Epidemiologia i ogólna etiologia wapniowej kamicy moczowej
Kamica dróg moczowych jest jedną z najdawniej znanych chorób. Mimo to przyczyny dwu jej rodzajów obecnie najczęstszych nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione. Istnieją ogniska endemicznego występowania kamicy pęcherza w krajach rozwijających się (Indie, Pakistan, Afryka), które nikną wraz z postępem technicznym i wzrostem standardu życia. Kamienie te są u dzieci zbudowane z kwaśnego moczanu amonu i szczawianu wapnia, a u dorosłych z kwasu moczowego. W krajach uprzemysłowionych, o wysokim standardzie życia (Europa, Stany Zjednoczone) dominuje kamica wapniowa górnych dróg moczowych. Częstość złogów z fosforanu wapnia lub/ i szczawianu wapni wskazuje tendencję do wzrostu w miarę postępu technicznego i socjalnego w krajach rozwijających się, przy równoczesnym zanikaniu kamicy typu pierwszego.
W Polsce conajmniej 85% kamieni moczowych zawiera wapń (11, 64). Fosforany znajduje się w około 50% kamieni pierwotnych i w około 85% kamieni nawrotowych oraz wtórnych. Na podstawie tych danych nie należy jednak sądzić, że zaburzenia przemiany wapniowej i fosforanowej stanowią jedyny czynnik przyczynowy w kamicy wapniowej układu moczowego. Coraz więcej spostrzeżeń przemawia za kompleksową, wielo-czynnikową etiologią kamicy wapniowej. Jej przyczyny, z których nierzadko w konkretnym przypadku współistnieje kilka, można ująć w 3 grupy: 1) czynniki tkwiące w samym układzie moczowym, 2) czynniki ogólno-ustrojowe (metaboliczne) i 3) warunki środowiskowe (ryc. 1).
Co najmniej 3% ludności europejskiej wytwarza przynajmniej raz w życiu kamień moczowy. Duża częstość tego zjawiska nie powinna dziwić, jeżeli uwzględnimy fakt, że mocz nierzadko bywa roztworem przesyconym, a jego względny stan równowagi uwarunkowany jest wzajemnym oddziaływaniem rozpuszczonych substancji; nawet niewielki niedobór jednego składnika lub nadmiar innego może spowodować krystalizację i wytworzenie kamienia. Przy mieszanej diecie nerki człowieka muszą wydalić dziennie około 1200 milimoli tj. około 7,2 x 1026 cząsteczek rozpuszczonych w moczu. Wydalane są produkty przemiany materii, a więc mocznik, kreatynina, kwas moczowy, kwas szczawiowy i wiele innych anionów organicznych oraz jony wchodzące w skład pożywienia. Gdyby te substancje były wydalane jako roztwór izotoniczny względem ludzkiego od-białczonego osocza, potrzebne było-.by około 4,5 litra wody do ich rozcieńczenia. W normalnych warunkach są one jednak wydalane w objętości około 1,5 1 lub nawet mniejszej i dlatego osmotycznie czynne składniki moczu zostają zagęszczone trzykrotnie, a w warunkach niedoboru wody nawet 5—10-krotnie. Ten podstawowy fakt fizjologii nerek jest podłożem dla tworzenia kamieni moczowych w razie zaburzeń lub przeciążenia układu wydalniczego. Badania nad kamicą układu moczowego powinny więc zbliżyć nas do odpowiedzi na 2 zasadnicze pytania: 1) dlaczego 97% ludności nie ma kamieni moczowych i 2) dlaczego u konkretnego chorego powstaje kamień.
