PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Wstępne doświadczenia w stosowaniu chemioterapii neoadjuwantnej M-VAC w leczeniu chorych z zaawansowanym rakiem pę cherza (T2—T4)
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1991/44/3.

autorzy

Andrzej Borkowski, Jędrzej Michalec, Adam Pawinski, Danuta Gajl, Grzegorz Madej, Tadeusz Krzeski
Z Katedry i Kliniki Urologii Instytutu Chirurgii AM w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. T. Krzeski
Dyrektor Instytutu: prof. dr hab. med. M. Szostek
Z Zakładu Radioterapii Centrum Onkologii w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. A. Hliniak
Z Zespołu Chemioterapii Centrum Onkologii w Warszawie
Kierownik Zespołu: doc. dr hab. med. G. Madej
Dyrektor Instytutu: prof. dr hab. med. J. Steffen

streszczenie

Autorzy prezentują wstępne spostrzeżenia w stosowaniu chemioterapii neoadjuwantnej M-VAC u 36 chorych z naciekającymi guzami pęcherza moczowego. Porównując efekt chemioterapii po 2 kursach, oceniany Cystoskopowo, z losami chorych w zależności od stosowanego dalszego leczenia sugeruje się, że u chorych z całkowitą remisją guza po 2 kursach, właściwym postępowaniem powinno być wycięcie lub napromienianie pęcherza. Kontynuowanie chemioterapii systemowej wydaje się być uzasadnione u tych chorych, u których w obrazie cystoskopowym doszło do znacznego zmniejszenia się wielkości guza. Chorzy z brakiem odpowiedzi po 2 kursach chemioterapii rokują źle

Tradycyjne metody Leczenia chorych z naciekającymi (rakiem pęcherza moczowego (wycięcie pęcherza, napromienianie lub obie te metody łącznie) umożliwiły osiągnięcie 5-letmiego przeżycia u 30,0% do 50,0% chorych (2). Wysiłki podjęte w celu poprawy wyników leczenia opierały się na uzupełnianiu wyżej wymienionych metod leczenia chemioterapią systemową z użyciem jednego lub różnych kombinacji leków cytostatycznych (1, 8). Za najbardziej skuteczny uważa się schemat zaproponowany przez Sternberga, Yagodę i wsp. w 1985 roku z użyciem metotreksatu winblastyny, doksorubicyny i cisplatyny (7). Wzrastająca liczba doniesień o kompletnej remisji naciekających guzów pęcherza pod wpływem chemioterapii systemowej spowodowała wprowadzenie do leczenia wstępnej chemioterapii jako etapu poprzedzającego inne formy leczenia (cystektomia lub/i napromienianie — 3). Takie podejście pozwala na ocenę in vivo chemioczułości guza (4). Lek może działać w środowisku wolnym od pooperacyjnych efektów katabolizmu (6), zwalczać klinicznie niewykry-walne miejscowe i odległe mikroprzerzuty.

Scher i wsp, podali w roku 1988 własne rezultaty chemioterapii neoadjuwantnej wg programu M-VAC u chorych z zaawansowanym rakiem pęcherza, osiągając 24,0% całkowitych remisji i 39,0% remisji częściowych (5). Jedną z niewiadomych pozostaje nadal liczba kursów, która powinna poprzedzać napromienianie lub wycięcie pęcherza (stosuje się 1 do 5 kursów) oraz wpływ chemioterapii na rzeczywiste wydłuże-nie przeżycia chorych.

Celem pracy jest przedstawienie wstępnych doświadczeń zespołu, który od ponad 5 lat stosował neoadjuwantową chemioterapię systemową M-VAC u 36 chorych z naciekającymi nowotworami pęcherza.

