PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

O mechanizmach powstawania nawrotowych nowotworów pęcherza moczowego
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1979/32/4.

autorzy

Andrzej Kaczmarek
Oddział Urologii Szpitala Kolejowego we Wrocławiu
Ordynator Oddziału: dr med. W. Dobrzęcki

Jedną z charakterystycznych biologicznych właściwości nowotworów pęcherza moczowego jest ich skłonność do tworzenia nawrotów. Pato­mechanizm powstawania nawrotowych guzów tego narządu był przed­miotem prac wielu autorów, a poważny problem leczniczy jaki stano­wią chorzy z nawrotowymi nowotworami pęcherza moczowego sprawia, że zagadnienie to nadal pozostaje aktualnym problemem dla urologów, stosujących w leczeniu chorych z nowotworami pęcherza moczowego metody chirurgii zachowawczej.

Pojawienie się nowych ognisk nowotworowych w pęcherzu moczo­wym po ,.wyleczeniu" guza pierwotnego można tłumaczyć:

1. Niecałkowitym, niedoszczętnym usunięciem guza pierwotnego (prawdziwy nawrót);

2. Przeoczeniem obecności drugiego guza w trakcie pierwotnego leczenia (nawrót rzekomy);

3. Wszczepieniem komórek nowotworowych w obręb błony śluzowej pęcherza przed, w czasie lub po zakończeniu leczenia;

4. Rozwojem obecnego, ale nie rozpoznanego w czasie pierwotnego leczenia carcinoma in situ;

5. Powstaniem nowego guza, rozwijającego się w okolicy pierwotnie niezmienionego nabłonka w wyniku działania tego samego czynnika rakotwórczego, który zapoczątkował rozwój guza pierwotnego (10, 11, 18, 30).

Pierwsze dwa mechanizmy tłumaczące obecność nawrotowych nowo­tworów pęcherza moczowego odnoszą się do niedostatecznej techniki chirurgicznej, bądź do nie dość skrupulatnego badania tych chorych i nie wymagają szerszego omówienia. Mechanizm trzeci przyjmowany jest przez zwolenników teorii wszczepiennej szerzenia się nowotworów pęcherza moczowego. Czwarty i piąty mechanizm natomiast przyjmują zwolennicy tzw. teorii wieloogniskowego pochodzenia nowotworów pę­cherza moczowego (teoria „multicentric origin"). Obie te teorie mają swych gorących zwolenników, którzy przedstawiają w piśmiennictwie dane mające świadczyć na korzyść głoszonych poglądów, a interesujące zarówno teoretyczne, jak i praktyczne przesłanki z nich wynikające zostaną omówione poniżej.

I. Teoria wszczepienna szerzenia się nowotworów pęcherza moczo­wego.

W 1956 roku McDonald i Thorson (15) wykazali w doświadczeniu na zwierzętach, że prawidłowa, nieuszkodzona błona śluzowa pęcherza moczowego posiada zdolność przyjmowania implantantów komórkowych raka pęcherza. Bardziej współcześnie Weldon i wsp. (29) badali na mo­delu zwierzęcym zachowanie prawidłowego i zapalnie zmienionego na­błonka przejściowego, odnośnie możliwości implantacji w jego obrębie pojedynczej dawki komórek nowotworowych pochodzących z carcinoma urotheliale. Wykazali oni, że komórki te posiadają zdolność zapoczątko­wania wzrostu w zdrowej śluzówce pęcherza, a zapalne jej uszkodzenie sprzyja temu procesowi. Hinman (10, 11) uważa, że do implantacji do­chodzi wyłącznie w miejscach uszkodzonej zapalnie bądź mechanicznie błony śluzowej pęcherza. Goldblatt (8) tłumaczy to tym, że tkanki, w których odbywa się proces regeneracji, posiadają zwiększoną aktyw­ność glikuronidazy, która ma uwalniać w moczu związki obdarzone dzia­łaniem rakotwórczym.

