PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

O zapobieganiu nawrotom nowotworów pęcherza moczowego
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1979/32/4.

autorzy

Andrzej Kaczmarek
Oddział Urologii Szpitala Kolejowego we Wrocławiu
Ordynator Oddziału: dr med. W. Dobrzęcki

Wybór metody postępowania w nowotworach pęcherza moczowego za­leży zarówno od charakteru guza (stadium klinicznego rozwoju nowo­tworu, stopnia jego histologicznego zróżnicowania, wielkości, umiejsco­wienia, mnogości), jak i od ogólnego stanu chorego. Przeważa pogląd, że nowotwory powierzchowne, o wysokim stopniu zróżnicowania komór­kowego, winny być leczone drogą przezcewkowa. Ten sposób postępo­wania polecany jest także przez niektórych autorów w guzach w sta­dium T2. Zdaniem Milnera leczenie drogą przezcewkową jest postępo­waniem z wyboru w większości nowotworów pęcherza moczowego. Barnes uważa, że 81% chorych z nowotworami pęcherza moczowego (niezależnie od stadium guza) nadaje się do leczenia tym sposobem. Naj­większym problemem związanym z przezcewkowymi metodami lecze­nia nowotworów pęcherza moczowego jest zagadnienie nawrotów. Od­setek nawrotowych nowotworów pęcherza u chorych leczonych drogą przezcewkową wynosi w seriach różnych autorów od 41 do 75% jeśli nie rozważa się oddzielnie guzów pierwotnie pojedynczych i pierwotnie mnogich, a sięga w tych ostatnich 90% (12, 13, 22, 26). Tak wysoki od­setek nawrotowych nowotworów, trudności związane z leczeniem tych chorych oraz liczne doniesienia na temat nabywania przez nowotwory nawrotowe większego odróżnicowania komórkowego sprawiają, że pier­wszoplanową rolę w zagadnieniu przezcewkowego leczenia guzów pę­cherza moczowego odgrywa zapobieganie nawrotom.

Niewątpliwe znaczenie w zapobieganiu nawrotom nowotworów pę­cherza moczowego ma dokładność i doszczętność leczenia, a także skru­pulatna obserwacja chorego po przeprowadzonym zabiegu. Niektórzy autorzy polecają w tym celu tzw. second look cystoskopię wykonaną jeszcze przed opuszczeniem przez chorego szpitala, a więc nie później niż w 1—2 tygodnie po leczeniu. Podkreśla się, że chory u którego roz­poznano nowotwór pęcherza, powinien pozostawać pod nadzorem uro­loga praktycznie do końca życia, przy czym kontrolne wziernikowanie pęcherza należy przeprowadzać w ciągu pierwszych 2 lat obserwacji co 3 miesiące, a następnie w razie nie stwierdzenia nawrotów co 6 i 12 mie­sięcy. Badania te mogą być Uzupełnione cytologicznym badaniem osadu moczu, chociaż nie wydaje się aby metoda ta uzyskała pełną samodziel­ność w omawianym zakresie. Niebagatelną rolę odgrywa właściwa tech­nika przezcewkowej elektroresekcji lub elektrokoagulacji, pozwalająca unikać uszkodzeń błony śluzowej pęcherza (odpowiedni kaliber cystoskopu, delikatne jego wprowadzanie, unikanie przepełnienia pęcherza płynem oraz nadmiernego ssania w czasie opróżniania pęcherza). Istot­ne jest zmniejszenie do minimum możliwości uwalniania komórek no­wotworowych do światła pęcherza oraz do jego ścian i otaczających tkanek. W tym celu niektórzy autorzy polecają w pierwszym etapie elektroresekcji odcięcie szypuły nowotworu, inni natomiast szerokie odgraniczenie podstawy guza poprzez koagulację, a następnie kontynuo­wanie resekcji w kierunku od obwodu do środkowej części guza (8, 30). Wszystkie te czynności zapobiec mają wszczepieniu komórek nowotwo­rowych w obręb błony śluzowej pęcherza. Zalecenia powyższe wydają się słuszne tym bardziej, że w przezcewkowych metodach leczenia no­wotworów pęcherza siłą rzeczy naruszamy powszechnie przyjęte zasa­dy chirurgii onkologicznej, nakazujące unikania w czasie operacji bez­pośredniego kontaktu z nowotworem.

