące opisał Tunn [10], oceniając preparaty histopatologiczne tkanki ster- cza po radykalnej prostatektomii. Stwierdzono wakuolizację komórek guza ze zwyrodnieniem jądra komórkowego oraz wzrost zrębu łącznotkankowego. Zmniej- szała się również liczba całkowita komórek nowotworowych oraz ich immunore- aktywność na kwaśną fosfatazę sterczową. Wyniki badań endokrynologicznych: spadek stężeń testosteronu, FSH i ZH oraz wzrost prolaktyny w surowicy krwi są zgodne z wynikami podanymi przez Bar- radella, Goldenberga, Isurugi i innych [1, 3, 4, 5, 6]. Również dynamika spadku stężeń PSA we krwi jest podobna. Ciekawe jest spostrzeżenie Goldenberga [4] zaobserwowanego wzrostu stężenia testosteronu po kilkumiesięcznym podawa- niu 200 mg CPA, którego spadek uzyskiwał ponownie, podając tylko 0,1 mg DES na dobę. Obserwowane przez nas i w innych pracach znaczne podwyż- szenie stężenia prolaktyny, które po 3-6 miesiącach podwajało wartość stężenia wyjściowego [4, 5, 6], wymagało wdrożenia bromokryptyny. Zaproponowane przez Jeromina [6] w 1982 roku podawanie bromokryptyny w uzupełnieniu le- czenia estrogenami, w celu zmniejszenia efektów ubocznych estrogenoterapii i bodźcowego działania prolaktyny na przemianę androgenów w sterczu, powodo- wało wydłużenie okresu hormonowrażliwości nowrotworu. Wydaje nam się rów- nież celowe podawanie bromokryptyny w uzupełnieniu leczenia CPA dla zmniej- szenia wysokich stężeń prolaktyny oraz złagodzenia objawów ginekomastii. Na- szym chorym bromokryptynę podawaliśmy nie tylko w przypadkach objawów ubocznych ze strony sutków, takich jak znaczne powiększenie, obrzęk, bolesność. Dyskusyjny jest fakt, czy wzrost stężenia prolaktyny może być czynnikiem źle prognozującym lub świadczącym o zbliżającej się progresji choroby. U badanych przez nas chorych szybszy i wyższy wzrost stężeń prolaktyny obserwowaliśmy w grupie pacjentów w stadium bardziej zaawansowanym, poddanych wytrzebieniu z uzupełniającym leczeniem CPA.

Najczęściej spostrzeganymi objawami ubocznymi podczas leczenia CPA jest impotencja i zmniejszenie libido, związane ze spadkiem testosteronu i gonadotro- pin. W obserwowanej przez nas grupie pacjentów powyższe objawy występowa- ły u 90% leczonych, niezależnie od sposobu leczenia: czy tylko CPA, czy wytrze- bienie oraz CPA.

Powikłania sercowo-naczyniowe, tak często obserwowane podczas estrogeno- terapii, nie były przez nas spostrzegane, a przyczyną 3 zgonów była progresja choroby nowotworowej. Tolerowanie leku przez chorych było na ogół dobre, cho- ciaż w jednym przypadku (2,4%) wystąpiły przemijające objawy uszkodzenia wątroby. Stwierdzono po kilkutygodniowym leczeniu podwyższone stężenia bili- rubiny, transaminaz i GGTP. Po natychmiastowym odstawieniu leku i wdrożeniu kilkutygodniowego leczenia osłaniającego komórki wątrobowe, powyższe wyni- ki powróciły do normy. Ryzyko uszkodzenia wątroby jest bardzo małe, jednak pojedyncze przypadki były już opisane przez Parysa i innych [9]. W tej sytuacji wskazania do leczenia CPA u chorych obciążonych chorobami wątroby należy stawiać bardzo ostrożnie, a wydaje nam się również wskazana kontrola czynności wątroby u chorych po początkowym okresie leczenia CPA.

W podsumowaniu wyników naszej pracy stwierdzamy, że wykonane badania i obserwacje kliniczne chorych na zaawansowanego raka stercza potwierdzają sku- teczność leczenia proponowanymi metodami z zastosowaniem cyproteronu An- drocur. Dobra tolerancje leku i brak objawów ubocznych ze strony układu serco- wo-naczyniowego wydają się godne podkreślenia przy stosowaniu terapii tym lekiem.

1. [1] Barradell, Z. B., Faulds, D.: Cyproterone?A review of its pharmacology and thera-
2. peutic efficacy in prostete cancer. Drugs and Aging, July 1994, 5, 1
3. [2] Gillet, D. A., Chedwick, D., Gingell, J. C, Boyle, P., Fellows, G., Peeling, B.:
4. A randomised control trial of the LH-RH analogue Zoladex versus Cyproterone ece-
5. tate versus the Combination of the two. AUA 86 Annual meeting June 2-6 1991,
6. Toronto. Abstracts. J. Urol. Supl, 1991, 145, 317
7. [3] Goldenberg, S. Z., Gleave, M. E.: Current perspectives on the expanding role of
8. Androcur. Pharmalibri, Montreal-Chicago, 1994
9. [4] Goldenberg, S. Z., Bruchovsky, N., Rennie P. S., Coppin, C: The Combination of
10. Cyproterone acetate and low dose Diethylstilboestrol in the treatment of adwanced
11. prostatic carcinoma. J. Urol., 1988, 140, 1460
12. [5] Isurugi, K., Fukutani, K.., Ishida, H., Hosoi, Y.: Endocrine effects of Cyproterone
13. acetate in patients with prostatic cancer. J. Urol., 1980, 123, 180
14. [6] Jeromin, Z.: Testosterone and prolactin levels in the serum patients with carcino-
15. ma of the prostate treated yarious doses of Fostrolin and Bromocriptine. Int. Urol.
16. Nephrol., 1982, 14, 51
17. [7] Namer, M., Frenay, M., Francois, E., Chevallier, D., Quintens, H.: Les antiandro-
18. genes. Cancer de la prostste. Cours superieur francophone de cancerologie. Direc-
19. teurs du cours M. Namer, J. Toubol. I.CI. -Pharma, Paris, 1991, 85
20. [8] Neumann, F., Redlmaigr, A., Bormacher, K..: Hormonal treatment of adranced
21. prostate cancer. Diesbach-Yerleg, Berlin 1989
22. [9] Parys, B. T., Hamid, S., Thomson, G. N.: Severe hepatocellular dysfunction fol-
23. lowing Cyproterone acetate therapy. Brit. J. Urol., 1991, 67, 312
24. [10] Tunn, U. W.: Cyproterone acetate in the management of prostatic cancer. Thera-
25. peutic progress in urological cancers. Alein R. Ziss Inc. Paris 1989, p. 105-110.
26. Editors G. P. Murphy and S. Khoury.
27. [11] De Voogt, H. J., Smith, P. FL, Pavone-Macaluso, M., De Pauw, M., Suciu, S.: Car-
28. diovascular side effects of Diethylstilboestrol, Cryptoterone ecetate, Medroxypro-
29. gesterone acetate and Estramustine phosphate used for the treatment of advanced
30. prostatic cancer. Results from European Organization for Research on Treatment
31. of Cancer Trisls 30761 and 30762. J. Urol, 1986, 135, 303