Uprzywilejowanymi miejscami, w których dochodzi do rozwoju na­wrotowych nowotworów pęcherza moczowego, są szyja pęcherza oraz okolica jego szczytu. Hollands (12) w swoim materiale stwierdził wy­stępowanie pierwotnych nowotworów pęcherza w obrębie szyi zaledwie w 3,8% przypadków, podczas gdy nawrotowe guzy występowały w tym umiejscowieniu aż w 13,3% przypadków. Frankson (7) obserwował na­wrotowe nowotwory w zakresie szyi pęcherza w 22,3% przypadków. Zdaniem tych autorów, uszkodzenie śluzówki szyi pęcherza w czasie elektrokoagulacji bądź elektroresekcji przezcewkowej jest powodem zwiększonej częstości występowania nawrotowych nowotworów pęche­rza w tej właśnie okolicy.

Podobnie tłumaczy się występowanie nowotworów z nabłonka przej­ściowego w obrębie cewki moczowej lub w loży po prostatectomii u cho­rych, u których równocześnie wykonano operacyjne usunięcie gruczola­ka stercza i guza pęcherza moczowego.

W interesującej pracy Boyd i wsp. (1) donoszą o umiejscowieniu na­wrotowych nowotworów pęcherza u chorych leczonych przezcewkowa elektroresekcją lub elektrokoagulacją. Stwierdzili oni znamiennie częstsze występowanie nawrotowych guzów pęcherza w obrębie jego szczytu. No­wotwory pierwotne sp strzegli w tej okolicy w 3,1% przypadków, pod­czas gdy nawroty umiejscowione w obrębie szczytu występowały aż u 90,6% chorych, a w 18,7% przypadków okolica szczytu była ich wy­łącznym umiejscowieniem. Fakt ten tłumaczą oni w oparciu o teorię implantacyjną. Małe, oddzielone od głównej masy nowotworu jego frag­menty, unoszą się w czasie elektroresekcji w pobliżu bańki powietrznej, a po opróżnieniu pęcherza z płynu po zakończeniu zabiegu, pozostają przez okres kilku godzin w kontakcie ze śluzówką szczytu pęcherza. Część z tych komórek może ulec wszczepieniu w obrębie błony śluzowej szczytu pęcherza i stać się początkiem nawrotowego guza.

W oparciu o teorię implantacji próbowano także wyjaśnić występo­wanie mnogich nowotworów pęcherza oraz występowanie nowotworów wielokrotnych w obrębie miedniczki nerkowej, moczowodów i pęche­rza moczowego. Do jej zwolenników należą: Albarran, Irnbert, Kimball i Ferris, Macalpine, Cabot i Allen, MacKenzie i Ratner, Themas i Regnir i wielu innych (5, 13, 15). Zdaniem tych autorów komórki no­wotworowe złuszczone z guza pierwotnego przed, w czasie, albo po le­czeniu, przenoszone są z prądem moczu i po osiedleniu się w obrębie błony śluzowej dróg moczowych zapoczątkowują wzrost nowych ognisk nowotworowych.

II. Teoria wieloogniskowego pochodzenia nowotworów pęcherza mo­czowego.

Znaczną popularnością cieszy się również pogląd, w myśl którego tzw. nawroty są w istocie nowymi guzami powstałymi w wyniku ciągłego działania czynników rakotwórczych na błonę śluzową pęcherza moczo­wego. Pogląd ten podzielają Hansemann, Broders, Ewing, McDonald, Priestley, Fagerstrom, Morogna, Fowler, Caulk, Slaughter, Kaplan, Me-licow i inni (5, 13, 15, 17). Wszyscy ci uczeni należą do zwolenników tzw. teorii „multicentric origin", wprowadzonej w 1890 roku przez Hanse-manna (13), a ugruntowanej przez Ewinga (18). Teoria ta głosi, że nowe ogniska nowotworowe rozwijają się bądź to równocześnie, bądź w róż­nych odstępach czasu z wielu ośrodków tkanki narażonej na działanie czynnika rakotwórczego. Broders (18) na poparcie tej teorii przytacza fakt, że nowe ogniska nowotworowe wykazują w obrazie histologicz­nym ciągłość z komórkami podstawnymi nabłonka, co wskazuje, że no­wotwory te wyróżnicowały się z tych właśnie komórek i nie mają cha­rakteru guzów wszczepionych. Kaplan i wsp. (13) wykazali w swym obszernym studium, dotyczącym mnogich guzów pęcherza, że każdy z tych guzów pochodził z nabłonka śluzówki pęcherza, podczas gdy no­wotwory przerzutowe (drogą krwi lub chłonki) musiałyby dotyczyć wszystkich warstw ściany pęcherza. Badania histologiczne ujawniły również, że błona śluzowa pęcherza pomiędzy poszczególnymi nowotwo­rami była niezmieniona, a więc nie mogło być mowy o szerzeniu się per centinuitatem.

