PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Przeżycie chorych z naciekającym rakiem pęcherza moczowego poddanych cystektomii
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2006/59/3.

autorzy

Artur Lemiński, Marcin Słojewski, Andrzej Sikorski
Katedra i Klinika Urologii Pomorskiej Akademii Medycznej

słowa kluczowe

pęcherz moczowy, rak pęcherza moczowego, cystektomia, przeżywalność

streszczenie

Wstęp. Cystektomia radykalna pozostaje leczeniem z wyboru u chorych na naciekającego raka pęcherza moczowego. Wyzwaniem jest całkowite usunięcie guza i zapewnienie choremu akceptowalnej jakości życia. Wysokie wyjściowe zaawansowanie nowotworu niejednokrotnie sprawia, iż cystektomia ma jedynie paliatywny charakter.
Cel pracy. Oceniono przeżywalność pacjentów leczonych operacyjnie z powodu raka pęcherza moczowego uwzględniając wpływ czynników rokowniczych.
Materiał i metody. W latach 1989-2003 w Klinice Urologii PAM przeprowadzono 201 cystektomii z powodu naciekającego raka pęcherza moczowego. Dane do analiz przeżycia uzyskano z badania ankietowego oraz Terenowego Banku Danych Urzędu Wojewódzkiego. Średnia wieku operowanych (86,4% mężczyzn, 13,6% kobiet) wynosiła 60,8 roku (31-85 lat). Analizę przeżywalności przeprowadzono metodą Kaplana-Meiera, zależności określono testem Coxa-Mantela i testem regresji proporcjonalnego hazardu Coxa. Oceniono retrospektywnie wpływ zaawansowania patologicznego nowotworu, jego stopnia anaplazji oraz płci i wieku pacjentów na ogólną przeżywalność pooperacyjną. Przyjęto współczynnik istotności statystycznej p<0,05.
Wyniki. Śmiertelność pooperacyjna do 30 dni wyniosła 5,4%. Mediana przeżycia pooperacyjnego osiągnęła 14,7 miesiąca. Skumulowane przeżycie pięcioletnie: 24,6%.
W dniu zakończenia obserwacji (31.01.2004) żyło 53 (26,3%) pacjentów. Obecność przerzutów w węzłach chłonnych wykazywała ujemną korelację z okresem przeżycia (p<0,0001), podobnie jak głębokość naciekania ściany pęcherza (p<0,001), obecność przerzutów odległych (p<0,005), wysoki stopień anaplazji (p<0,05), zaawansowany wiek chorych (p<0,001). Brak związku płci pacjentów z przeżywalnością.
Wnioski. Śmiertelność w badanej grupie po radykalnej cystektomii jest wysoka. Obecność przerzutów raka w węzłach chłonnych jest najsilniejszym czynnikiem niepomyślnego rokowania. Głębokość naciekania ściany pęcherza, przerzuty odległe oraz zaawansowany wiek chorych również ograniczają przeżywalność. Mniej wyraźny wpływ wykazuje stopień zróżnicowania guza. Płeć operowanych nie jest istotna rokowniczo.

Wprowadzenie

Rak pęcherza moczowego pozostaje centralnym problemem onkologii urologicznej. Według polskich danych epidemiologicznych w roku 2000 wykryto 4543 nowe zachorowania na nowotwory pęcherza moczowego, 2493 chorych zmarło. W populacji amerykańskiej rak pęcherza jest czwartym pod względem częstości występowania nowotworem złośliwym wśród mężczyzn. W roku 2004 w USA zarejestrowano 60 240 nowych przypadków i 12 710 zgonów z powodu raka pęcherza [1,2].

Cystektomia radykalna z wycięciem regionalnych węzłów chłonnych jest standardowym leczeniem naciekającego raka pęcherza moczowego. Na jej uznaną pozycję składają się najwyższe odsetki przeżyć długoczasowych i zmniejszone w ciągu ostatnich dekad ryzyko operacyjne, pozwalające stosować tę metodę nawet u obciążonych pacjentów w podeszłym wieku [3,4,5,6,7].

Celem bieżącego doniesienia jest przedstawienie doświadczeń pojedynczego ośrodka w zakresie operacyjnego leczenia inwazyjnych raków pęcherza moczowego przez okres czternastu lat. W obserwacji grupy 201 pacjentów poddanych cystektomii oceniono ogólną przeżywalność pięcioletnią oraz czynniki odpowiedzialne za rokowanie odległe.

