PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

Ocena wpływu systemowej chemioterapii przedoperacyjnej i pooperacyjnej stosowanej według zmodyfikowanego schematu MVAC na przeżycie chorych leczonych z powodu naciekającego raka pęcherza moczowego z uwzględnieniem stopnia złośliwości nowotworu (G)
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2002/55/1.

autorzy

Wojciech Kołaczyk 1, Janusz Dembowski 2, Jerzy Lorenz 2, Krzysztof Dudek 3
1 Oddział Urologii Szpitala Wojewódzkiego w Legnicy
Ordynator oddziału: dr Wojciech Kołaczyk
2 Katedra i Klinika Urologii Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik kliniki: prof, dr hab. Jerzy Lorenz
3 Zakład Inżynierii Niezawodności i Diagnostyki Politechniki we Wrocławiu

słowa kluczowe

pęcherz moczowy, naciekający rak pęcherza moczowego, chemioterapia systemowa

streszczenie

Wstęp. Chemioterapia systemowa według schematu MVAC jest powszechnie stosowana w leczeniu naciekającego raka pęcherza moczowego.
Założenia i cel pracy. Celem pracy była ocena wpływu chemioterapii systemowej, stosowanej według zmodyfikowanego schematu MVAC w formie przedoperacyjnej i pooperacyjnej na przeżycie chorych, leczonych z powodu naciekającego raka pęcherza moczowego (z uwzględnieniem zależności od stopnia złośliwości (G) guza).
Materiał i metody. Retrospektywnej ocenie poddano przeżycie pacjentów w trzech grupach: pierwsza to chorzy, którzy przed cy-stektomią byli poddani chemioterapii systemowej (grupa N), druga to pacjenci, u których zastosowano chemioterapię po operacji (grupa A), trzecią stanowili pacjenci poddani tylko cystektomii radykalnej (grupa K). Ponadto pacjenci zostali podzieleni na dwie podgrupy: pierwsza to chorzy z guzem ograniczonym do pęcherza moczowego (Tl+T2+T3a), a drugą stanowili pacjenci, u których guz przechodził poza pęcherz moczowy (T3b+T4a+T4b). U wszystkich chorych guz wychodził z nabłonka przejściowego dróg moczowych. Ocenie poddano czas przeżycia chorych, u których guz był w stopniu G2 lub G3. W stopniu G2 w grupie K było 19 chorych, w grupie N - 8 i w grupie A - 8 pacjentów. W stopniu G3 było w grupie K - 40 pacjentów, w grupie N - 36 chorych, w grupie A - 17 chorych. Chemioterapia była stosowana w dawkach jak w oryginalnym schemacie MVAC z wyłączeniem VBL i MTX w 15. i 22. dobie cyklu. Przeciętnie stosowano trzy cykle chemioterapii. Obliczeń statystycznych dokonano z zastosowaniem tabel trwania życia.
Wyniki. W grupie chorych, u których guz był ograniczony do pęcherza moczowego w stopniu G2 i G3, od ósmego roku przeżycie było większe w grupie N. Wśród chorych, u których guz przechodził poza narząd w stopniu G3, przeżycia 8-letnie odnotowano tylko w grupie N.
Wnioski. Czas przeżycia pacjentów, poddanych chemioterapii przedoperacyjnej, u których rozpoznano guz o stopniu złośliwości G2 lub G3, byl istotnie większy niż w pozostałych grupach (p<0,05). Chemioterapia systemowa wykazuje znaczniejszy wpływ na przeżycie chorych z guzem słabo zróżnicowanym w stopmiu G3.
WSTĘP Pacjenci z naciekającym rakiem pęcherza moczowego stanowią dużą grupę chorych leczonych w oddziałach urologicznych z powodu choroby nowotworowej. W związku z tym wciąż poszukuje się najbardziej skutecznych metod ich leczenia. Jednym ze sposobów powszechnie stosowanych jest kojarzenie cystektomii z chemioterapią systemową przedoperacyjną lub pooperacyjną. Celem naszej pracy była ocena wpływu chemioterapii systemowej przed- i pooperacyjnej, stosowanej według zmodyfikowanego schematu MVAC, na przeżycie chorych leczonych z powodu inwazyjnego