Jedną z charakterystycznych biologicznych właściwości nowotworów pęcherza moczowego jest ich skłonność do tworzenia nawrotów. Patomechanizm powstawania nawrotowych guzów tego narządu był przedmiotem prac wielu autorów, a poważny problem leczniczy jaki stanowią chorzy z nawrotowymi nowotworami pęcherza moczowego sprawia, że zagadnienie to nadal pozostaje aktualnym problemem dla urologów, stosujących w leczeniu chorych z nowotworami pęcherza moczowego metody chirurgii zachowawczej.
Pojawienie się nowych ognisk nowotworowych w pęcherzu moczowym po ,.wyleczeniu" guza pierwotnego można tłumaczyć:
1. Niecałkowitym, niedoszczętnym usunięciem guza pierwotnego (prawdziwy nawrót);
2. Przeoczeniem obecności drugiego guza w trakcie pierwotnego leczenia (nawrót rzekomy);
3. Wszczepieniem komórek nowotworowych w obręb błony śluzowej pęcherza przed, w czasie lub po zakończeniu leczenia;
4. Rozwojem obecnego, ale nie rozpoznanego w czasie pierwotnego leczenia carcinoma in situ;
5. Powstaniem nowego guza, rozwijającego się w okolicy pierwotnie niezmienionego nabłonka w wyniku działania tego samego czynnika rakotwórczego, który zapoczątkował rozwój guza pierwotnego (10, 11, 18, 30).
Pierwsze dwa mechanizmy tłumaczące obecność nawrotowych nowotworów pęcherza moczowego odnoszą się do niedostatecznej techniki chirurgicznej, bądź do nie dość skrupulatnego badania tych chorych i nie wymagają szerszego omówienia. Mechanizm trzeci przyjmowany jest przez zwolenników teorii wszczepiennej szerzenia się nowotworów pęcherza moczowego. Czwarty i piąty mechanizm natomiast przyjmują zwolennicy tzw. teorii wieloogniskowego pochodzenia nowotworów pęcherza moczowego (teoria „multicentric origin"). Obie te teorie mają swych gorących zwolenników, którzy przedstawiają w piśmiennictwie dane mające świadczyć na korzyść głoszonych poglądów, a interesujące zarówno teoretyczne, jak i praktyczne przesłanki z nich wynikające zostaną omówione poniżej.
I. Teoria wszczepienna szerzenia się nowotworów pęcherza moczowego.
W 1956 roku McDonald i Thorson (15) wykazali w doświadczeniu na zwierzętach, że prawidłowa, nieuszkodzona błona śluzowa pęcherza moczowego posiada zdolność przyjmowania implantantów komórkowych raka pęcherza. Bardziej współcześnie Weldon i wsp. (29) badali na modelu zwierzęcym zachowanie prawidłowego i zapalnie zmienionego nabłonka przejściowego, odnośnie możliwości implantacji w jego obrębie pojedynczej dawki komórek nowotworowych pochodzących z carcinoma urotheliale. Wykazali oni, że komórki te posiadają zdolność zapoczątkowania wzrostu w zdrowej śluzówce pęcherza, a zapalne jej uszkodzenie sprzyja temu procesowi. Hinman (10, 11) uważa, że do implantacji dochodzi wyłącznie w miejscach uszkodzonej zapalnie bądź mechanicznie błony śluzowej pęcherza. Goldblatt (8) tłumaczy to tym, że tkanki, w których odbywa się proces regeneracji, posiadają zwiększoną aktywność glikuronidazy, która ma uwalniać w moczu związki obdarzone działaniem rakotwórczym.
Uprzywilejowanymi miejscami, w których dochodzi do rozwoju nawrotowych nowotworów pęcherza moczowego, są szyja pęcherza oraz okolica jego szczytu. Hollands (12) w swoim materiale stwierdził występowanie pierwotnych nowotworów pęcherza w obrębie szyi zaledwie w 3,8% przypadków, podczas gdy nawrotowe guzy występowały w tym umiejscowieniu aż w 13,3% przypadków. Frankson (7) obserwował nawrotowe nowotwory w zakresie szyi pęcherza w 22,3% przypadków. Zdaniem tych autorów, uszkodzenie śluzówki szyi pęcherza w czasie elektrokoagulacji bądź elektroresekcji przezcewkowej jest powodem zwiększonej częstości występowania nawrotowych nowotworów pęcherza w tej właśnie okolicy.
Podobnie tłumaczy się występowanie nowotworów z nabłonka przejściowego w obrębie cewki moczowej lub w loży po prostatectomii u chorych, u których równocześnie wykonano operacyjne usunięcie gruczolaka stercza i guza pęcherza moczowego.