Materiał i metody

Analizą retrospektywną objęto 201 pacjentów chorych na raka pęcherza moczowego, klinicznie ocenionego jako naciekający, których poddano cystektomii w latach 1989-2003. Dane do analiz przeżywalności uzyskano z badań ankietowych oraz z Terenowego Banku Danych Urzędu Wojewódzkiego w Szczecinie. Średni wiek operowanych wynosił 60,8 roku (zakres 31-85 lat). Mężczyźni stanowili większość pacjentów 86,4% (kobiety 13,6%). Uzyskano pełne dane histopatologiczne 175 pacjentów. Oceniono śmiertelność okołooperacyjną, przeżywalność ogólną, wartość rokowniczą histopatologicznego stopnia zaawansowania choroby nowotworowej, jak również znaczenie wieku i płci chorych. Analizie poddano związek głębokości naciekania raka (guzy ograniczone do pęcherza vs przekraczające narząd), obecności przerzutów w węzłach chłonnych (cecha pN- vs pN+), obecności przerzutów odległych (cecha M- vs M+) oraz zróżnicowania komórkowego guza (raki dobrze i średnio zróżnicowanie G1-2 vs nisko zróżnicowane G3) z przeżywalnością po cystektomii. Dla statystycznej oceny przeżywalności posłużono się metodą Kaplana-Meiera. Korelacje cech histopatologicznych guza (TNM+ grade) z przeżywalnością ustalono za pomocą testów Coxa-Mantela, zaś korelację wiek - przeżywalność testem regresji proporcjonalnego hazardu Coxa. Współczynnik istotności statystycznej wynosił p<0,05. obliczeń dokonano przy użyciu pakietu Statistica.

Wyniki

Ponad 70% operowanych stanowili chorzy z guzami w stadiach pT3 i pT4. Stopień pT0 w materiale pooperacyjnym stwierdzono u czterech pacjentów (2,3%) (tab. I). Śmiertelności śródoperacyjnej nie stwierdzono, a w okresie okołooperacyjnym do 30 dni wyniosła ona 5,4%. Mediana czasu obserwacji wyniosła 13,9 miesiąca. Ogólna przeżywalność pięcioletnia sięgnęła 24,6% dla całej grupy 201 operowanych (ryc. 1), z medianą przeżycia pooperacyjnego wynoszącą 14,7 miesiąca. Wśród pacjentów z rakiem ograniczonym do narządu (pTŁ2) okres pięcioletni przeżyło 46,7%, zaś u chorych z guzem przekraczającym pęcherz (pTł3) przeżywalność wyniosła 18,5% (p<0,001) (ryc. 2). Przerzuty raka do regionalnych węzłów chłonnych (cecha N+) stwierdzono u czterdziestu siedmiu (26,9%) chorych. Ich obecność wykluczała przeżycie pięcioletnie, które w grupie wolnej od przerzutów w węzłach ukształtowało się na poziomie 44,5% (p<0,001) (ryc. 3). U czterech (2,3%) operowanych pacjentów wykryto przerzuty odległe (M+) i żaden z tych chorych nie przeżył roku po operacji. Przeżycie pięcioletnie pacjentów wolnych od rozsiewu choroby w momencie zabiegu wyniosło 25,9% (p<0,005) (ryc. 4). Stopień anaplazji komórkowej nowotworu wykazał istotny wpływ na rokowanie, przeżycie pięcioletnie w grupie chorych z rakami G1-G2 wyniosło 53,2%, zaś z guzami G3, stanowiącej blisko 83% poddanych cystektomii pacjentów zmniejszyło się do 21% (p<0,05) (ryc. 5). Zbiorcze przedstawienie wyników zestawiono w tabeli II.

Symulacja zależności przeżycia odległego od wieku pacjentów w momencie operacji, ujawniła silny, rokowniczo niekorzystny wpływ zaawansowanego wieku operowanych chorych. Odsetki przeżyć pięcioletnich dla minimalnej, średniej i maksymalnej wartości wieku w badanej grupie wyniosły odpowiednio 61%, 26% i 4% (p<0,001) (ryc. 6). Nie wykazano wpływu płci operowanych na rokowanie odległe, nie stwierdzono także istotnych różnic w okołooperacyjnej i długoterminowej przeżywalności grup pacjentów operowanych w latach 1989-1997 i 1998-2003.

Dyskusja

Celem bieżącego badania była ocena przeżycia wszystkich chorych, kolejno operowanych z powodu naciekającego raka pęcherza moczowego w ciągu ostatnich czternastu lat.