MATERIAŁ I METODA

Badana grupa obejmowała 36 chorych uprzednio nie leczonych, u których po rozpoznaniu naciekającego nowotworu pęcherza (T2G3, T3, T4) po przezcewkowej elektroresekcji, zdecydowano się na leczenie chemiczne wg niżej podlanego schematu. Miało ono być wstępem do wycięcia pęcherza lub radioterapia połączonej z kontynuowaniem podawa-mia w trakcie napromieniania cisplatyny w dawkach 20,0 do 30,0 mg/m2 powierzchni ciała. W grupie tej znaleźli sdę (również chorzy, u których chemioterapia okazała sdę leczeniem jedynym ze względu na zły stan ogólny, szybką progresję guza lub odmowę dalszego leczenia powodu stwierdzenia całkowitej regresji nowotworu. Przyjęty program, opracowany przez Instytut Onkologii i Klinikę Urologii w Warszawie przewidywał wstępną, przezcewkową elektroresekcję guza, a następnie podanie 3 kursów chemioterapii systemowej M-VAC. Stosowano: 1, 15 i 22 dnia leczenia metotreksat w dawce 30,0 mg/m2 powierzchni ciała, drugiego dnia adriamycynę — 30,0 mg/m2, cisplatynę — 70,0 mg/m2 i winblastynę — 5,0 mg/m2 powierzchni ciała. Kurs powtarzano co 28 dni. Po drugim kursie chemioterapii wykonywano kontrolną cystosko-pię, badanie dwuręczne i TK miednicy. Uzyskane tą drogą informacje pozwoliły zróżnicować chorych na 3 grupy w zależności od uzyskanej odpowiedzi na leczenie.

WYNIKI

I grupę stanowiło 15 chorych, u których po 2 kursach chemioterapii obserwowano Cystoskopowo całkowitą remisję zmian w pęcherzu. 6 chorych z tej grupy, ze względu na nie wyrażenie zgody na wycięcie pęcherza, zły stan ogólny (1 chory — zawał serca) lub wiek nie otrzymało żadnego Innego leczenia. 5 z nich przeszło dodatkowo trzeci kurs chemioterapii, a 1 dodatkowo 4 kurs. 3 z nich (1 2 guzem T2G3 i 2 z T3G3) żyje odpowiednio, 12, 18 i 36 miesięcy bez czynnej choroby nowotworowej. U pozostałych 3 chorych (1 z guzem T3G2 i 2 z T3G3)nastąpiła progresja choroby od 6 do 18 miesięcy po chemioterapii. U 2 z nich podejrzewano na podstawie badania TK utrzymujący się naciek ściany pęcherza.

U 9 chorych zastosowano napromienianie z cisplatyną (wg dawki jak w programie). 2 chorych (Z guzami T3G3) napromieniano bezpośrednio po 2 kursach chemioterapii. Obaj żyją bez czynnej choroby nowotworowej 3 i 6 miesięcy po ukończeniu leczenia, u 1 z nich nastąpiła regresja nacieku ściany obserwowanego w badaniu TK. 7 chorych z tej grupy (1 z guzem T2G3, 5 z T3G3, 1 z T4G3) napromieniano po dodatkowym trzecim kursie chemioterapii. Wszyscy chorzy żyją.

U 5 chorych nie obserwuje się wantowy w pęcherzu (u 2 po 3 miesiącach, u 2 po 6 miesiącach, u 1 chorego (T4G3) w rok po zakończeniu leczenia). U 2 chorych obserwowano wznowy guza w 6 miesięcy (T2G3) i 12 miesięcy (T3G3) po napromienianiu. Obaj byli operowani (salvage cystectomy).

II grupę stanowi 12 chorych, u których nastąpiła częściowa remisja nowotworu. Na podstawie obrazu cystoskopowego można było wyodrębnić 2 typy odpowiedzi na leczenie. W I typie, po 2 bursach chemiote-rapii obserwowano rozległą martwicę powierzchni guza, brak typowej tkanka nowotworowej, a na jej miejsce białawe lub żółtawe masy nekrotyczne. Ich obszar odpowiadał wielkością pierwotnej. lokalizacji nowotworu.

Istnieje drugi typ odpowiedzi częściowej, obserwowany u pozosta-łych 6 chorych z grupy II. W badaniu cystoskopowym obserwuje się znaczne zmniejszenie wielkości guza, mimo jego częściowego przetrwania, owrzodzenie śluzówki, obrzęk, ziarninę lub drobne torbiele w śluzówce. Czasami na obrzeżu opisywanych zmian widać nieduże, nie zmienione guzki brodawczakowate.

Wynik leczenia tej grupy przedstawia tabela II.

