PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Kamica wapniowa układu moczowego i jej związek z zaburzeniami przemiany materii. Część I
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1978/31/4.

autorzy

Jerzy Zieliński, Jerzy Pietrek
Klinika Urologii Instytutu Chirurgii
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. J. Zieliński
Dyrektor Instytutu: prof. dr hab. Cz. Sadliński
Klinika Nefrologii Instytutu Chorób Wewnętrznych Śląskiej AM im. L. Waryńskiego
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. F. Kokot
Dyrektor Instytutu: prof. dr hab. K. Gibiński

streszczenie

Po przedstawieniu zespołu podstawowych przyczyn wapniowej kamicy moczowej omó­wiono biochemiczne czynniki, które ją powodują, w oparciu o zasadę przekroczenia iloczynu rozpuszczalności. Przedstawiono następnie powody, dla których — mimo jego przekroczenia — kamienie często nie powstają (inhibitory krystalizacji). Opisem naj­wcześniejszych, wewnątrznefronowych zawiązków kamieni zakończono teoretyczne rozważania dotyczące etiologii kamicy.

Epidemiologia i ogólna etiologia wapniowej kamicy moczowej

Kamica dróg moczowych jest jedną z najdawniej znanych chorób. Mimo to przyczyny dwu jej rodzajów obecnie najczęstszych nie zostały jeszcze w peł­ni wyjaśnione. Istnieją ogniska en­demicznego występowania kamicy pę­cherza w krajach rozwijających się (Indie, Pakistan, Afryka), które nik­ną wraz z postępem technicznym i wzrostem standardu życia. Kamie­nie te są u dzieci zbudowane z kwaś­nego moczanu amonu i szczawianu wapnia, a u dorosłych z kwasu mo­czowego. W krajach uprzemysłowio­nych, o wysokim standardzie życia (Europa, Stany Zjednoczone) domi­nuje kamica wapniowa górnych dróg moczowych. Częstość złogów z fos­foranu wapnia lub/ i szczawianu wapni wskazuje tendencję do wzrostu w mia­rę postępu technicznego i socjalnego w krajach rozwijających się, przy równoczesnym zanikaniu kamicy ty­pu pierwszego.

W Polsce conajmniej 85% kamieni moczowych zawiera wapń (11, 64). Fosforany znajduje się w około 50% kamieni pierwotnych i w około 85% kamieni nawrotowych oraz wtórnych. Na podstawie tych danych nie na­leży jednak sądzić, że zaburzenia przemiany wapniowej i fosforanowej stanowią jedyny czynnik przyczyno­wy w kamicy wapniowej układu mo­czowego. Coraz więcej spostrzeżeń przemawia za kompleksową, wielo-czynnikową etiologią kamicy wapnio­wej. Jej przyczyny, z których nierzad­ko w konkretnym przypadku współ­istnieje kilka, można ująć w 3 grupy: 1) czynniki tkwiące w samym ukła­dzie moczowym, 2) czynniki ogólno-ustrojowe (metaboliczne) i 3) warunki środowiskowe (ryc. 1).

Co najmniej 3% ludności euro­pejskiej wytwarza przynajmniej raz w życiu kamień moczowy. Duża częs­tość tego zjawiska nie powinna dziwić, jeżeli uwzględnimy fakt, że mocz nierzadko bywa roztworem przesy­conym, a jego względny stan równo­wagi uwarunkowany jest wzajemnym oddziaływaniem rozpuszczonych sub­stancji; nawet niewielki niedobór jed­nego składnika lub nadmiar innego może spowodować krystalizację i wy­tworzenie kamienia. Przy mieszanej diecie nerki człowieka muszą wydalić dziennie około 1200 milimoli tj. oko­ło 7,2 x 1026 cząsteczek rozpuszczo­nych w moczu. Wydalane są produkty przemiany materii, a więc mocznik, kreatynina, kwas moczowy, kwas szczawiowy i wiele innych anionów organicznych oraz jony wchodzące w skład pożywienia. Gdyby te sub­stancje były wydalane jako roztwór izotoniczny względem ludzkiego od-białczonego osocza, potrzebne było-.by około 4,5 litra wody do ich roz­cieńczenia. W normalnych warun­kach są one jednak wydalane w obję­tości około 1,5 1 lub nawet mniejszej i dlatego osmotycznie czynne skład­niki moczu zostają zagęszczone trzy­krotnie, a w warunkach niedoboru wody nawet 5—10-krotnie. Ten pod­stawowy fakt fizjologii nerek jest podłożem dla tworzenia kamieni mo­czowych w razie zaburzeń lub prze­ciążenia układu wydalniczego. Bada­nia nad kamicą układu moczowego powinny więc zbliżyć nas do odpo­wiedzi na 2 zasadnicze pytania: 1) dlaczego 97% ludności nie ma ka­mieni moczowych i 2) dlaczego u kon­kretnego chorego powstaje kamień.

