english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Rak przejściowo-komórkowy jest nowotworem podatnym na leczenie chemiczne. Stwierdzona skuteczność cisplatyny, metotreksatu i winblastyny oraz doxorubicyny w leczeniu raka przejściowo-komórkowego doprowadziła do opracowania i zastosowania w klinice schematów wielolekowych M-VAC i CMV (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10). Przedoperacyjna (neoadjuvantova) chemioterapia, na podstawie bardzo wnikliwej oceny, okazała się być bardzo przydatną, pozwalając na przedoperacyjną selekcję chorych z nowotworem wrażliwym na leczenie chemiczne, zmniejszenie masy guza co czyni operację łatwiejszą, a czasami w ogóle umożliwia jej wykonanie (7).

MATERIAŁ I METODA

W latach 1987-1992 u 44 chorych z naciekającym rakiem pęcherza moczowego (stadium T2-3 NX-O MX-O) zastosowano przedoperacyjną (neoadjuvantową) chemioterapię systemową CMV. Wiek chorych wynosił 43-76 lat średnio 63 lat. W grupie tej było 5 kobiet (11,4%) oraz 39 (88,6%) mężczyzn. Stopień zaawansowania klinicznego (I) i złośliwości histopatologicznej (G) raka oceniano (wstępnie i w badaniach kontrolnych — 2 tygodnie po dwóch kursach CMV) na podstawie cystoskopii z badaniem dwuręcznym w zwiotczeniu, TK jamy brzusznej i miednicy mniejszej, badania radiologicznego klatki piersiowej i badania histologicznego tkanek po biopsji i operacji. T3 miało 33 (75,0%), a T2 11 (25,0%) chorych. G3 miało 31 (70,5%), a G2 13 (29,5%) chorych.

U pierwszych 13 chorych CMV stosowaliśmy według schematu South Eastern Cancer Study Group: MTX (metotreksat) 30 mg/m w 1, 15 i 22 dniu dożylnie, VLb (winblastyna) 3 mg/m w 2, 15 i 22 dniu dożylnie oraz DDP (cisplatyna) 70 mg/m w 2 dniu w dożylnym wlewie kroplowym. U pozostałych 31 chorych stosowano zmodyfikowany schemat SECSG: MTX i VLB w 1 i 8 dniu oraz DDP w 2 dniu kursu (10). Podawanie cisplatyny łączono z intensywnym, dożylnym nawadnianiem chorych, metotreksatu zaś ze stosowaniem leukovorinu doustnie lub w injekcji. Kurs powtarzano co 4 tygodnie. Jako regułę stosowano 2 kursy, ale u 6 chorych trzeba było poprzestać na 1 kursie z uwagi na dużą toksyczność, 2 chorych zmarło po 1 kursie

WYNIKI

Ocena była możliwa u 41 chorych (3 chorych czeka na badanie kontrolne). Okres obserwacji wynosi od 1,0 do 51,0 miesięcy, średnio 17,4. Dwóch chorych (5,0%) zmarło wkrótce po 1 kursie CMV, u 12 (29,0%) uzyskano całkowitą odpowiedź kliniczną (CCR), u 11 (27,0%) częściową odpowiedź kliniczną (PCR), u 10 (24,0%) chorych nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie, obserwując stabilizację choroby (STAB.), a u 6 (15,0%) stwierdzono progresję raka pęcherza (PRO) po leczeniu. Odpowiedź na leczenie oceniano w/g zaleceń autora schematu leczenia (10) uznając za:

1. CCR: stadium TO, brak komórek nowotworowych w badaniu cytologicznym i biopsji (biopsja głęboka z mięśniówką pęcherza), brak nacieku ściany pęcherza moczowego w badaniu dwuręcznym, w zwiotczeniu,

2. PCR: stadium Ti, Ta, Tcis po leczeniu, jako wyraz ustąpienia nacieku mięśniówki z możliwością obecności komórek nowotworowych w badaniu cytologicz nym, ale z negatywną biopsją mięśniówki i brakiem nacieku ściany pęcherza w badaniu dwuręcznym, w zwiotczeniu,

3. STAB.: obecność komórek nowotworowych w mięśniówce,

4. PRO: podwyższenie stadium np. T2->T3, T4, rozsiew regionalnych lub odległych przerzutów.

Cystektomię radykalną wykonano, w 1-2 miesiące po zakończeniu chemioterapii, u 20 (49,0%) chorych, w tym u 6 z CCR, u 9 PCR, u 4 ze STAB., i u 1 z PRO (ryc. 2). TUR guza pęcherza wykonano u 14 (34,0%) chorych, w tym u 6 z CCR, u 2 z PCR, u 4 ze STAB., i 2 z PRO (ryc. 2). Operacje Paliatywne wykonano u 5 (12,0%) chorych, w tym 2 ze STAB., i 3 z progresją (ryc. 2).