Zasada przekroczenia iloczynu rozpuszczalności
Istnieje ogólna zgodność co do tego, że niezależnie od pierwotnego czynnika patogenetycznego, materiałem ulegającym krystalizacji są składniki moczu występujące w nadmiernym stężeniu. Rola białkowych składników kamienia jest sporna. Niewielu tylko badaczy (4, 5) przypisuje im znaczenie pierwotnego zawiązka, niejako rusztowania w postaci siatki, której oka wypełniają wtórnie substancje krystaliczne. Pogląd ten oparty jest m. in. na spostrzeżeniach dotyczących tzw. kamicy nefronowej oraz na stwierdzeniu, że istnieją tzw. kamienie białkowe zupełnie pozbawione substancji nieorganicznych, nie ma natomiast kamieni zupełnie pozbawionych białka. Niemniej znaczna większość znawców uważa, że składniki białkowe, obecne we wszystkich złogach, nie są czynnikiem etiologicznym, a raczej ulegają biernemu odkładaniu wspólnie z wytrącającymi się krystaloidami. Najprostszym wytłumaczeniem powstawania kamienia wapniowego jest wytrącanie kryształków szczawianu wapnia lub fosforanu wapnia z przesyconego roztworu.
Kalcyfikacja tj. tworzenie się złogów wapnia, bez względu na to, czy dotyczy fizjologii (kości, chrząstki) czy patologii, podlega prawom krystalografii i teorii roztworów elektrolitowych. Dla większości substancji nieorganicznych znane są doświadczalnie ustalone iloczyny rozpuszczalności w wodzie. Przy obecności ośrodka krystalizacji przekroczenie iloczynu rozpuszczalności (iloczynu nasycenia) powstaje wzrost kryształu (54). Gdy brak jest fazy stałej, krystalizacja soli wapnia w moczu prze-
biega w dwóch fazach: 1) faza wstępna z wytworzeniem jądra kondensacji oraz 2) faza szybkiego wzrostu kryształu. Pak i wsp. (38) wykazali, że kryształki fosforanu wapnia (bru-szytu — CaHPO4 • 2H2O) tworzą się przy stężeniach ponad 10 mmol/1. Przy stężeniach pomiędzy 5 i l0mmol/ 1 dochodzi do wzrostu kryształów wokół niespecyficznych jąder kondensacji. Przy stężeniu 5 mmol/1, równym iloczynowi nasycenia, dla wzrostu kryształu niezbędne są specyficzne jądra krystalizacji. Poniżej 5 mmol/1 roztwór jest nienasycony, nie dochodzi do wzrostu już istniejących kryształów, ani nie tworzą się spontaniczne strąty; może natomiast ulec rozpuszczeniu pewna ilość kryształów bruszytu (rycina 2).
Stopień nasycenia roztworu zależy nie tylko od stężenia jonów, lecz ponadto od interakcji jonowych między różnymi składnikami (tworzenie par jonowych *) oraz od tworzenia che-
latowych ** połączeń z niektórymi cząsteczkami składowymi roztworu (52).
Tworzenie jąder kondensacji w jednorodnym roztworze zachodzi dopiero po przekroczeniu krytycznego przesycenia. Fluktuacje stężenia składników w przesyconym roztworze mogą doprowadzić do tworzenia krótkotrwałych skupień jonów drogą agregacji (25). Agregaty jonowe o różnej wielkości podlegają prawu Kelvina-Gibbsa, według którego tworzenie kropli wymaga energii. Ilość energii wymaganej dla utrzymania agregatu jonów maleje w miarę wzrostu średnicy skupiska jonów. Przy pewnej wielkości jądra kondensacji (tzw. wielkość krytyczna) dalszy wzrost kryształu wymaga już tvlko niewielkiego dopływu energii (38). Obok tego może występować agregacja kryształków i ich wytrącanie z wytworzeniem milimetrowych kryształów, których zlepy są typowymi składnikami kamieni moczowych.
