english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

Duży odsetek nawrotów powierzchownych guzów pęcherza moczowe-(Ta—Tl) po leczeniu elektroresekcją przezcewkową (TUR), sięgający 40—70%, stanowi poważne wyzwanie dla urologa (10, 14). Większość pojawia się w ciągu 6—12 miesięcy po TUR. Wycinki ze zdrowo wyglądającej błony śluzowej pęcherza moczowego, u chorych z powierzchownym guzem pęcherza wskazują na częstą dysplazję komórkową lub rzadziej, obecność ognisk carcinoma in situ (Ca is) (3, 15). Chorzy ci są grupą wysokiego ryzyka co do wystąpienia nawrotu guza, ponieważ rosnący nabłonek dysplastyczny, poddany działaniu czynnika rakotwórczego, który wywołał pierwotny guz, stanowi miejsce wyjścia guzów nowotworowych (6, 16). Innym czynnikiem usposabiającym do częstych nawrotów może być wszczepianie się komórek guza w uszkodzenia nabłonka pęcherza powstające przy TUR (1, 19).

Wobec wyżej wspomnianej wieloogniskowości zmian oraz możliwości wszczepiania się komórek guza przy ich usuwaniu, można powiedzieć, że TUR nie jest metodą doszczętną i wystarczająco skuteczną w leczeniu i zapobieganiu nawrotom powierzchownych guzów pęcherza moczowego (4, 17). BCG okazała się być bardzo skutecznym lekiem zapobiegającym nawrotom powierzchownych guzów pęcherza moczowego (5, 7, 11, 18). Również cyklofosfamid, jeden z najdłużej pozostających w użyciu cytostatyków, jest częstym składnikiem schematów chemioterapeutycznych w naciekającym raku pęcherza moczowego (9), i to pomimo dość szeroko udokumentowanego w piśmiennictwie, jego niekorzystnego wpływu na nabłonek przejściowy (8, 17). Wpływ ten odbywa się za pośrednictwem metabolitów cyklofosfamidu, jak np. akroleina i może być skutecznie ha- mowany przy pomocy preparatu Mesna. Toksyczne działanie cyklofosfamidu na śluzówkę pęcherza moczowego obserwuje się najczęściej po podaniu choremu dużej dawki tego leku lub w trakcie leczenia przewlekłego. Należy podkreślić, że leczeniem z wyboru w chemioterapii powierzchownego raka pęcherza moczowego jest dojamowe stosowanie takich leków, jak np. adriblastyna, mitomycyna. Częste, uporczywe, wieloogniskowe nawroty powierzchownych guzów pęcherza zmuszają czasem do chemioterapii systemowej w połączeniu z napromienianiem lub nawet do cystektomii. Z uwagi na złożoność działania cyklofosfamidu oraz brak doniesień w piśmiennictwie na temat prób leczenia cyklofosfamidem chorych z powierzchownymi guzami pęcherza moczowego postanowiliśmy przeprowadzić przedstawione w niniejszym doniesieniu losowe próby kliniczne.