Spośród 12 chorych z CCR 6 operowano radykalnie (tylko u 2 stwierdzono obecność niewielkich ognisk nowotworowych w preparacie operacyjnym), u 4 którzy nie wyrazili zgody na operację radykalną zastosowano 2 dodatkowe kursy CMV, i pozostają oni pod szczegółową, okresową kontrolą, 1 chory odmówił dalszego leczenia w naszym oddziale i przeniósł się do innego ośrodka, 1 chorego nie zakwalifikowano do operacji z uwagi na zaburzenia płucno-sercowe. Z grupy 11 chorych z PCR operowano radykalnie 9 chorych, 1 nie wyraził zgody na dalsze leczenie (przeniósł się do innego ośrodka), 1 chora zwleka z podjęciem ostatecznejdecyzji. Spośród 10 chorych ze stabilizacją choroby (STAB.) radykalnie operowano 4 chorych, 3 chorych nie mogło być operowanych z powodu ogólnych zaburzeń zdrowotnych — zastosowano u nich dodatkowe 2 kursy CMV, 1 chory przeniósł się do innego ośrodka, 2 chorym wykonano operacje Paliatywne — ureterocutaneostomia.

Jeden chory spośród 6 z grupy z progresją (PRO) był operowany radykalnie, 3 paliatywnie, a 2 nie wyraziło zgody na operację. Ogółem na 20 cystektomii radykalnych, jako odprowadzenie moczu zastosowano pęcherz trzymający mocz typu Indiana Pouch u 9 chorych, u 4 wszczepiono moczowody do esicy, u 1 wykonano pęcherz zastępczy z jelita grubego, u 1 ileal conduit metodą Brickera, u 1 operację Mauclaire, a u 4 chorych wszczepiono moczowody do skóry. Z powodu progresji raka zmarło 8 (19,5%) chorych spośród 41 ocenianych, w tym 5 z grupy PRO, 2 z STAB. i 1 z PCR (ryc. 3).

Objawy toksyczne związane z chemioterapią obserwowano u 20 (48,8%) chorych w tym:

a. pogorszenie obrazu krwi i spadek liczby płytek u 5 chorych, w tym 2 zgony z tego powodu,

b. okresowe zaburzenia czynności wątroby i nerek u 4 chorych,

c. nudności, wymioty, uporczywe biegunki u 2 chorych,

d. stany zapalne błon śluzowych u 2 chorych,

e. ogólne osłabienie u 5 chorych.

OMÓWIENIE

Ponad 50,0% chorych leczonych z powodu naciekającego raka pęcherza moczowego cystektomią radykalną lub/i napromienianiem umiera w ciągu 5 lat, a u większości dochodzi do uogólnienia się choroby w ciągu średnio 18,0 miesięcy (3, 4, 6, 7). Około 80,0% z nich umiera z powodu odległych przerzutów pomimo, że w/w sposób leczenia usuwa radykalnie ognisko pierwotne choroby (5). Nasuwa się tutaj nieodparcie wniosek, że chorzy ci mieli przerzuty jeszcze przed leczeniem, powstała zatem potrzeba znalezienia nowych form terapii systemowej, zwiększających skuteczność radykalnej operacji, oraz pozwalających na zachowanie pęcherza moczowego. Badacze North California Oncology Group stosowali DDP, MTX i VLB u 45 chorych z przerzutami i stwierdzili obiektywną odpowiedź kliniczną u 60,0 % z nich, w tym 29,0% całkowitą, a u 31,0% częściową. Kombinacja leczenia cisplatyną i energią promienistą pozwoliła na znaczne zwiększenie skuteczności naświetlań pozwalając na zachowanie pęcherza u niektórych chorych (10). Stosowanie wymuszonej diurezy i podawanie MTX na dobę przed DDP, chroni przed kumulacją nefrotoksycznego działania tych leków. Leucovorin zmniejsza toksyczne skutki MTX nie ograniczając efektu terapeutycznego leku (6, 10). Według niektórych autorów obiektywna odpo