W doświadczeniach nad krystalizacją z roztworów wodnych można więc łatwo wydzielić 5 stref (38). W strefie nienasyconej nie dochodzi do wzrostu kryształów, ani do spontanicznej krystalizacji, a istniejące kryształki mogą ulec rozpuszczeniu. W punkcie nasycenia proces rozpuszczania kryształu i proces jego wzrostu są w stanie równowagi. W strefie me-tastabilnego przesycenia roztworu może dochodzić do wzrostu kryształów wokół istniejących jąder kondensacji, choć prawdopodobieństwo samoistnej krystalizacji jest bardzo małe. Po przekroczeniu punktu krytycznego przesycenia dochodzi do samoistnego wypadania kryształów z roztworu, nawet bez ośrodków krystalizacji. W tej strefie proces krystalizacji wymaga jednak pewnego czasu, rzędu 20—60 minut dla wytworzenia jednorodnych jąder kondensacji.
Pak i wsp. (38, 39) wykazali, że substancją, która ma najprawdopodobniej zasadnicze znaczenie dla tworzenia złogów fosforanu wapnia jest bruszyt (CaHPO4-2H2O). Za pomocą finezyjnej techniki oceniali stan przesycenia moczu względem bruszytu wyliczając iloczyn aktywności jonów:
[równanie]
Wykazali też, że mocz chorych tworzących złogi wapniowe jest najczęściej przesycony względem bruszytu, zaś u osób bez kamieni przeważnie bywa nienasycony (39). Hipoteza Paka o zasadniczym znaczeniu bruszytu w powstawaniu kamieni wapniowych opiera się na następujących przesłankach: 1) większość kamieni wapniowych (szczawianów, węglanów wapnia) ma jądro fosforanowe (5, 33), 2) pierwszą fazą stałą wytrącającą się z moczu pod wpływem CaCl2 lub tkanki organicznej jest bruszyt (38), a szczawian wapnia ulega wykrystalizowaniu zwykle dopiero na powierzchni bruszytu, 3) zależnie od pH moczu i stężenia jonów szczawianowych, węglanowych czy fosforanowych, jądro bruszytu może obrastać apatytem, szczawianem wapnia, węglanem wapnia czy fosforanem wapnia (25), 4) alkaliczne pH sprzyja przesyceniu względem bruszytu, co dobrze tłumaczy tworzenie kamieni podczas leczenia alkaliami lub w przewlekłych zakażeniach pałeczką odmieńca, 5) nadczynność przytarczyc lub podanie egzogennego parathormonu powoduje przesycenie moczu względem bruszytu, a paratyroidektomia leczy tę nieprawidłowość (38). Do podobnych wniosków doszedł Robertson i wsp. (51, 54) badając fazę szczawianu wapnia (wedelitu).
Przekroczenie iloczynu nasycenia nie wystarcza dla wytworzenia ośrodka samoistnej krystalizacji (ryc. 2). Ale Hodgkinson i wsp. (25) wykazali, badając dwugodzinne porcje moczu, że u chorych tworzących kamienie do-cltodzi dość często w ciągu doby do okresowego przekraczania iloczynu krystalizacji, co zdarza się tylko wyjątkowo u osób zdrowych (ryc. 3).
Inhbitory krystalizacji
O współczynniku aktywności jonu (wzór ), decydują jego interakcje z innymi jonami znajdującymi się w roztworze. Suma interakcji jonowych w roztworze może być określona pojęciem siły jonowej.
Najprostszym przypadkiem zmiany współczynnika aktywności jest wpływ pH (stężenia jonów wodorowych) na aktywność HPO42- zgodny z równaniem:
[równanie]
z którego wynika, że wzrost stężenia [H+] będzie zmniejszał stężenie [HPO 42-], zaś alkalizacja będzie przesuwała równowagę w lewo, co można interpretować jako wzrost aktywności jonu [H2PO42-] w czasie wydalania alkalicznego moczu.