Obserwowano 6 chorych z odpowiedzią typu I. Wiszący przeszli do-datkowy kurs chemioterapii. U 3 z nich wycięto pęcherz (1 z T3G3, 2 z T4G3), stwierdzając w badaniu histopatologicznym, że naciek z żywymi komórkaimi nowotworowymi obejmuje całą ścianę pęcherza. Wszyscy trzej zmarli w ciągu kilku miesięcy. Z pozostałych 3 chorych tej grupy 1 odmówił dalszego leczenia (T4G3), a 2 napromieniowano (T2G3, T3G3). U nich również nie stwierdzono wyleczenia i szybką progresję nowotworu.

W grupie z odpowiedzią częściową II typu u 3 chorych wycięto pęcherz. 1 chory żyje 3 lata (T2G3), drugi 1,5 roku (G3), mimo że bezpośrednio po peracji przeszedł jeszcze napromienianie ze względu na stwierdzanie przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych. U trzeciego chorego (T3G3) w wyciętym pęcherzu stwierdzono jedynie zamiany o ty-pie „ca in situ\\\". Napromieniano 3 chorych. U 1 (T4G3) nie stwierdza się guza w pęcherzu w 3 miesiące ,po napromienianiu, mimo że badanie TK wykazuje naciek ściany (odczyn (popromienny ?), drugi (T2G2) żyje 6 miesięcy bez objawów wznowy. U trzeciego chorego (T3G3) wykryto mikroskopową zamianę w dnie owrzodzenia w 1 rok po napro-mienianiu. Choremu wycięto pęcherz, stwierdzając w badaniu histopa-tologicznym nieliczne komórki nowotworowe w ścianie pęcherza oraz brak ,przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych.

Do III grupy zaliczono 9 chorych, u których nie stwierdzono objawów remisji guz a (po drugim kursie chemioterapii u 6 chorych obraz cystoskopowy jak przed rozpoczęciem chemioterapii, u 1 progresja, u 1 zmiana lokalizacji i u 1 niewielka powierzchowna martwica Bezpośrednio po drugim kursie zmarł jeden chory, drugą chorą poddano próbie cystektomii, bezskutecznej na skutek rozległego nacieku. U 5 chorych (z różnych względów: zły stan ogólny, odmowa innego leczenia) zastosowano dalszą chemioterapię (od 2 do 4 kursów). Wszyscy chorzy zmarli z powodu uogólnienia się procesu nowotworowego w kilka miesięcy później (najdłuższe przeżycie 11 miesięcy). U 2 chorych zastosowano radioterapię (u 1 z nich po dodatkowym trzecim kursie chemioterapii). U żadnego leczenie nie było skuteczne, w dalszym ciągu stwierdza się guz w pęcherzu, pogarsza się stan ogólny.

OMÓWIENIE

Analizując wyniki leczenia w poszczególnych grupach nie można oczywiście formułować wniosków znamiennych statystycznie ze względu na niedużą liczbę chorych. Wydają się jednak rysować dość wyraźne wnioski praktyczne wypływające z porównania wyników leczenia z makro-skopową oceną skutków chemioterapii dokonywaną na drodze endoskopowej po 2 .kursach. Pierwszym z nich jest obserwacja dotycząca chorych, u których doszło do całkowitej regresji guza w obrazie cystoskopowym po dwóch kursach chemioterapii. Z analizy wynika, że leczenie tych chorych należy kontynuować, a kolejnym krokiem powinno być wycięcie lub napromienianie pęcherza. Zbyt mała liczba obserwacji nie pozwala na wniosek, którą z tych metod należy preferować. Chorzy di rokują dobrze. Trzeci kurs chemioterapii jest najprawdopodobniej zbędny, gdyż oddala czas cystektomii lub radykalnego napromieniania. Chorych, u (których obserwuje się wznowy po napromienianiu powinno się operować (salvage cystectomy). Kontynuowanie chemioterapii jako jedynego leczenia u chorych z całkowitą remisją nowotworu w obrazie cystoskopowym było skuteczne tylko u połowy leczonych i dlatego uważamy, że ten sposób postępowania powinno się zarezerwować jedynie dla tych, którzy odmawiają zgody na cystektomię lub napromienienie pęcherza, ewentualnie stan ogólny nie pozwala na takie leczenie.