wiedź na CMV jest krótkotrwała i przejściowa, u około 60,0% chorych dochodzi do wznowy po 18-24,0 miesiącach (3, 4, 5). Dobra reakcja na leczenie CMV jest korzystnym czynnikiem prognostycznym, ponieważ tacy chorzy żyją znacznie dłużej po cystektomii niż chorzy bez odpowiedzi na leczenie (8).

WNIOSKI

Na podstawie naszych 4-letnich doświadczeń w stosowaniu CMV oceniamy ją jako przydatną, szczególnie jako przygotowanie do operacji radykalnej.

Praca była częściowo finansowana przez Międzynarodową Unię do Walki z Rakiem (IUAC).

Autorzy wyrażają podziękowanie Prof. Z. Wajsmanowi z University of Florida, USA, za inspirację i konsultację naukową w czasie wykonywania niniejszej pracy.

1. 1. Borkowski A., Michalec J., Pawiński A., Gajl D., Madej G., Krzeski T.: Wstępne doświadczenia w chemioterapii systemowej M-VAC w leczeniu chorych z zaawansowanym rakiem pęcherza (T2-T4). Urol. Pol., 1991, XLIV, 3, 149. —
2. 2. Koźmińska E., Szymanowski J., Stokłosa A.: Systemic CMV for invasive bladder cancer. Eur. Urol., 1990, 18/S1/90, Abstracts of IXth Congress of EAU Amsterdam, June 13- 16, 1990, 615. —
3. 3. Klimberg I. W., Wajsman Z.: Treatment for muscle invasive carcinoma of the bladder. J. Urol., 1986, 136, 6, 169. —
4. 4. Meyers F. J., Palmer J. M., Freiha F. S., Harker E. G., Shortliffe L. D., HanniganJ., McWhriter K., Toni F. M.: The fate of the bladder in patients with metastatic bladder cancer treated with cisplatin, methotrexate and vinblastine: a Northern California Oncology Group Study. J. Urol., 1985, 134, 6, 1118. —
5. 5. Newling D. W. W., Denis L. J.: Adjuyant and neo--adjuvant chemotherapy in bladder cancer. Academic Journals, Urology, June 1990, 2, 4, The Netherlands. —
6. 6. Scher H. I., Yagoda A., Herr H. W., Sternberg C. N., Bosi G., Morse M. J., Sogani P. C, Watson R. C, Dershaw D. D., Reuter V., Geller N., Hollander P. S., Vaughan E. D. Jr., Whitmore W. F. Jr., Fair W. R.: Neoadjuvant M-VAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) effect on the primary bladder lesion. J. Urol., 1988, 139, 3, 470. —
7. 7. Scher H. /.: Chemotherapy for invasive bladder tumors: neoadjuvant vs adjuyant. Sem. Oncol., J. Urol., w druku. —
8. 8. Splinter T. A. W., Scher I. H., Denis L., Bukowski R., Simon S., Klimberg I., Soloway M., Yogelzang N. J., van Tinteren H., Herr H. European Organization for Reserch on Treatment of Cancer-Genitourinary Group: The Prognostic value of the pathological response to Combination chemotherapy before cystectomy in patients with invasive bladder cancer. J. Urol., 1992, 147, 3, 606. —
9. 9. Szymanowski J.: Sprawozdanie z pobytu naukowego w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej od 18.X.1986 do 17.XI.1986 oraz udziału w sympozjum onkologicznym „1986 Medical Oncology Grand Rounds\\\" w dniach 14 i 15.XII.1986. Urol. Pol., 1988, 41, 1, 71. —
10. 10. Wajsman Z.: Chemotherapy and irradiation for infiltrative bladder cancer: bladder — sparing procedure. AUA Today, 1988 1, 3, 14.

lek. med. Andrzej Stokłosa 01-391 Warszawa, ul. Anieli Krzywoń 4 m. 13