Podobne zależności istnieją między innymi jonami np.: dla jonu szcza-wianowego istnieje możliwość wytwa-rzenia kompleksów zarówno z jonem wapnia, jak i z jonem magnezu:
[równanie]
Stałe dysocjacji obu kompleksów są podobnego rzędu i stąd wynika możliwość zmniejszenia iloczynu nasycenia względem szczawianu wapnia w roztworze przez dodanie Mg2+, który zwiąże w kompleksowym związku część jonów szczawianowych i tym samym zmniejszy ich aktywność. Ponieważ rozpuszczalność szczawianu magnezu jest znacznie lepsza niż szczawianu wapnia, takie postępowanie daje możliwość zapobiegania tworzeniu czy narastaniu złogów szczawianu wapnia, co zostało praktycznie potwierdzone (13, 21, 22, 48, 59). W odniesieniu do kompleksów wapniowych cechujących się stosunkowo małą rozpuszczalnością, mocz o przeciętnym stężeniu wapnia jest zabezpieczony przed samoistną krystalizacją przez obecność konkurencyjnych anionów (cytryniany, siarczany, piro-fosforyny, aminokwasy, któtkie pep-tydy eta), jako też i przez obecność kationów konkurujących z wapniem nerek o łatwo wytrącalne aniony(Mg2+,Na+, K+, H+). Szczególne znaczenie kom-pleksujące dla wapnia mają cytryniany, zwykle utrzymujące w moczu w kompleksie około 28% całkowitego wapnia, siarczany (12%) i fosforany (9 %), przy czym pozostałe aniony łącznie kompleksują 2% całkowitego wapnia obecnego w moczu (5); najważniejszymi konkurentami wapnia o anion fosforanowy są H+, Mg2+, Na+ i K+, zaś o anion (COO)2-2 -Mg2+, Na+ i K+ (14, 19, 51, 54). Warto zwrócić uwagę, że jony H2PO4 oraz H2P2O2-7 mogą również zmniejszać aktywność jonów wapnia, co próbowano zresztą praktycznie wykorzystać (33). Z tych rozważań wynika, że różnorodność składu jonowego moczu (która u zdrowego osobnika jest uwarunkowana różnorodnością składu elektrolitowego pokarmów) jest jednym z podstawowych mechanizmów zabezpieczających przed spontaniczną krystalizacją w moczu zgodnie z teorią roztworów wieloelektrolitowych. Zasadnicze teoretyczne znaczenie miały tu prace Robertsona i jego współpracowników (51, 52), które wykazały, że większość inhibitorów krystalizacji to interakcje jonowe.
Zasługą Robertsona jest także podanie czterofazowego modelu powstawania złogów w drogach moczowych (54) (ryc. 3). W pierwszej fazie znaczne przesycenie moczu może spowodować krystalizację (faza kondensacji). W drugiej fazie dochodzi do wzrostu drobnych kryształków oraz do ich agregacji. Trzecia faza polega na wytworzeniu złogu krytycznej wielkości i jego zatrzymaniu w przebiegu dróg moczowych (dolny kielich, zwężenie). Faza czwarta polega na dalszym szybkim wzroście kamienia.
W ostatnich latach udowodniono istnienie białkowych czynników hamujących agregację drobnych kryształków, których struktura nie jest jeszcze dostatecznie poznana (52). Istnieje pewna proporcjonalność aktywności hamującej agregację kryształków do stężenia kwaśnych mukopolisachary-dów, przede wszystkim kwasu hyalu-ronowego w moczu, która pozwala podejrzewać, że w tej frakcji fizjologicznych białkowych składników moczu znajduje się hipotetyczny inhibitor. Wykazano też, że obecność, kwasu moczowego w moczu w stężeniach ponad 3 mmol/1 blokuje aktywność tego inhibitora (10) i ten fakt także próbowano wykorzystać terapeutycz-nie. Ważnym faktem jest też istnienie dobowego i rocznego rytmu aktywności inhibitorów agregacji kryształków (52). Niedobór inhibitorów precypitacji i agregacji kryształków soli wapniowych w moczu chorych na kamicę można wykazać tzw. dodatnim testem Howarda, który polega na szybkim uwapnieniu się w ich moczu chrząstek żebrowych krzywiczych szczurów, czego nie stwierdza się w moczu ludzi zdrowych (26). Z niezupełnie pewnych doświadczeń wynika, że inhibitorem w tym teście mogą być pirofosforany.