W tej niehomogennej grupie znaleźli się pacjenci operowani elektywnie z powodu raka ograniczonego do narządu, jak również znaczny odsetek chorych z nowotworami w stadium T4, uważanych za nieuleczalnych operacyjnie. Część pacjentów poddano leczeniu uzupełniającemu: chemioterapii systemowej, dotętniczej, radioterapii, niektórych operowano ze wskazań życiowych.

Wyniki odległe cystektomii kształtowane są przez wiele czynników, z których najistotniejszym pozostaje stopień zaawansowania patologicznego nowotworu, a różnice

dotyczące przeżywalności w doniesieniach różnych autorów wynikają z kryteriów doboru pacjentów do operacji. Stein i wsp. w największej badanej kohorcie 1054 pacjentów poddanych radykalnej cystektomii osiągnęli sześćdziesięcioprocentową ogólną przeżywalność pięcioletnią, przy czym aż 20% w tej grupie stanowili pacjenci z nowotworem w stadium pTa, pTIS i pT0 [8]. W naszej kohorcie raki pT0, pTIS i pT1 w materiale pooperacyjnym wykryto u zaledwie 6,3% chorych, podobnie jak w doniesieniu Madersbachera i wsp., gdzie raki powierzchowne wykryto u 4% operowanych. Różnice te odzwierciedlają odmienności w europejskim i amerykańskim systemie kwalifikacji do cystektomii radykalnej. Ogólne przeżycie pięcioletnie w pracy autorów szwajcarskich sięgnęło 59%, przy czym w badanej przez nich grupie zaledwie 33% stanowiły raki przekraczające narząd [9].

W warunkach naszego ośrodka u ponad 70% operowanych w materiale pooperacyjnym rozpoznaje się źle rokującego raka przekraczającego narząd (łpT3), co wykazuje negatywny wpływ na przeżywalność długoterminową po cystektomii (tab. III).

Wpływ głębokości naciekania nowotworu na przeżywalność podnoszą również Lerner i Skinner [10], podkreślając w swoim doniesieniu znaczne różnice rokownicze między chorymi z guzem ograniczonym do narządu, a naciekającym okołopęcherzową tkankę tłuszczową. Nasze obserwacje pozwalają na wysunięcie podobnych wniosków. W badanym materiale okres dwóch lat od zabiegu przeżywa 55% chorych z guzami pT1/2 i jedynie 29% chorych z przekraczającym pęcherz nowotworem pT3/T4.

Wśród obserwowanych chorych u blisko 27% stwierdzono obecność przerzutów raka w węzłach chłonnych, co stanowi niekorzystny czynnik rokowniczy. Większość dostępnych publikacji potwierdza tę zależność [11]. W opracowaniu Madersbachera [9] przerzuty w węzłach chłonnych wykryto u 24% operowanych, których przeżycie pięcioletnie wyniosło 26%, i było znamiennie niższe w porównaniu z grupami pN0 (przeżycia pięcioletnie 58% oraz 49% odpowiednio dla guzów ograniczonych i przekraczających pęcherz). Stein i wsp. zwracają również uwagę na niekorzystny rokowniczo wpływ liczby węzłów chłonnych zajętych przerzutami raka [8].

Większość naciekających raków pęcherza moczowego to guzy o niskim zróżnicowaniu. W badanej grupie ten typ zróżnicowania rozpoznano u 82,6% pacjentów, których cechowało istotnie gorsze rokowanie odległe. Zależność tę szeroko dokumentuje dostępne piśmiennictwo [11,12,13]. Odmienny pogląd prezentuje Bassi, nie identyfikując stopnia zróżnicowania raka jako niezależnego czynnika rokowniczego [14].

Niedoszacowanymi czynnikami wpływającymi na przeżycie chorych po radykalnej cystektomii z powodu naciekającego raka pęcherza moczowego pozostają obciążenia ogólnomedyczne. Ocenia się, że nawet 60% chorych nie kwalifikuje się do cystektomii wobec podeszłego wieku i obciążeń schorzeniami towarzyszącymi [15]. Mimo tego w wielu ośrodkach, także i w naszym, wskazania do cystektomii stale rozszerza się. Operacji poddawani są chorzy wyniszczeni, z przewlekłym krwiomoczem, definitywnie cewnikowani, z nawracającymi zakażeniami dróg moczowych. Zrozumiałe, że w tej grupie śmiertelność jest wyższa od swoistej dla nowotworu ze względu na współtowarzyszące patologie, których ostateczny wpływ na przeżycie nie jest znany. Na podstawie własnych obserwacji, wobec zerowej śmiertelności śródoperacyjnej i niskiej okołooperacyjnej, pozostajemy na stanowisku, że ten sposób leczenia paliatywnego chorych obciążonych, znajduje usprawiedliwienie. Naturalną konsekwencją staje się obniżenie średniej przeżycia operowanych pacjentów, uzależnione w trudnym do przecenienia stopniu od selekcji przedoperacyjnej.