Występowanie mnogich guzów brodawczakowatych w obrębie pęche­rza, moczowodów i miedniczki nerkowej, które są dla zwolenników te­orii wszczepiennej dowodem implantacyjnego pochodzenia nowotworów mnogich, według teorii „multicentric origin" — potwierdzają ich teorie. W istocie, trudno byłoby wytłumaczyć — w myśl teorii implantacji — występowanie nowotworów miedniczki nerkowej i moczowodów u cho­rych, u których zmiany brodawczakowate pęcherza poprzedzały wystą­pienie powyższych zmian, a wykonywane wówczas urogramy nie wyka­zywały odchyleń od normy. Moertel (18) opisuje np. 8 chorych, u których zmiany brodawczakowate pęcherza wyprzedzały pojawienie się zmian nowotworowych w miedniczce o okres 2 do 6 lat. Wszyscy ci chorzy mieli prawidłowe urogramy w czasie leczenia zmian w pęcherzu.

Koncepcja wieloogniskowego rozwoju nowotworów (także pęcherza moczowego), została wyraźnie sformułowana przez Willisa (18) w na­stępujący sposób: „Zarówno w samoistnie rozwijających się nowotwo­rach u ludzi, jak i w nowotworach doświadczalnych czynniki pobudza­jące rozrost komórkowy działają nie na jedną komórkę, czy też jedną małą grupę komórek, ale na mniej lub bardziej rozległy obszar tkanki nabłonkowej. Wpływ czynnika rakotwórczego na poszczególne komórki znajdujące się w tym obszarze nie jest oczywiście jednakowo silny. Do rozwoju nowotworu dochodzi w okolicy, w której działanie czynnika rakotwórczego jest najsilniejsze, ale w przyszłości do nowotworzenia może dojść także w okolicznych tkankach, na które działał ten sam czynnik rakotwórczy". Pierwszy nowotwór stanowiłby więc jedynie po­czątkową manifestację choroby nowotworowej, całego nabłonka.

Melicow (17) wykazał w obrębie prawidłowo wyglądającej błony ślu­zowej pęcherza u chorych po usunięciu pęcherza z powodu raka, istnie­nie mikroskopowych ognisk „zwiększonej aktywności komórkowej", z których część miała zdecydowanie złośliwy charakter.

Shade i Swinney (23, 24) stwierdzili na podstawie badań biopsyjnych śluzówki pęcherza pobranej z dala od stwierdzonego nowotworu i spra­wiającej makroskopowo prawidłowe wrażenie, że jest ona w ponad 80% przypadków siedliskiem zmian przedrakowych, a w 40% przypadków zawiera ogniska carcinoma in situ. Od tego czasu ukazało się szereg do­niesień świadczących o tym, że pozornie niezmienione obszary błony śluzowej pęcherza, leżące nawet w pewnej odległości od stwierdzanego makroskopowo raka, są siedliskiem takich zmian nabłonkowych, jak carcinoma in situ, lub wielu innych nieprawidłowości nabłonkowych, z których w przyszłości może dojść do rozwoju jawnego raka (2, 4, 16, 26, 27).