Morfologia powstawania kamienia
Wiele danych o powstawaniu kamieni wapniowych uzyskano drogą śledzenia metodami cytochemii oraz mikroskopii elektronowej ich najwcześniejszych, śródmiąższowych zawiązków w preparatach biopsyj-nych oraz w nerkach zwierząt z kamicą doświadczalną (1). W badaniach morfologicznych wysuwano trzy hipotetyczne mechanizmy: 1) tworzenie złogów drogą wytrącania składników przekraczających iloczyn nasycenia i następowej agregacji drobnych kryształków: tj. podobnie jak powstaje kamień nazębny, 2) drogą osiadania soli nieorganicznych na wcześniej powstałej siatce organicznej utworzonej z mukoprotein i mukopolisacha-rydów (analogicznie do procesu tworzenia kości ) i 3) drogą zwapnienia martwiczych ognisk miąższu nerkowego powstałych np. wskutek miejscowego działania toksyn bakteryjnych na stokach brodawek nerkowych (tzw. blaszki Randalla) w analogii do wapnienia martwiczej tkanki w innych sprawach chorobowych.
Wspomniane metody pozwoliły na uwidocznienie we wszystkich nerkach zawierających nie zakażone kamienie szczawianu wapnia lub/ i fosforanu wapnia tak zwanej kamicy wewnątrz nefronowej (4). Są to drobne mikroskopowe twory o współśrodkowej blaszkowatej budowie, bogate w wapń i wykazujące dodatnią reakcję z kwasem nadjodowym (PAS — dodatnie). Można wykazać ich obecność w świetle dystalnych kanalików u osób z kamicą wapniową. U niektórych osób stwierdza się tzw. mikrolity i zwapnienia śródmiąższowe (blaszki Randalla), które być może poprzedzają kamicę, a w sprzyjających warunkach do niej prowadzą.
Obrazy uzyskane w mikroskopie elektronowym wykazywały nie tylko w świetle kanalików, lecz także we-wnątrzkomórkowo w nabłonku kanalików kiście szpilkowatych tworów, prawdopodobnie utworzonych z bruszytu, bez włókienek rusztowania organicznego stwierdzanych w dojrzałych kamieniach wapniowych (1). Z innych badań wynika, że najdrobniejsze złogi fosforanu wapnia zawierają elementy organiczne, wyraźniej widoczne po demineralizacji przy pomocy EDTA (5). Dość chaotyczny układ substancji organicznej stwierdzany w obrębie złogów wapniowych skłania do wątpienia w pierwotną rolę tzw. rusztowania organicznego, w którym należy raczej dopatrywać się jedynie przypadkowych wtrętów „chwyconych" w trakcie agregacji i wzrostu kryształków nieorganicznych (1). Badania te nie rozstrzygnęły do końca spornej roli tzw. rusztowa nia organicznego w powstawaniu kamieni wapniowych, wykazały jednak, że wapń i fosforany lub szczawiany są obecne w najwcześniejszych ich zawiązkach (1, 5).
Podsumowanie
W ostatnim 10-leciu nagromadzono wartościowe wyniki prac podstawowych dotyczących etiologu wapniowej kamicy moczowej i interesujące obserwacje związanych z nią rzadkich defektów metabolizmu. Zastosowanie fizycznej teorii roztworów elektrohtowych do moczu pozwoliło na lepsze zrozumienie krystalizacji i wzrostu nieorganicznych kryształów w moczu. Sukcesy prób rozpuszczenia kamieni cystynowych, jak też manipulacji metabolicznych wiodących do rozpuszczenia kamieni zbudowanych z kwasu moczowego wzbudziły nadzieję, że zastosowanie zasad chemii klinicznej pomoże także w zapobieganiu nawrotowej kamicy wapniowej.