W interesującej pracy Boyd i wsp. (1) donoszą o umiejscowieniu nawrotowych nowotworów pęcherza u chorych leczonych przezcewkowa elektroresekcją lub elektrokoagulacją. Stwierdzili oni znamiennie częstsze występowanie nawrotowych guzów pęcherza w obrębie jego szczytu. Nowotwory pierwotne sp strzegli w tej okolicy w 3,1% przypadków, podczas gdy nawroty umiejscowione w obrębie szczytu występowały aż u 90,6% chorych, a w 18,7% przypadków okolica szczytu była ich wyłącznym umiejscowieniem. Fakt ten tłumaczą oni w oparciu o teorię implantacyjną. Małe, oddzielone od głównej masy nowotworu jego fragmenty, unoszą się w czasie elektroresekcji w pobliżu bańki powietrznej, a po opróżnieniu pęcherza z płynu po zakończeniu zabiegu, pozostają przez okres kilku godzin w kontakcie ze śluzówką szczytu pęcherza. Część z tych komórek może ulec wszczepieniu w obrębie błony śluzowej szczytu pęcherza i stać się początkiem nawrotowego guza.
W oparciu o teorię implantacji próbowano także wyjaśnić występowanie mnogich nowotworów pęcherza oraz występowanie nowotworów wielokrotnych w obrębie miedniczki nerkowej, moczowodów i pęcherza moczowego. Do jej zwolenników należą: Albarran, Irnbert, Kimball i Ferris, Macalpine, Cabot i Allen, MacKenzie i Ratner, Themas i Regnir i wielu innych (5, 13, 15). Zdaniem tych autorów komórki nowotworowe złuszczone z guza pierwotnego przed, w czasie, albo po leczeniu, przenoszone są z prądem moczu i po osiedleniu się w obrębie błony śluzowej dróg moczowych zapoczątkowują wzrost nowych ognisk nowotworowych.
II. Teoria wieloogniskowego pochodzenia nowotworów pęcherza moczowego.
Znaczną popularnością cieszy się również pogląd, w myśl którego tzw. nawroty są w istocie nowymi guzami powstałymi w wyniku ciągłego działania czynników rakotwórczych na błonę śluzową pęcherza moczowego. Pogląd ten podzielają Hansemann, Broders, Ewing, McDonald, Priestley, Fagerstrom, Morogna, Fowler, Caulk, Slaughter, Kaplan, Me-licow i inni (5, 13, 15, 17). Wszyscy ci uczeni należą do zwolenników tzw. teorii „multicentric origin", wprowadzonej w 1890 roku przez Hanse-manna (13), a ugruntowanej przez Ewinga (18). Teoria ta głosi, że nowe ogniska nowotworowe rozwijają się bądź to równocześnie, bądź w różnych odstępach czasu z wielu ośrodków tkanki narażonej na działanie czynnika rakotwórczego. Broders (18) na poparcie tej teorii przytacza fakt, że nowe ogniska nowotworowe wykazują w obrazie histologicznym ciągłość z komórkami podstawnymi nabłonka, co wskazuje, że nowotwory te wyróżnicowały się z tych właśnie komórek i nie mają charakteru guzów wszczepionych. Kaplan i wsp. (13) wykazali w swym obszernym studium, dotyczącym mnogich guzów pęcherza, że każdy z tych guzów pochodził z nabłonka śluzówki pęcherza, podczas gdy nowotwory przerzutowe (drogą krwi lub chłonki) musiałyby dotyczyć wszystkich warstw ściany pęcherza. Badania histologiczne ujawniły również, że błona śluzowa pęcherza pomiędzy poszczególnymi nowotworami była niezmieniona, a więc nie mogło być mowy o szerzeniu się per centinuitatem.
Występowanie mnogich guzów brodawczakowatych w obrębie pęcherza, moczowodów i miedniczki nerkowej, które są dla zwolenników teorii wszczepiennej dowodem implantacyjnego pochodzenia nowotworów mnogich, według teorii „multicentric origin" — potwierdzają ich teorie. W istocie, trudno byłoby wytłumaczyć — w myśl teorii implantacji — występowanie nowotworów miedniczki nerkowej i moczowodów u chorych, u których zmiany brodawczakowate pęcherza poprzedzały wystąpienie powyższych zmian, a wykonywane wówczas urogramy nie wykazywały odchyleń od normy. Moertel (18) opisuje np. 8 chorych, u których zmiany brodawczakowate pęcherza wyprzedzały pojawienie się zmian nowotworowych w miedniczce o okres 2 do 6 lat. Wszyscy ci chorzy mieli prawidłowe urogramy w czasie leczenia zmian w pęcherzu.
Koncepcja wieloogniskowego rozwoju nowotworów (także pęcherza moczowego), została wyraźnie sformułowana przez Willisa (18) w następujący sposób: „Zarówno w samoistnie rozwijających się nowotworach u ludzi, jak i w nowotworach doświadczalnych czynniki pobudzające rozrost komórkowy działają nie na jedną komórkę, czy też jedną małą grupę komórek, ale na mniej lub bardziej rozległy obszar tkanki nabłonkowej. Wpływ czynnika rakotwórczego na poszczególne komórki znajdujące się w tym obszarze nie jest oczywiście jednakowo silny. Do rozwoju nowotworu dochodzi w okolicy, w której działanie czynnika rakotwórczego jest najsilniejsze, ale w przyszłości do nowotworzenia może dojść także w okolicznych tkankach, na które działał ten sam czynnik rakotwórczy". Pierwszy nowotwór stanowiłby więc jedynie początkową manifestację choroby nowotworowej, całego nabłonka.