Ta „niestałość" urothelium dotyczy nie tylko błony śluzowej pęche­rza, ale i pozostałych odcinków dróg moczowych. Wyjaśnia to wysoką częstość współistnienia zmian nowotworowych w moczowodach i cewce moczowej u chorych po cystectomii wykonywanej z powodu raka. Wal-lace (14) spostrzegał w 12% przypadków ogniska carcinoma in situ w obrębie kikutów moczowodów u chorych po usunięciu pęcherza wy­konywanych z powodu raka. W materiale Van der Werj-Mursing (28) również w 12% przypadków zajęte były moczowody i cewka moczowa. Martinez-Pineiro (14) stwierdził zmiany przedrakowe w obrębie cewki moczowej w 20,3% przypadków u chorych, u których z powodu raka pęcherza wykonano cystourethrectomię. W innych doniesieniach odsetek zmian przedrakowych w obrębie kikutów moczowodów waha się w gra­nicach 8 do 50, a w cewce moczowej od 13 do 33% (2, 3, 8, 25, 27).

Według większości autorów, zajmujących się tym zagadnieniem, kli­niczny przebieg nowotworów pęcherza moczowego sugeruje obecność uogólnionego procesu chorobowego dotyczącego całego urothelium. W przypadkach raka pęcherza jego śluzówka, która wydaje się być pra­widłowa przy badaniu gołym okiem, może w rzeczywistości wykazywać znacznie zróżnicowane zmiany histologiczne. Wiele spośród tych niepra­widłowości morfologicznych może być uważana za zapowiedź nawroto­wych zmian nowotworowych. Obecność tych zmian w obrębie błony śluzowej wyjaśnia częste występowanie nawrotowych nowotworów pę­cherza po ich miejscowym wycięciu, nie tylko w miejscu pierwotnego umiejscowienia guza, lecz również w odległych miejscach błony-śluzo­wej. Według Royca i Akermana (22) w przypadkach raka pęcherza mo­czowego cała błona śluzowa tego narządu jest potencjalnie zdolna do rozwoju ognisk nowotworowych. Według Richesa (21) rak brodawcza-kowaty pęcherza winien być uważany za schorzenie dotyczące całego pęcherza. Pugh (19, 20) sądzi, że rak pęcherza jest tylko jednym z obja­wów potencjalnie wieloogniskowego schorzenia, które może wystąpić w każdej części układu moczowego pokrytego nabłonkiem przejściowym, od początków kielichów aż do ujścia zewnętrznego cewki moczowej. By­łaby to więc tzw. field disease, lub „wide field urothelial disease" auto­rów anglosaskich (6).

Przekonywujące dowody, jakie przedstawiają na poparcie głoszonych przez siebie teorii jej zwolennicy, każą sądzić, że mechanizm tworzenia nawrotowych nowotworów pęcherza moczowego nie zawsze jest jednako­wy. Prawdopodobnie zarówno implantacja komórek nowotworowych w zakresie pierwotnie niezmienionej lub uszkodzonej w trakcie operacji śluzówki pęcherza, jak i rozwój nowych ognisk nowotworowych, mogą być odpowiedzialne za powstanie nawrotowych nowotworów pęcherza moczowego.

Poznanie mechanizmów powstawania wznowy u chorych z nowotwo­rami pęcherza moczowego przyczynić się może do bardziej efektywnego działania zmierzającego do zapobiegania temu procesowi i zmniejszenia tym samym wciąż jeszcze wysokiego odsetka nawrotowych nowotworów wśród tej grupy chorych.