Zarówno jednak udoskonalenie techniki leczenia, jak i najbardziej do­kładna obserwacja chorego nie jest w stanie uchronić go od powstania nawrotu. Tym większegj znaczenia nabierają próby ograniczenia często­ści nawrotów drogą ogólnoustrojowej ingerencji w proces nowotworze-nia oraz zastosowanie w tym celu miejscowej chemioterapii.

Istnieje szereg prac, w których autorzy donoszą o próbach zapobiega­nia nawrotom nowotworów pęcherza moczowego drogą usunięcia za­burzeń przemiany tryptofanu w wątrobie lub hamowania działania beta--glikuronidazy w moczu.

Price (19) w 1958 roku stwierdził u połowy chorych z rakiem pęche­rza moczowego nieprawidłowości w przemianie tryptofanu. Aminokwas ten wbudowany jest w ustroju w białko lub degradowany do serotoniny i kwasu 5-hydroksyindolooctowego względnie kwasu nikotynowego. W procesie jego degradacji powstają takie obdarzone działaniem rako­twórczym ortoaminofenole, jak kwas antranilikowy, kinurenina i 3-hyd-roksy-kinurenina. Związki te są natychmiast unieczynniane w wątrobie przez połączenie z grupami siarkowymi lub glikuronowymi i zostają wydzielone z moczem. W drogach moczowych ulegają ponownej hydro­lizie dzięki obecności w moczu beta-glikuronidazy i sulfatazy, odzysku­jąc swe własności rakotwórcze. Analogicznie ma się dziać z egzogen­nymi aminami aromatycznymi (9). W moczu chorych na raka pęcherza stwierdzono zwiększoną ilość tych ortoaminofenoli. Ma to być następst­wem bloku metabolicznego w konwersji kwasu 3-hydroksyantroniliko-wego do N-methyl-nikotynamidu. W procesie tym ważną rolę ma odgry­wać pirydoksyna. U zwierząt doświadczalnych wykazano, że dieta bo­gata w tryptofan, a uboga w pirydoksynę potęguje rakotwórcze działa­nie aminoacetylfluorenu. Stąd Price (19) poleca podawanie dużych da­wek witaminy B6 (pirydoksyny) w zapobieganiu rakowi pęcherza. Schle-gel (25) jest zwolennikiem podawania dużych dawek witaminy C w ce­lu zapobieżenia oksydacji kwasu 3-hydroksyantranilikowegi do tzw. związku IV-go, o którym wiadomo, że w doświadczeniach na zwierzę­tach wykazywał rakotwórcze działanie na nabłonek przejściowy pęche­rza moczowego. Zdaniem tego autora niezbędnym warunkiem rakotwór­czego działania ortoaminofenoli jest ich utlenienie, czemu zapobiegają redukujące właściwości kwasu askorbinowego.

U wielu chorych na raka pęcherza wykazano wzrost aktywności beta--glikuronidazy w moczu, przy czym dotychczas nie udowodniono, czy wzrost ten jest zjawiskiem poprzedzającym, czy tylko towarzyszącym nowotworowi. Próbowano więc zmniejszyć aktywność tego enzymu w nadziei, że zapobiegnie to uwalnianiu rakotwórczych związków w czyn­nej postaci. W tym celu Hinman (8) poleca alkalizację moczu. Przesu­nięcie odczynu moczu w kierunku zasadowym miałoby zmniejszać ak­tywność beta-glikuronidazy, której optimum działania występuje przy pH od 4,5 do 5,4. W tym samym celu Boyland (3) stosował doświadczal­nie sacharolacton. Okazało się, że ten dobrze znany inhibitor beta-gliku­ronidazy nie daje efektu profilaktycznego głównie z powodu słabego wchłaniania się z przewodu pokarmowego. Bardziej współcześnie auto­rzy japońscy (9) stosowali w tym samym celu SLA (2,5-di-0-acetyl-beta--d-glucaro-(l-4) (6-3) dilacton). W przeciwieństwie do sacharolactonu, związek ten jest w wysokim stopniu wchłaniany z przewodu pokarmo­wego, podawano go w dawce dobowej 1,5 g przez okres 1 do 2 lat. Wszyscy chorzy leczeni byli równocześnie metodami tradycyjnymi. Po okresie 2 lat wśród chorych nie leczonych SLA nawroty stwierdzono w 67,8% przypadków, a w grupie pacjentów otrzymujących SLA tylko w 30,4% przypadków.