Zasada przekroczenia iloczynu rozpuszczalności

Istnieje ogólna zgodność co do tego, że niezależnie od pierwotnego czyn­nika patogenetycznego, materiałem ulegającym krystalizacji są składniki moczu występujące w nadmiernym stężeniu. Rola białkowych składni­ków kamienia jest sporna. Niewielu tylko badaczy (4, 5) przypisuje im znaczenie pierwotnego zawiązka, nie­jako rusztowania w postaci siatki, której oka wypełniają wtórnie sub­stancje krystaliczne. Pogląd ten opar­ty jest m. in. na spostrzeżeniach do­tyczących tzw. kamicy nefronowej oraz na stwierdzeniu, że istnieją tzw. kamienie białkowe zupełnie pozbawio­ne substancji nieorganicznych, nie ma natomiast kamieni zupełnie poz­bawionych białka. Niemniej znaczna większość znawców uważa, że skład­niki białkowe, obecne we wszystkich złogach, nie są czynnikiem etiolo­gicznym, a raczej ulegają biernemu odkładaniu wspólnie z wytrącający­mi się krystaloidami. Najprostszym wytłumaczeniem powstawania kamie­nia wapniowego jest wytrącanie kry­ształków szczawianu wapnia lub fos­foranu wapnia z przesyconego roz­tworu.

Kalcyfikacja tj. tworzenie się zło­gów wapnia, bez względu na to, czy dotyczy fizjologii (kości, chrząstki) czy patologii, podlega prawom krys­talografii i teorii roztworów elektro­litowych. Dla większości substancji nieorganicznych znane są doświad­czalnie ustalone iloczyny rozpuszczal­ności w wodzie. Przy obecności oś­rodka krystalizacji przekroczenie ilo­czynu rozpuszczalności (iloczynu na­sycenia) powstaje wzrost kryształu (54). Gdy brak jest fazy stałej, kry­stalizacja soli wapnia w moczu prze-

biega w dwóch fazach: 1) faza wstę­pna z wytworzeniem jądra konden­sacji oraz 2) faza szybkiego wzrostu kryształu. Pak i wsp. (38) wykazali, że kryształki fosforanu wapnia (bru-szytu — CaHPO4 • 2H2O) tworzą się przy stężeniach ponad 10 mmol/1. Przy stężeniach pomiędzy 5 i l0mmol/ 1 dochodzi do wzrostu kryształów wokół niespecyficznych jąder konden­sacji. Przy stężeniu 5 mmol/1, rów­nym iloczynowi nasycenia, dla wzros­tu kryształu niezbędne są specyficzne jądra krystalizacji. Poniżej 5 mmol/1 roztwór jest nienasycony, nie docho­dzi do wzrostu już istniejących krysz­tałów, ani nie tworzą się spontanicz­ne strąty; może natomiast ulec roz­puszczeniu pewna ilość kryształów bruszytu (rycina 2).

Stopień nasycenia roztworu zależy nie tylko od stężenia jonów, lecz po­nadto od interakcji jonowych między różnymi składnikami (tworzenie par jonowych *) oraz od tworzenia che-

latowych ** połączeń z niektórymi cząsteczkami składowymi roztworu (52).

Tworzenie jąder kondensacji w jed­norodnym roztworze zachodzi dopie­ro po przekroczeniu krytycznego prze­sycenia. Fluktuacje stężenia składni­ków w przesyconym roztworze mogą doprowadzić do tworzenia krótko­trwałych skupień jonów drogą agre­gacji (25). Agregaty jonowe o różnej wielkości podlegają prawu Kelvina-Gibbsa, według którego tworzenie kropli wymaga energii. Ilość energii wymaganej dla utrzymania agregatu jonów maleje w miarę wzrostu średni­cy skupiska jonów. Przy pewnej wiel­kości jądra kondensacji (tzw. wielko­ść krytyczna) dalszy wzrost kryszta­łu wymaga już tvlko niewielkiego do­pływu energii (38). Obok tego może występować agregacja kryształków i ich wytrącanie z wytworzeniem mili­metrowych kryształów, których zlepy są typowymi składnikami kamieni moczowych.