Chorzy, u których po 2 kursach chemioterapii brak jest nawet częściowej remisji nowotworu (grupa III) rolkują źle. Na podstawie naszych wyników wydaje się, że należy zaprzestać dalszej chemioterapii, a być może każdej innej formy leczenia. Uzasadnione jest jedynie postępowanie paliatywnie.

Najtrudniejszy problem, co do sposobu postępowania, stanowią chorzy grupy II, u których po drugim kursie chemioterapii nastąpiła częściowa remisja nowotworu. Decyzja, czy należy kontynuować chemioterapię, czy ją przerwać i zastosować inny sposób leczenia była najczęściej intuicyjna. Jednakże porównanie wyników leczenia z typem odpowiedz,! częściowej, ustalonym na podstawie cystoskopii, pozwala na zaryzykowanie twierdzenia, że pierwszy typ odpowiedzi, gdzie obserwowano rozległą martwicę guza, ale obszar odpowiadał wielkością pierwotnej lokalizacji nowotworu, rokują źle, podobnie jak brak odpowiedzi w III grupie chorych.

Chorzy, u których obserwuje się odpowiedź częściową drugiego typu (ze znacznym zmniejszeniem wielkości guza) stanowią grupę, u której trzeci kurs chemioterapii Zastosowany przed innymi formami leczenia może być uzasadniony, chociaż brak Jest dowodów na to czy podobnych (lub nawet lepszych — element czasu) rezultatów nie można było osiągnąć już, gdyby napromienianie lub cystektomię zastosować po drugim kursie.

Wydaje się, że uzyskanie dalszych danych w wyniku leczenia większej liczby chorych pozwoli na ustalenie właściwego .miejsca neoadjuwantnej chemioterapii w leczeniu chorych z naciekającymi guzami pęcherza moczowego.

piśmiennictwo

  1. 1. Klimberg I., Wajsman Z.: Treatment for muscle śnvasive carcinoma ,of the bladder. J. Urol., 1986, 136, 1169. —
  2. 2 .McCullo D., Cooper R., Yeman L., Loo-mąer L., Woodruff R., Boyce W., Harrison L,, Assimos D., Lynch D.: Neoadju-vant treatment osf stage T2 to T4 bladder cancer with cisplatinum, cyclophostpha-mide and doxorubicin. J. Urol., 1989, 141, 849. —
  3. 3. Raghavan D., Pearson B., Duwal P., Rogers J,, Meager M., Wines R., Mameghan H., Boulas J., Green I.: Initial intravenous cisplatinum therapy: imiproved management for invtasive high risk bladder cancer. J. Urol., 1985, 133, 3-99. —
  4. 4. Scher H., Herr H., Sternberg C, Fair W., Bosi C, Morse M, Sogani P., Watson R., Dershaw D., Reuter V., Cur-ley T., Vaughan E., Whitemore W., Yagoda A.: Neo-adjuvant chemotherapy of invasive bladder cancer. Experience with the M-VAC regimen. Brit. J. Urol., 1989, 64, 250. —
  5. 5. Scher H., Yagoda A., Herr H., Sternberg C, Bosi C, Morse M., Sogani P., Watson R., Dersha D., Reuter V., Geller N., Hollander P., Vaughan E., Whitmore W., Fair W.: Neoadjuvant M-VAC (methotrexate, winblastine, doxorubi-ci and cisplatin) effect on the primary bladder lesion. J. Urol., 1988, 139, 470. —
  6. 6. Skinner D., Lieskovsky G.: Diagnosis and management of genitourinary cancer. W. B. Saunders Company. Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo, 1S88, 318. —
  7. 7. Sternberg C, Yagoda A., Scher H., Watson R., Ahmed T., Weiselberg L., Geller N., Hollander P., Herr H., Sogani P., Morse M,, Whitmore W.: Preliminary results of M-VAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) for transitional cell carcinoma of the urothelium. J. Urol, 1985, 133, 403. —
  8. 8. Szkodny A., Praisner A., Zieliński J.: Naciekający rak pęcherza moczowego (T2, T3, T4) w Polsce. Urol. Pol., 1989, 3, 3.

adres autorów

prof. dr hab. med. Andrzej Borkowski. Klinika Urol. 02-005 Warszawa, ul. Lindleya 4