Interesującą próbę zapobiegania nawrotom nowotworów pęcherza dro­gą immunologiczną przedstawił w 1974 roku Olsson (13). Próbę tę okreś­lić można mianem czynnej nieswoistej immunoterapii. Immunizował on chorych z rakiem pęcherza za pomocą KLH (Key-hole limpet hemocy-anin). Stwierdził statystycznie znamienne różnice w częstości występo­wania nawrotów w grupie chorych immunizowanych, w porównaniu z grupą kontrolną. Olsson sądzi, że KLH może w nieswoisty sposób po­budzać mechanizmy obronne ustroju lub proponuje alternatywne wy-jaśnienie, odnoszące się do wiązania się z KLH z antygenami nowotwo­ru. Jeśli w czasie immunizacji istnieją w krążeniu wolne antygeny no­wotworowe, immunogen KLH może się z nimi łączyć tak, że pobudzenie układu siateczkowo-śródbłonkowego zostaje swoiście odniesione do anty­genu nowotworowego. W myśl tego poglądu powtórne wprowadzenie immunogenu nie byłoby potrzebne, bowiem za każdym razem, w chwili pojawienia się ogniska nawrotu, dochodziłoby do anamnestycznej reakcji z następowym niszczeniem nowotworu, przed jego rozwojem do klinicz­nie rozpoznawalnych rozmiarów. O innej próbie czynnej nieswoistej immunoterapii w leczeniu i zapobieganiu nowotworom pęcherza moczo­wego donoszą w 1976 roku Morales i wsp. (14). Stosowali oni u chorych z rakiem pęcherza szczepionkę BCG, podając ją zarówno śródskórnie, jak i dopęcherzowo (odpowiednio 5 i 120 mg). Powyższe leczenie kontynuo­wali jeden raz w tygodniu przez okres 5 tygodni. U 5 chorych, u któ­rych okres obserwacji pozwalał na wyciągnięcie statystycznych wnios­ków, stwierdzili znamienną różnicę w ilości nawrotów przed i po le­czeniu. Zdaniem tych autorów działanie BCG polegać ma na nieswois­tym pobudzeniu odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego.

Oddzielnym problemem w omawianym zagadnieniu jest zapobiegaw­cze stosowanie miejscowej chemioterapii. Dopęcherzowe podawanie róż­nych substancji chemicznych w nadziei zapobieżenia wznowie podejmo­wane było już na początku bieżącego stulecia. Casper np. (11) zalecał pooperacyjne przemywanie pęcherza roztworem 5% rozorcynolu. Beer (11) doniósł o zmniejszeniu się liczby nawrotów z 25 do 15% po przemy­waniu pęcherza oraz rany powłok roztworem stężonego alkoholu. Wade (11) w tym samym celu polecał użycie azotanu srebra (przedoperacyjne i pooperacyjne wypełnianie pęcherza), natomiast Richter (10) przed wy­cięciem guza wypełniał pęcherz kwasem trój chlorooctowym, Kirwin (10) proponuje użycie 50% roztworu fenolu w glicerynie, a następnie przemycie pęcherza 95% alkoholem. Użycie roztworu fenolu poleca także Hinman (8). Bardziej współcześnie podobną metodę postępowania opi­suje Vermooten (20). Znaczną popularność zyskało sobie także dopęche­rzowe stosowanie podofiliny, przy czym ogłaszane opinie na temat sku­teczności działania tego środka wahają się od entuzjastycznych do cał­kowicie negujących wartości tego leku.