W doświadczeniach nad krystali­zacją z roztworów wodnych można więc łatwo wydzielić 5 stref (38). W strefie nienasyconej nie dochodzi do wzrostu kryształów, ani do sponta­nicznej krystalizacji, a istniejące kry­ształki mogą ulec rozpuszczeniu. W punkcie nasycenia proces rozpusz­czania kryształu i proces jego wzrostu są w stanie równowagi. W strefie me-tastabilnego przesycenia roztworu mo­że dochodzić do wzrostu kryształów wokół istniejących jąder kondensacji, choć prawdopodobieństwo samoistnej krystalizacji jest bardzo małe. Po przekroczeniu punktu krytycznego przesycenia dochodzi do samoistnego wypadania kryształów z roztworu, nawet bez ośrodków krystalizacji. W tej strefie proces krystalizacji wy­maga jednak pewnego czasu, rzędu 20—60 minut dla wytworzenia jed­norodnych jąder kondensacji.

Pak i wsp. (38, 39) wykazali, że substancją, która ma najprawdopo­dobniej zasadnicze znaczenie dla two­rzenia złogów fosforanu wapnia jest bruszyt (CaHPO4-2H2O). Za pomocą finezyjnej techniki oceniali stan prze­sycenia moczu względem bruszytu wyliczając iloczyn aktywności jonów:

[równanie]

Wykazali też, że mocz chorych tworzących złogi wapniowe jest naj­częściej przesycony względem bruszy­tu, zaś u osób bez kamieni przeważnie bywa nienasycony (39). Hipoteza Pa­ka o zasadniczym znaczeniu bruszytu w powstawaniu kamieni wapniowych opiera się na następujących przesłan­kach: 1) większość kamieni wapnio­wych (szczawianów, węglanów wa­pnia) ma jądro fosforanowe (5, 33), 2) pierwszą fazą stałą wytrącającą się z moczu pod wpływem CaCl2 lub tkanki organicznej jest bruszyt (38), a szczawian wapnia ulega wykrysta­lizowaniu zwykle dopiero na powierz­chni bruszytu, 3) zależnie od pH mo­czu i stężenia jonów szczawianowych, węglanowych czy fosforanowych, jądro bruszytu może obrastać apaty­tem, szczawianem wapnia, węglanem wapnia czy fosforanem wapnia (25), 4) alkaliczne pH sprzyja przesyceniu względem bruszytu, co dobrze tłu­maczy tworzenie kamieni podczas le­czenia alkaliami lub w przewlekłych zakażeniach pałeczką odmieńca, 5) nadczynność przytarczyc lub podanie egzogennego parathormonu powodu­je przesycenie moczu względem bru­szytu, a paratyroidektomia leczy tę nieprawidłowość (38). Do podobnych wniosków doszedł Robertson i wsp. (51, 54) badając fazę szczawianu wap­nia (wedelitu).

Przekroczenie iloczynu nasycenia nie wystarcza dla wytworzenia ośrod­ka samoistnej krystalizacji (ryc. 2). Ale Hodgkinson i wsp. (25) wykazali, badając dwugodzinne porcje moczu, że u chorych tworzących kamienie do-cltodzi dość często w ciągu doby do okresowego przekraczania iloczynu krystalizacji, co zdarza się tylko wy­jątkowo u osób zdrowych (ryc. 3).

Inhbitory krystalizacji

O współczynniku aktywności jonu (wzór ), decydują jego interakcje z innymi jonami znajdującymi się w roztworze. Suma interakcji jono­wych w roztworze może być określona pojęciem siły jonowej.

Najprostszym przypadkiem zmiany współczynnika aktywności jest wpływ pH (stężenia jonów wodorowych) na aktywność HPO42- zgodny z równa­niem:

[równanie]

z którego wynika, że wzrost stężenia [H+] będzie zmniejszał stężenie [HPO 42-], zaś alkalizacja będzie prze­suwała równowagę w lewo, co można interpretować jako wzrost aktywnoś­ci jonu [H2PO42-] w czasie wydalania alkalicznego moczu.