MATERIAŁ I METODA

W latach 1987—1990, 38 chorych z histologicznie udokumentowanym, powierzchownym rakiem pęcherza moczowego w stadium pTa, PTl i pTis przebyło całkowitą TUR guza i zostało losowo podzielonych na 2 grupy. W grupie 1 było 21 chorych, 7 kobiet (33,3%) oraz 14 mężczyzn (67,6%) w wieku od 33 do 80 lat. Wszyscy chorzy w tej grupie otrzymali trzykrotnie, w odstępach 4-tygodniowych, 1,5 g/m2 cyklofosfamidu dożylnie. W grupie 2 było 17 chorych, 6 kobiet (35,3%) oraz 11 mężczyzn (64,7%) w wieku od 48 do 80 lat. Chorym z tej grupy podawano BCG szczep Berna w postaci wlewek dopęcherzowych, sporządzanych z roztworu jednej ampułki BCG w 50,0 ml 0,9% NaCl. Lek podawano przez cewnik po uprzednim dokładnym opróżnieniu pęcherza. Chory utrzymywał roztwór BCG w pęcherzu przez 2 godziny, leżąc po 30 min. kolejno: na plecach, brzuchu oraz prawym i lewym boku. W obu grupach chorych leczenie rozpoczynano w 4 tygodnie po TUR. Chorzy z grupy 1 leczeni cyklofosfamidem, byli poddawani kontroli w 3 tygodnie po podaniu 3 dawki leku, a następnie w 3-miesięcznych odstępach. Chorzy z grupy 2 — leczeni BCG, byli poddawani kontroli w 6 tygodni po ostatniej, szóstej wlewce BCG, a następnie co 3 miesiące. W obu grupach kontrola polegała na cystoskopii, randomizowanej biopsji śluzówki pęcherza oraz cytologii moczu. Okres obserwacji w grupie pierwszej wynosił od 5,0 do 22,0 miesięcy średnio 11,0 a w grupie 2 od 5,0 do 18,0 miesięcy średnio 11,9 miesiąca. Chorych i metody leczenia przedstawiono w tabeli I.

WYNIKI

W grupie 1 leczonej cyklofosfamidem (21 chorych) 20 nadawało się do oceny, a spośród nich: 11 (55,0%) miało szybką wznowę, tj. przed upływem 6 miesięcy, 3 (15,0%) miało wznowę po upływie 6—12 miesięcy. Pozostałych 7 (35,0%) chorych nie miało wznowy przy średnim okresie obserwacji 20,6 miesiąca. Jako efekt uboczny leczenia obserwowano objawy zapalenia pęcherza moczowego tylko u 4 (20,0%) chorych w tym u 1 o ciężkim i długotrwałym przebiegu.

W grupie 17 chorych leczonych dopęcherzowymi wlewkami BCG 12 nadawało się do oceny, a spośród nich: 4 (33,3%) miało szybką wznowę tj. przed upływem 6 miesięcy, 1 (8,3%) po 6 miesiącach od zakończenia leczenia, a 7 (58,3%) chorych nie miało nawrotu guza przy średnim okresie obserwacji 16,9 miesięcy. U 1 (8,3%) chorego obserwowano efekt u-boczny leczenia o charakterze zapalenia pęcherzaOMÓWIENIE

Dużą skuteczność BCG w zapobieganiu nawrotom powierzchownych guzów pęcherza moczowego potwierdzają wyniki opublikowane przez prekursora tej metody leczenia Moralesa (12). Skuteczność metody w naszym materiale 58,3% jest podobna do danych z piśmiennictwa, chociaż należy pamiętać, że dotyczy różnych szczepów BCG. Autorzy niniejszego opracowania są świadomi wielu jego niedoskonałości, jak np. braku opracowania skuteczności w grupach wiekowych oraz w zakresie różnych stopni zaawansowania (T) powierzchownych guzów u poszczególnych chorych. Jednakże uważamy, że liczba chorych jest zbyt mała, aby moż- na wyciągać na jej podstawie szczegółowe wnioski statystyczne. Ważną, jak nam się wydaje jest, co wynika z tej pracy, porównywalna z innymi autorami skuteczność BCG, co pozwala nam na uzasadnione kontynuowanie tej metody leczenia. Zwłaszcza, że nasi chorzy nie napotykają zbyt wielkich trudności z otrzymaniem leku (BCG sec Berna) z zagranicy, chociaż trzeba przyznać, że wiąże się to z dość dużym wydatkiem chorego. Zaś, co do cyklofosfamidu to wyniki, uzyskane w naszym materiale, skłoniły nas do zaprzestania leczenia chorych z powierzchownymi guzami pęcherza moczowego tą metodą z uwagi na małą skuteczność. Nie obserwowaliśmy nasilonego, toksycznego wpływu cyklofosfamidu na nabłonek przejściowy.

WNIOSKI

1. BCG sec Berna we wlewkach dopęcherzowych jest lekiem zapo biegającym nawrotom powierzchownych guzów pęcherza po TUR o sku teczności porównywalnej z danymi z piśmiennictwa (58,3% chorych bez nawrotu).