Bardziej współcześnie rozpoczęto dopęcherzowe podawanie środków o działaniu cytostatycznym. Znajdowały się wśród nich przedstawiciele wszystkich znanych grup Cytostatyków. Crassweller (5) używał iperytu azotowego jako postępowania uzupełniającego w leczeniu nowotworów pęcherza moczowego. Podawał on 100 ml tego związku w stężeniu 2,5% po ukończonej elektrokoagulacji i pozostawiał go w pęcherzu przez okres 20 minut. Leczenie powyższe kontynuował w ciągu 2 kolejnych dni po zabiegu. W leczonej tym sposobem grupie chorych odsetek nawrotów wynosił 22%. W grupie kontrolnej leczonej wyłącznie elektrokoagulacją odsetek ten wynosił 44%. Reuter (21) podawał dopęcherzowo trenimon w roztworze 0,1 mg/ml płucząc nim pęcherz w czasie elektroresekcji lub we wlewkach dopęcherzowych w 10% roztworze po operacji. Przewlekłe podawanie trenimonu skutecznie zapobiegało nawrotom brodawczaków. Pavone-Macaluso (17) natomiast nie stwierdził korzystnego wpływu ter-nimonu u leczonych przez siebie chorych. Esquival (7) doniósł o pew­nych sukcesach w czasie stosowania aktynomycyny-D i 5-fluorouracylu.

O korzystnym wpływie użytego do przemywania pęcherza w czasie elektroresekcji 5-fluorouracylu donosi także Pavone-Macaluse (17).

W chwili obecnej najszersze zastosowanie w tym sposobie postępowania mają trzy środki cytostatyczne: epodyl, VW-26 oraz Thio-TEPA. Abbasian i Wallace (1) stosowali zapobiegawczo epodyl w pojedynczej dawce 1 g w 100 ml jałowej wody (1% roztwór) u 40 chorych. Lek podawano dopęcherzowo początkowo 1 raz w tygodniu (12 tygodni), a następnie 1 raz w miesiącu do końca pierwszego roku leczenia. U 9 leczonych w ten sposób chorych okres obserwacji wynosił co najmniej 1 rok. U 6 spośród nich nie stwierdzono w obserwowanym okresie wznowy nowotworów, u 2 stwierdzono niewielkie nawroty, a u 1 chorego lek zawiódł całkowicie. Równie korzystne wyniki stosowania epodylu podaje później Riddle (23).

Autorzy podkreślają niewielką ilość ogólnych i miejscowych po­wikłań związanych ze stosowaniem tego środka. O bardzo dobrych wy­nikach zapobiegawczego stosowania VW-26 donosi Pavone-Macaluse (18). Związek ten, to fabryczna nazwa półsyntetycznej, oczyszczonej formy podofilotoksyny, produkowanej przez firmę Sandoz. Jest to środek cy­tostatyczny z grupy preparatów antymitotycznych. Zapobiegawczo lek stosowano dopęcherzowo w ilości 50 mg jeden raz w tygodniu przez okres 6 miesięcy. U 10 leczonych w ten sposób chorych w sześciomie­sięcznym okresie obserwacji nie stwierdzono wznowy nowotworu. Naj­więcej doniesień istnieje na temat zapobiegawczego stosowania Thio--TEPA (4, 6, 7, 16, 17, 20, 24, 27, 29). Jest to wieloczynny środek alki-lujący z grupy etylenoimin. W wielu ośrodkach zapobiegawcze dopęche­rzowe wlewki tego cytostatyku stały się obecnie rutynowym postępo­waniem uzupełniającym w leczeniu chorych z nowotworami pęcherza moczowego. Poszczególni autorzy polecają, różne schematy stosowania leku, różniące się między sobą wielkością pojedynczej dawki, odstępami pomiędzy wlewkami i czasokresem stosowania leku. Różne są także wskazania do leczenia. Przeważa pogląd, że do omawianego sposobu postępowania nadają się chorzy z powierzchownymi nowotworami, których głębokość naciekania ściany pęcherza nie przekracza błony śluzowej te­go narządu.