Podobne zależności istnieją między innymi jonami np.: dla jonu szcza-wianowego istnieje możliwość wytwa-rzenia kompleksów zarówno z jonem wapnia, jak i z jonem magnezu:

[równanie]

Stałe dysocjacji obu kompleksów są podobnego rzędu i stąd wynika moż­liwość zmniejszenia iloczynu nasyce­nia względem szczawianu wapnia w roztworze przez dodanie Mg2+, który zwiąże w kompleksowym związku część jonów szczawianowych i tym samym zmniejszy ich aktywność. Po­nieważ rozpuszczalność szczawianu magnezu jest znacznie lepsza niż szczawianu wapnia, takie postępowa­nie daje możliwość zapobiegania two­rzeniu czy narastaniu złogów szcza­wianu wapnia, co zostało praktycznie potwierdzone (13, 21, 22, 48, 59). W odniesieniu do kompleksów wap­niowych cechujących się stosunkowo małą rozpuszczalnością, mocz o prze­ciętnym stężeniu wapnia jest zabez­pieczony przed samoistną krystaliza­cją przez obecność konkurencyjnych anionów (cytryniany, siarczany, piro-fosforyny, aminokwasy, któtkie pep-tydy eta), jako też i przez obecność kationów konkurujących z wapniem nerek o łatwo wytrącalne aniony(Mg2+,Na+, K+, H+). Szczególne znaczenie kom-pleksujące dla wapnia mają cytrynia­ny, zwykle utrzymujące w moczu w kompleksie około 28% całkowitego wapnia, siarczany (12%) i fosfo­rany (9 %), przy czym pozostałe anio­ny łącznie kompleksują 2% całkowi­tego wapnia obecnego w moczu (5); najważniejszymi konkurentami wap­nia o anion fosforanowy są H+, Mg2+, Na+ i K+, zaś o anion (COO)2-2 -Mg2+, Na+ i K+ (14, 19, 51, 54). Warto zwrócić uwagę, że jony H2PO4 oraz H2P2O2-7 mogą również zmniej­szać aktywność jonów wapnia, co próbowano zresztą praktycznie wy­korzystać (33). Z tych rozważań wy­nika, że różnorodność składu jono­wego moczu (która u zdrowego osob­nika jest uwarunkowana różnorod­nością składu elektrolitowego pokar­mów) jest jednym z podstawowych mechanizmów zabezpieczających przed spontaniczną krystalizacją w moczu zgodnie z teorią roztworów wieloelektrolitowych. Zasadnicze te­oretyczne znaczenie miały tu prace Robertsona i jego współpracowników (51, 52), które wykazały, że większość inhibitorów krystalizacji to interakcje jonowe.

Zasługą Robertsona jest także poda­nie czterofazowego modelu powsta­wania złogów w drogach moczowych (54) (ryc. 3). W pierwszej fazie znacz­ne przesycenie moczu może spowo­dować krystalizację (faza kondensa­cji). W drugiej fazie dochodzi do wzrostu drobnych kryształków oraz do ich agregacji. Trzecia faza polega na wytworzeniu złogu krytycznej wiel­kości i jego zatrzymaniu w przebiegu dróg moczowych (dolny kielich, zwę­żenie). Faza czwarta polega na dal­szym szybkim wzroście kamienia.

W ostatnich latach udowodniono istnienie białkowych czynników ha­mujących agregację drobnych kryształ­ków, których struktura nie jest jesz­cze dostatecznie poznana (52). Istnie­je pewna proporcjonalność aktywno­ści hamującej agregację kryształków do stężenia kwaśnych mukopolisachary-dów, przede wszystkim kwasu hyalu-ronowego w moczu, która pozwala podejrzewać, że w tej frakcji fizjolo­gicznych białkowych składników mo­czu znajduje się hipotetyczny inhibi­tor. Wykazano też, że obecność, kwasu moczowego w moczu w stężeniach po­nad 3 mmol/1 blokuje aktywność te­go inhibitora (10) i ten fakt także próbowano wykorzystać terapeutycz-nie. Ważnym faktem jest też istnie­nie dobowego i rocznego rytmu akty­wności inhibitorów agregacji krysz­tałków (52). Niedobór inhibitorów precypitacji i agregacji kryształków soli wapniowych w moczu chorych na kamicę można wykazać tzw. do­datnim testem Howarda, który po­lega na szybkim uwapnieniu się w ich moczu chrząstek żebrowych krzywi­czych szczurów, czego nie stwierdza się w moczu ludzi zdrowych (26). Z niezupełnie pewnych doświadczeń wynika, że inhibitorem w tym teście mogą być pirofosforany.