piśmiennictwo

  1. Boyd P. J., Burnand K. G.: Site of bladder tumor recurrence. Lancet, 1974, 7892, 1290.
  2. Cooper P. H. i wsp.: Severe atypia of transitional epilnelium and carcinoma of the urinary bladder — Cancer, 1973, 31, 1055.
  3. Cupl O. i wsp.: Experiences with ureteral carcinoma in situ detected during operations for vesi-cal neoplasm. J. Urol., 1967, 97, 679.
  4. Eisenberg R. B. i wsp.: Bladder tumors and associated proliferative mucosal lesions J. Urol., 1960, 84, 544.
  5. Ferris D. C. i wsp.: Papillary epitheliomas in each ureter and in the bladder J. Urol., 1949, 62, 448.
  6. Foulds L.: Neoplasia of the urinary tract — Neoplastic develo-pment vol. 2, Acad. Press. London—New York—San Francisco, 1975.
  7. Franksson C: Tumors of the urinary bladder. Acta Chir. Scand., 1950, supl. 151.
  8. Goldblatt M. W.: Bladder tumours and industrial chemistry. Tumours of the bladder, D. M. Wallace-Edinburgh, Livingstone, 1959.
  9. Gowing N.: Urethral carcinoma associated with cancer of the bladder. Brit. J. Urol., 1960, 32, 428.
  10. Hinman F.: Recurrence of bladder tumors by surgical implantation. J. Urol., 1956, 75, 695.
  11. Hinman F.: Recurrence of bladder tumors J. Urol., 1960, 83, 294.
  12. Hollands F. G.: The results of diathermy treatment of villous papilloma of the bladder Brit. J. Urol., 1950, 22, 342.
  13. Kaplan J. H. i wsp.: Multicentric origin of papillary tumors of the urinary tract J. Urol., 1951, 66, 792.
  14. Martinez--Pineiro J. A.: The treatment of bladder carcinoma-Eur. Urol., 1975, 1, 68.
  15. McDonald D. F., Thorson T.: Clinical implications of transplantability of indu-ced bladder tumors to intact epithelium in dogs. J. Urol., 1956, 75, 690.
  16. Melamd M. i wsp.: Carcinoma in situ of the bladder: clinico-pathologic study of case with a suggested approach to detection. J. Urol., 1966, 96, 466.
  17. Melicow M. M.: Histological study of vesical urothelium intervening between gross neo­plasm in total cystectomy. J. Urol., 1952, 68, 261.
  18. Moertel Ch. G.: Multiple primary malignant neoplasms, Springer—Verlag Berlin—Heidelberg—New York, 1966.
  19. Pugh R. C. B.: The Pathology of bladder tumours Tumours of the bladder Wallace D. M., 1959.
  20. Pugh R. C. B.: The Pathology of cancer of the bladder-Cancer, 1973, 32, 1267.
  21. Riches E.: Choice of treatment in carcinoma of the bladder. J. Urol., 1960, 84, 472.
  22. Royce R. K., Ackerman L. W.: Carcinoma of the bladder: clinical, therapeutic and pathological aspects of 135 cases. J. Urol., 1951, 65, 66.
  23. Schade R., Swinney J.: Pre-cancerous changes in bladder epithelium. Lancet, 1968, 2, 943.
  24. Schade R., Swinney J.: The association of urothelial atypism with neo­plasia: its importance in treatment and prognosis. J. Urol., 1973, 109, 619.
  25. Schellhamer P. F., Whitmore W. F.: Transitional cell carcinoma of the urethra in men having cystectomy for bladder cancer. J. Urol., 1976, 115, 56.
  26. Skin­ner D. G. i wsp.: The clinical significance of carcinoma in situ of the bladder and its association with overt carcinoma. J. Urol., 1974, 112, 68.
  27. Utz D. C. i wsp.: The plight of the patient with carcinoma in situ of the bladder. J. Urol., 1970, 103, 160.
  28. Van der Werf-Messing B.: Carcinoma of the bladder treated by preoperative irradiation followed by cystectomy. Eur. J. Cancer, 1971, 7, 467.
  29. Weldon T. E. i wsp.: Urothelial susceptibility to neoplastic cellular implanta­tion. Surg. Forum, 1974, 25, 547.
  30. Weyrauch H. M., Crossfield J. H.: Dissemi-nation of bladder neoplasms byendoscopic electroresection. J. Urol. 1962, 87, 391.

adres autorów

ul. Scinawska 4/4
53-642 Wrocław

Praca wpłynęła do redakcji: 15.XII.1978.