Schematy leczenia stosowane przez poszczególnych autorów są nie­zwykle różnorodne. Drew i Marshal (6) np. ograniczają podawanie leku do okresu 3 miesięcy, podając w sumie w tym czasie do 360 mg Thio­-TEPA (60 mg co 7—30 dni). Pavone-Macaluso (17) proponuje podawa­nie dawki 50 mg Thio-TEPA, powtarzanej co miesiąc, przez okres 6—12 miesięcy (w sumie 300—600 mg leku). Veenema (27) poleca podawanie początkowo dawek 30—60 mg Thio-TEPA co 7—14 dni (w sumie 4—8 wlewek), a następnie podawanie tej samej pojedynczej dawki leku co 4—6 tygodni, przez okres 12 miesięcy. Dopuszcza on możliwość indywi­dualnego postępowania w zależności od reakcji na lek oraz wystąpienia ewentualnych objawów ubocznych. Niektórzy jego chorzy otrzymali 40— —50 wlewek, a więc w sumie 3000 mg Thio-TEPA. Autor uważa, że w niektórych przypadkach nie należy w ogóle przerywać podawania leku i kontynuować je tak długo, jak to jest możliwe. Corrado (4) poda­je pojedynczą dawkę 50 mg Thio-TEPA przez okres 1 roku według na­stępującego schematu: początkowo 8 wlewek w odstępach tygodnio­wych, a później do końca roku — wlewki w odstępach miesięcznych. Całkowita dawka leku wynosi w tym schemacie 1000 mg. Dopuszcza on możliwość powtórzenia cyklu leczenia. Wescott (29) stosuje dawkę 60 mg Thio-TEPA, początkowo jeden raz w tygodniu (4—6 razy), a następnie co miesiąc (10 razy) do całkowitej dawki 960 mg. Oravisto (16) stosu­je początkowo małe dawki 15—30 mg Thio-TEPA trzykrotnie co drugi dzień, a następnie dawki 60—90 mg co 3 miesiące do końca roku. Jeśli nie stwierdza po tym okresie wznowy — kończy leczenie. Jeśli wznowa zostaje stwierdzona, po elektrokoagulacji cykl dopęcherzowych wlewek Thio-TEPA zostaje powtórzony. Opisuje on chorego, który otrzymywał Thio-TEPA przez okres 8 lat. Riedel i wsp. (24) polecają czteroletni cykl zapobiegawczego podawania Thio-TEPA, w pojedynczej dawce 60 mg, według następującego schematu:

w 1 roku: przez 8 tygodni w odstępach tygodniowych, a następnie w odstępach miesięcznych,

w 2 roku: w odstępach miesięcznych, z dodatkową pojedynczą wlewka co 3 miesiące,

w 3 roku: jeden raz na 3 miesiące,

w 4 roku: jeden raz na 6 miesięcy.

Łączna ilość podanego leku wynosi w tym schemacie 2400 mg.