2. Cyklofosfamid podawany dożylnie nie zapobiega nawrotom po wierzchownych guzów pęcherza po TUR (35,0% chorych bez nawrotu).

1. 1. Boyd P. J. R., Burnand K. C: Site bladder tumor recurrences. Lancet, 1974, 1, 1290, —
2. 2. Brenner D. W., Schellchammer P. F.:Upper tract urothelial malignancy after cyclophosphamide therapy: a case report and literature review. J. Urol., 1987, 137, 1226. —
3. 3. Cooper P. H., Waisman J., Johnston W. H., Skinner D.G.:Severe atypia of transitional epithelium and carcinoma of the urinary bladder. Cancer, 1973, 31, 1055. —
4. 4. Green D. F., Robinson M. R. C, Glashan R.,Newling D., Dalesio O., Smith P. H.: Does intravesical chemotherapy provent invas.ive bladder cancer? J. Urol., 1984. 131, 33. —
5. 5. Hudson A. AT., Ratliff T. L., Gillen D. P., Haaff E. O., Dresner S. M., Catalona W. J.: Single course versus maintenance bacillus Calmette-Guerin therapy for superficial bladder tumors: a prospective, randomized trial. J. Urol., 1987, 138, 295. —
6. 6. Heney N. M., Daly J., Prout G, R., Nieh P. T., Hearney J . A., Trebeck N. E.: Biopsy of apparently normal urothelium dn patients with bladder carcinoma. J. Urol., 1978,120, 550. —
7. 7. Kavousi L. R., Torrence R. J., Gillen D. P., Hudson A. M.,Haaff E.O., Dresner S. M., Ratliff T. L., Catalona W. J.: Results of 6 weekly intravesical Bacillus Calmette-Guerin instillations on the treatment of superficial Nr 2 A. Stokłosa i inni 93 bladder tumors. J. Urol., 1988, 139,935.
8. 8. Levine L. A., Richie J. P.:Urological complications of cyclophosphamide. J. Urol., 1989, 141, 1063. —
9. 9. Logothesis C. J., Johnson D. E., Chang C, Dexeus F. H., Ogden S., Eschenbach A., Ayala A.: Adjuvant chemotherapy of bladder cancer: a preliminary report. J. Urol., 1988, 139, 1207. —
10. 10. Lermn R. J., Hutter R. V. P., Whitmore W. F.: Papilloma of the urinary bladder. Cancer, 1979, 333.
11. 11. Morales A., Eidinger D., Bruce A.: Intracavitary bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder cancer. J. Urol., 1976, 116, 180. —
12. 12. Morales A.: .Long-term results and complications of intracavitary bacillus Calmette-Guerin therapy for bladder cancer. J. Urol., 1984, 132, 457. —
13. 13. Pearson R. M., Soloway M. S.: Does cyclophosphamide induce bladder cancer? Urology 1978, 11, 437. —
14. 14. Pyrah L. N., Raper F. P.: Report of a follow-up of papilla-ry tumours of the bladder. Brit. J. Urol., 1964, 36, 4. — 15, Shade R. O. K., Swinney J.: The association of urothelial atypism with neoplasia: Its importance in treatment and prognosis. J. Urol., 1973, 109, 619.
15. 16. Soloway M. S., Murphy W. M., Rao M. K., Cox C. E.: Serial multiple-site biopsies in patients with bladder cancer. J. Urol., 1978, 120, 56. —
16. 17. Soloway M.: Rationale for intensive intravesical chemotherapy for superficial bladder cancer. J. Urol. 1930, 123, 461. —
17. 18. Torrence R. J., Kavoussi L. R., Catalona W. J., Ratliff T. L.: Prognostic factors in patients treated with intravesical bacillus Calmette-Guerin for superficial bladder cancer. J. Urol., 1988, 139, 941. —
18. 19. Weldon T. E., Soloway M. S.:Susceptibility of urothelium to neoplastic cellular implantation. Urology, 1975, 5, 824.

lek. med. Andrzej Stokłosa, 01-391 Warszawa, ul. Anieli Krzywoń 4 m. 13