Morfologia powstawania kamienia

Wiele danych o powstawaniu ka­mieni wapniowych uzyskano dro­gą śledzenia metodami cytochemii oraz mikroskopii elektronowej ich najwcześniejszych, śródmiąższowych zawiązków w preparatach biopsyj-nych oraz w nerkach zwierząt z ka­micą doświadczalną (1). W badaniach morfologicznych wysuwano trzy hi­potetyczne mechanizmy: 1) tworzenie złogów drogą wytrącania składników przekraczających iloczyn nasycenia i następowej agregacji drobnych kry­ształków: tj. podobnie jak powstaje kamień nazębny, 2) drogą osiadania soli nieorganicznych na wcześniej powstałej siatce organicznej utworzo­nej z mukoprotein i mukopolisacha-rydów (analogicznie do procesu two­rzenia kości ) i 3) drogą zwapnienia martwiczych ognisk miąższu nerko­wego powstałych np. wskutek miejscowego działania toksyn bakteryj­nych na stokach brodawek nerkowych (tzw. blaszki Randalla) w analogii do wapnienia martwiczej tkanki w in­nych sprawach chorobowych.

Wspomniane metody pozwoliły na uwidocznienie we wszystkich nerkach zawierających nie zakażone kamienie szczawianu wapnia lub/ i fosforanu wapnia tak zwanej kamicy wewnątrz nefronowej (4). Są to drobne mikro­skopowe twory o współśrodkowej blaszkowatej budowie, bogate w wapń i wykazujące dodatnią reakcję z kwa­sem nadjodowym (PAS — dodatnie). Można wykazać ich obecność w świe­tle dystalnych kanalików u osób z ka­micą wapniową. U niektórych osób stwierdza się tzw. mikrolity i zwap­nienia śródmiąższowe (blaszki Ran­dalla), które być może poprzedzają kamicę, a w sprzyjających warunkach do niej prowadzą.

Obrazy uzyskane w mikroskopie elektronowym wykazywały nie tylko w świetle kanalików, lecz także we-wnątrzkomórkowo w nabłonku ka­nalików kiście szpilkowatych tworów, prawdopodobnie utworzonych z bru­szytu, bez włókienek rusztowania or­ganicznego stwierdzanych w dojrza­łych kamieniach wapniowych (1). Z innych badań wynika, że najdrob­niejsze złogi fosforanu wapnia zawie­rają elementy organiczne, wyraźniej widoczne po demineralizacji przy po­mocy EDTA (5). Dość chaotyczny układ substancji organicznej stwier­dzany w obrębie złogów wapniowych skłania do wątpienia w pierwotną rolę tzw. rusztowania organicznego, w którym należy raczej dopatrywać się jedynie przypadkowych wtrętów „chwyconych" w trakcie agregacji i wzrostu kryształków nieorganicz­nych (1). Badania te nie rozstrzygnęły do końca spornej roli tzw. rusztowa nia organicznego w powstawaniu ka­mieni wapniowych, wykazały jednak, że wapń i fosforany lub szczawiany są obecne w najwcześniejszych ich zawiązkach (1, 5).

Podsumowanie

W ostatnim 10-leciu nagromadzono wartościowe wyniki prac podstawowych dotyczących etiologu wapniowej kamicy moczowej i interesujące obserwacje związanych z nią rzadkich defektów metabolizmu. Zastosowanie fizycznej teorii roztworów elektrohtowych do moczu pozwoliło na lepsze zrozumienie krystalizacji i wzrostu nieorganicznych kryształów w moczu. Sukcesy prób rozpuszczenia kamieni cystynowych, jak też manipulacji metabolicznych wiodących do rozpuszczenia kamieni zbudowanych z kwasu moczowego wzbudziły nadzieję, że zastosowanie zasad chemii klinicznej pomoże także w zapobieganiu nawrotowej kamicy wapniowej.