Większość autorów poleca rozpoczęcie dopęcherzowych wlewek Thio­-TEPA po 7 do 10, a nawet po 20 dniach od momentu zakończenia' le­czenia za pomocą elektrokoagulacji i po 30 dniach od momentu le­czenia operacyjnego, w celu uniknięcia nadmiernej absorbcji leku do krwioobiegu oraz z uwagi na fakt, że chemiczne podrażnienie błony ślu­zowej potęguje pooperacyjne dolegliwości pęcherzowe (1, 4, 6, 17, 27, 29). Niektórzy jednak podają lek w dniu zabiegu, lub następnego dnia, uważając że z jednej strony niewielka powierzchnia martwiczej tkanki nie powinna w istotny sposób zwiększać wchłaniania leku, z drugiej na­tomiast szybkie podanie leku powinno zmniejszyć możliwość potencjal­nej implantacji komórek nowotworowych złuszczonych z powierzchni guza w czasie operacji (16, 20). Z tego właśnie powodu Quenu (20) po­daje 50 mg Thio-TEPA bezpośrednio przed i po elektrokoagulacji, a na­stępnie powtarza podawanie leku przy każdym kontrolnym wziernikowaniu pęcherza moczowego. Veenema (27) natomiast przed operacyjnym leczeniem nowotworów pęcherza wypełnia pęcherz roztworem Thio­-TEPA, a opróżnia pęcherz z leku po jego operacyjnym otwarciu. Po­nadto przemywa ranę operacyjną roztworem tego cytostatyku przed zamknięciem powłok.

Wyniki zapobiegawczego stosowania Thio-TEPA są trudne do porów­nania nie tylko z uwagi na różne schematy postępowania poszczególnych autorów i różne wskazania do tego leczenia, lecz również ze względu na bardzo różną dynamikę procesu nowotworowego u poszczególnych chorych. Większość autorów porównuje w związku z tym raczej współ­czynniki nawrotów u poszczególnych chorych, niż grupy chorych le­czonych i nie leczonych. Veenema (27) oceniał liczbę nawrotów w ciągu roku oraz ilość guzów pojawiających się w czasie jednego nawrotu w grupie 30 chorych i stwierdził znaczne zmniejszenie się obu tych pa­rametrów w trzyletnim okresie obserwacji w porównaniu z okresem sprzed leczenia. Oravisto (16) podaje, że w 81°/o przypadków uzyskał dobre wyniki zapobiegawczego stosowania tego cytostatyku. O korzyst­nych wynikach zapobiegawczego stosowania Thio-TEPA donoszą także Drew i Marshal (6), Corrado, Wescott (29), Pavone-Macaluso (17), Riedel i wsp. (24) oraz wielu innych.

Wszyscy autorzy zajmujący się zagadnieniem stosowania miejscowej chemioterapii zwracają jednak uwagę na konieczność skrupulatnego kontrolowania chorego (określanie przed każdą wlewką wartości leuko­cytów i płytek krwi obwodowej), w związku z możliwością wchłonięcia się pewnej ilości podanego dopęcherzowo cytostatyku i ewentualnym rozwojem na tej drodze toksycznego uszkodzenia szpiku kostnego.

Znaczny odsetek chorych z nawrotowymi nowotworami pęcherza mo­czowego w materiałach oddziałów urologicznych, duża liczba pacjentów o ustalonej tendencji do tworzenia wznowy i tragiczny nieraz los tych chorych sprawiają, że problem postępowania w przypadkach nawroto­wych guzów pęcherza moczowego pozostaje zagadnieniem otwartym. Należy mieć nadzieję, że podane powyżej sposoby postępowania zapo­biegawczego potrafią zmniejszyć wciąż dużą liczbę pacjentów z nawro­towymi nowotworami pęcherza moczowego i rozwiązać tym samym po­ważny problem kliniczny, jaki chorzy ci stwarzają.