Wnioski

Śmiertelność wśród pacjentów w analizowanej kohorcie po radykalnej cystektomii jest wysoka. Ponad połowa chorych nie przeżywa dwóch lat po operacji. Obecność odległych przerzutów raka oraz przerzuty w regionalnych węzłach chłonnych pozostają najsilniejszymi czynnikami niepomyślnego rokowania. Głębokość naciekania ściany pęcherza moczowego i zaawansowany wiek chorych również istotnie ograniczają przeżywalność. Mniej wyraźna zależność dotyczy stopnia zróżnicowania komórkowego guza, zaś płeć pacjentów nie jest istotna rokowniczo.

piśmiennictwo

  1. Borówka A, Siedlecki P, Demkow T et al: Nowotwory układu moczowo-płciowego w: Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych u dorosłych, red. Krzakowski M, Polska Unia Onkologii, 2004, str. 227-276.
  2. Jemal A, Tiwari RC, Murray T et al: American Cancer Society. Cancer statistics, 2004. CA Cancer J Clin 2004, 54, (1), 8-29.
  3. Słojewski M, Gołąb A, Sikorski A: Cystektomia laparoskopowa - doświadczenia własne na podstawie dwóch przypadków. Urol Pol 2002, 2, 81-85.
  4. Coptcoat MJ, Oliver RT: The role of surgery in the multimodality treatment of bladder cancer. Cancer Surv 1998, 31, 129-147.
  5. Soulie M, Straub M, Game X et al: A multicenter study of the morbidity of radical cystectomy in select elderly patients with bladder cancer J Urol 2002, 167, 1325-1328.
  6. Hollenbeck BK, Miller DC, Taub D et al: Aggressive treatment for bladder cancer is associated with improved overall survival among patients 80 years old or older. Urology 2004, 64 (2), 292-297.
  7. Farnham SB, Cookson MS, Alberts G et al: Benefit of radical cystectomy in the elderly patient with significant co-morbidities. Urol Oncol 2004, 22 (3), 178-181.
  8. Stein JP, Lieskovsky G, Cote R et al: Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients. J Clin Oncol 2001, 19 (3), 666-675.
  9. Madersbacher S, Hochreiter W, Burkhard F et al: Radical cystectomy for bladder cancer today - a homogeneous series without neoadjuvant therapy. J Clin Oncol 2003, 21 (4), 690-696.
  10. Lerner SP, Skinner DG, Lieskovsky G et al: The rationale for en bloc pelvic lymph node dissection for bladder cancer patients with nodal metastases: long-term results. J Urol 1993, 149 (4), 758-764.
  11. Słojewski M, Sikorski A: Czynniki rokownicze w przeżywalności chorych po cystektomii z powodu naciekającego raka pęcherza moczowego. Urol Pol 1999, 52 (2), 168-176.
  12. Frazier HA, Robertson JE, Dodge RK et al: The value of pathologic factors in predicting cancer-specific survival among patients treated with radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder and prostate. Cancer 1993, 15, 71 (12), 3993-4001.
  13. Gnoheim MA, El-Mekresh MM, El-Baz MA et al: Radical cystectomy for carcinoma of the bladder: critical evaluation of the results in 1026 cases. J Urol 1997, 158, 393-399.
  14. Bassi P, Ferrante GD, Piazza N et al: Prognostic factors of outcome after radical cystectomy for bladder cancer: a retrospective study of homogenous patient cohort. J Urol 1999, 161, 1494-1497.
  15. Holmang S, Hedelin H, Anderstrom C, Johansson SL: Long-term followup of all patients with muscle invasive (stages T2, T3 and T4) bladder carcinoma in a geographical region. J Urol 1997, 158 (2), 389-392.

adres autorów

Artur Lemiński
Klinika Urologii PAM
ul. Powstańców Wielkopolskich 72
70-111 Szczecin
tel. (091) 466 11 00
wizard@med.pam.edu.pl