Melicow (17) wykazał w obrębie prawidłowo wyglądającej błony śluzowej pęcherza u chorych po usunięciu pęcherza z powodu raka, istnienie mikroskopowych ognisk „zwiększonej aktywności komórkowej", z których część miała zdecydowanie złośliwy charakter.
Shade i Swinney (23, 24) stwierdzili na podstawie badań biopsyjnych śluzówki pęcherza pobranej z dala od stwierdzonego nowotworu i sprawiającej makroskopowo prawidłowe wrażenie, że jest ona w ponad 80% przypadków siedliskiem zmian przedrakowych, a w 40% przypadków zawiera ogniska carcinoma in situ. Od tego czasu ukazało się szereg doniesień świadczących o tym, że pozornie niezmienione obszary błony śluzowej pęcherza, leżące nawet w pewnej odległości od stwierdzanego makroskopowo raka, są siedliskiem takich zmian nabłonkowych, jak carcinoma in situ, lub wielu innych nieprawidłowości nabłonkowych, z których w przyszłości może dojść do rozwoju jawnego raka (2, 4, 16, 26, 27).
Ta „niestałość" urothelium dotyczy nie tylko błony śluzowej pęcherza, ale i pozostałych odcinków dróg moczowych. Wyjaśnia to wysoką częstość współistnienia zmian nowotworowych w moczowodach i cewce moczowej u chorych po cystectomii wykonywanej z powodu raka. Wal-lace (14) spostrzegał w 12% przypadków ogniska carcinoma in situ w obrębie kikutów moczowodów u chorych po usunięciu pęcherza wykonywanych z powodu raka. W materiale Van der Werj-Mursing (28) również w 12% przypadków zajęte były moczowody i cewka moczowa. Martinez-Pineiro (14) stwierdził zmiany przedrakowe w obrębie cewki moczowej w 20,3% przypadków u chorych, u których z powodu raka pęcherza wykonano cystourethrectomię. W innych doniesieniach odsetek zmian przedrakowych w obrębie kikutów moczowodów waha się w granicach 8 do 50, a w cewce moczowej od 13 do 33% (2, 3, 8, 25, 27).
Według większości autorów, zajmujących się tym zagadnieniem, kliniczny przebieg nowotworów pęcherza moczowego sugeruje obecność uogólnionego procesu chorobowego dotyczącego całego urothelium. W przypadkach raka pęcherza jego śluzówka, która wydaje się być prawidłowa przy badaniu gołym okiem, może w rzeczywistości wykazywać znacznie zróżnicowane zmiany histologiczne. Wiele spośród tych nieprawidłowości morfologicznych może być uważana za zapowiedź nawrotowych zmian nowotworowych. Obecność tych zmian w obrębie błony śluzowej wyjaśnia częste występowanie nawrotowych nowotworów pęcherza po ich miejscowym wycięciu, nie tylko w miejscu pierwotnego umiejscowienia guza, lecz również w odległych miejscach błony-śluzowej. Według Royca i Akermana (22) w przypadkach raka pęcherza moczowego cała błona śluzowa tego narządu jest potencjalnie zdolna do rozwoju ognisk nowotworowych. Według Richesa (21) rak brodawcza-kowaty pęcherza winien być uważany za schorzenie dotyczące całego pęcherza. Pugh (19, 20) sądzi, że rak pęcherza jest tylko jednym z objawów potencjalnie wieloogniskowego schorzenia, które może wystąpić w każdej części układu moczowego pokrytego nabłonkiem przejściowym, od początków kielichów aż do ujścia zewnętrznego cewki moczowej. Byłaby to więc tzw. field disease, lub „wide field urothelial disease" autorów anglosaskich (6).
Przekonywujące dowody, jakie przedstawiają na poparcie głoszonych przez siebie teorii jej zwolennicy, każą sądzić, że mechanizm tworzenia nawrotowych nowotworów pęcherza moczowego nie zawsze jest jednakowy. Prawdopodobnie zarówno implantacja komórek nowotworowych w zakresie pierwotnie niezmienionej lub uszkodzonej w trakcie operacji śluzówki pęcherza, jak i rozwój nowych ognisk nowotworowych, mogą być odpowiedzialne za powstanie nawrotowych nowotworów pęcherza moczowego.
Poznanie mechanizmów powstawania wznowy u chorych z nowotworami pęcherza moczowego przyczynić się może do bardziej efektywnego działania zmierzającego do zapobiegania temu procesowi i zmniejszenia tym samym wciąż jeszcze wysokiego odsetka nawrotowych nowotworów wśród tej grupy chorych.
ul. Scinawska 4/4
53-642 Wrocław
Praca wpłynęła do redakcji: 15.XII.1978.