piśmiennictwo

  1. Abbasian A., Wallace D. M.: Intracavitary chemotherapy of diffuse nonin-filtrating papillary carcinoma of the bladder. J. Urol., 1966, 96, 461.
  2. Barnes R. W.: Bladder tumours treated by endoscopic surgery. Long-term results. — Int. Urol. Nephrol., 1974, 6, 191.
  3. Boyland E.: The biochemistry of cancer of the bladder. Brit. Med. Buli., 1958, 14, 153.
  4. Corrado F. i wsp.: Chemoprophy-laxis of bladder cancer recurrence: immunological aspects. Panminerva Medica, 1974, 16, 85.
  5. Crassweller P. C. i wsp.: The use of nitrogen mustrad for pre-vention of bladder tumor recurrence. J. Urol., 1968, 100, 21.
  6. Drew J. E., Mar­shall V. F.: The effects of topical thiotepa on the recurrence ratę of superficial bladder cancers. J. Urol., 1968, 99, 740.
  7. Esąuival E. L. i wsp.: Treatment of bladder tumours by instillations of Thiotepa and 5-fluorouracyl. Invest. Urol., 1965, 2, 381.
  8. Hinman F.: The recurrence of bladder tumours. J. Urol., 1960, 83, 294.
  9. Ichikawa T. i wsp.: Clinical application of 2,5-bi-O-acetyl-B-glucaro--(1-4) (6-3)-dilactone (SLA) to bladder tumor, with special reference to its effect on freąuency of tumor recurrences. J. Urol., 1972, 108, 571.
  10. Kirwin T. J.: Papillomatosis of the bladder. New coceptions of etiology and treatment. J. Urol., 1943, 49, 1.
  11. McDonald D. F., Thorson T.: Clinical implications of transplantability of induced bladder tumors to intact epithelium in dogs. J. Urol., 1956, 75, 690.
  12. Miller A. i wsp.: The Bristol bladder tumour registry-Brit. J. Urol., 1969, 41, 1 (suppl.).
  13. Milner W. A.: The role of conservative surgery in the treatment of bladder tumors. Brit. J.Urol., 1954, 26, 375.
  14. Morales A. i wsp.: Intracavi-tary bacillus Calmete-Guerin in treatment of superficial bladder tumors. J. Urol.,. 1976, 116, 180.
  15. Olsson C. A. i wsp.: Immunologie reduetion of bladder can­cer receurence ratę. J. Urol., 1974, 111, 173.
  16. Oravisto K. J.: Topical use of Thio-Tepa for tumours of the bladder. Urol. Int., 1965, 20, 23.
  17. Pavone-Macaluso M. i wsp.: The use of chemotherapeutic agents in the prophylaxis of pa-pillary bladder tumours. Urol. Int., 1971, 26, 379.
  18. Pavone-Macaluso M.: Pre-lilinary evaluation of VM-26. A new epipodophyllotoxin derivative in the treat­ment of uregunital tumours. Eur. Urol., 1975, 1, 54.
  19. Price J. M. i wsp.: Stu­dies on the etiology of carcinoma of the urinary bladder. J. Urol., 1969, 83, 376.
  20. Quenu L.: Le thie-tepa dans le traitement des papillomatoses vesicales. Ann. Urol., 1971, 5, 189.
  21. (tekst nieczytelny) Zytostatika insbesondere ihrer intra-arteriellen Anwendung bei Blasentumoren. Ztschr. Urol., 19TO, 53, Its.
  22. Riches E.: Choice of treatment in carcinoma of the bladder. J. Urol., 1960, 84, 472.
  23. Riddle P. R.: The management of superficial bladder tumours with intravesi-cal Epodyl. Brit. J. Urol., 1973, 45, 84.
  24. Riedel B. i wsp.: Rezidivprophylaxe des Blasenpapilloms mit Thio-TEPA. Der Urologe, 1975, 14, 87.
  25. Schlegel J. V. i wsp.: The role of ascorbinic acid in the prevention of bladder tumour forma-tion. J. Urol., 1970, 103, 155.
  26. Thompson N.: Bladder papilloma. An analysis of 75 cases. Brit. J. Surg., 1960, 47, 419.
  27. Veenema R. J. i wsp.: Thiotepa bladder tumors. J. Urol., 1969, 101, 711.
  28. Vermooten V. i wsp.: Treatment of papillomatosis of bladder with phenol and glycerin. J. Urol., 1968, 99, 588.
  29. Wescot J. W.: The prophylactic use of thio-tepa in transitional cell carcinoma of the bladder. J. Urol., 1966, 96, 913.
  30. Weyrauch H. M., Crossjield J. H.: Dissemination of bladder neoplasms by endoscopic eleetroresection. J. Urol., 1962, 87, 391.

adres autorów

ul. Scinawska 4/4
53-642 Wrocław

Praca wpłynęła do Redakcji: 15.XII.1977 r.