raka pęcherza moczowego, z uwzględnieniem zależności od stopnia złośliwości (G) guza. MATERIAŁ I METODA Retrospektywnej ocenie poddano grupę 128 chorych leczonych w latach 1989-1999 w Oddziale Urologii Szpitala Wojewódzkiego w Legnicy i w Klinice Urologii Akademii Medycznej we Wrocławiu. Przeciętny czas obserwacji wyniósł 3,2 roku (s = 2,4) (najdłuższy: 10 lat i 3 miesiące; najkrótszy: 3 miesiące). Wszyscy chorzy, w grupy kontrolnej i w grupie z chemioterapią, byli poddani cystektomii radykalnej jako leczeniu zasadniczemu. Chemioterapia, którą stosowano według zmodyfikowanego schematu MVAC, była podawana przed operacją lub w okresie do dwóch miesięcy po operacji. Chemioterapia była stosowana co 28 dni w dawkach jak w oryginalnym schemacie MVAC (z wyjątkiem podawania VBL i MTX w 15. i 22. dniu cyklu). Liczba cykli wynosiła od 2 do 5 (średnio: 3). Oceniano czas przeżycia pacjentów, u których stwierdzono raka wychodzącego z nabłonka przejściowego dróg moczowych. Badania histopatologiczne wszystkich pacjentów zostały przeprowadzone w Pracowni Histopatologicznej Wojewódzkiego Szpitala Zespolonego we Wrocławiu. Stopień zaawansowania choroby oceniano na podstawie badania histopatologicznego, wykonanego po cystektomii, oraz na podstawie wyników badań dodatkowych, przeprowadzonych przed operacją. W ocenie stopnia zawansowania posługiwano się skalą TNM; w ocenie stop- nia złośliwości guza G stosowano skalę od GO do G3, zalecaną (z powodu powszechności jej stosowania w praktyce klinicznej) przez WHO i UICC do 1987 roku. Przeciętny wiek pacjentów wynosił \\\'x = 58,6 lat (s = 7,2 roku). Pacjentów podzielono na trzy grupy: pierwsza (grupa N - 44 chorych), to pacjenci, u których przed usunięciem pęcherza moczowego zastosowano chemioterapię systemową, drugą (grupa A - 25) stanowili chorzy, którym podano chemioterapię po operacji; trzecia (grupa K - 59) to pacjenci leczeni tylko operacyjnie cystekto-mią. Pacjenci w trzech poddanych ocenie grupach zostali dodatkowo podzieleni na dwie podgrupy. Pierwszą stanowili chorzy z guzem ograniczonym do narządu (Tl+T2+T3a) - 72 leczonych, drugą stanowili chorzy u których guz przechodził poza ścianę pęcherza moczowego (T3b+T4a+T4b) - 56 chorych. Z guzem w stopniu złośliwości G2 leczono 35 chorych, z czego w grupie A - 8 chorych, w grupie N -8 i w grupie K - 19 pacjentów. U 93 chorych stwierdzono stopień złośliwości G3, z tego do grupy A zaliczono 17 chorych, do grupy N - 36, a do grupy K - 40 pacjentów. WYNIKI Poddając ocenie przeżycie chorych z guzem w stopniu złośliwości G2 i G3 - zarówno ograniczonym do pęcherza moczowego, jak i przechodzącym poza narząd -stwierdzono, że w grupie A (cystektomia + chemioterapia pooperacyjna) nie ma przeżyć dłuższych niż 5 lat od początku obserwacji. W przypadku chorych z guzem G2, ograniczonym do pęcherza moczowego, przeżycie 5- i 8-letnie w grupie N (chemioterapia przedoperacyjną + cystektomia) wynosi 100%; w grupie K. (cystektomia) przeżycie 5-letnie wynosi - 76,5%, ale nie ma przeżyć 8-letnich. Na uwagę zasługuje brak przeżyć 5-letnich w grupie A (cystektomia + chemioterapia pooperacyjna). Analizie nie poddano podgrupy chorych z guzem wykraczającym poza narząd, ze względu na zbyt matą liczbę leczonvch. Najbardziej liczną grupą chorych, poddanych ocenie i leczonych z powodu naciekającego raka pęcherza moczowego, była grupa ze stopniem złośliwości G3 i liczyła ona 93 pacjentów. Wśród pacjentów, u których guz był ograniczony do pęcherza moczowego stwierdzono, że przeżycie 5-letnie wynosi w grupie K (cystektomia) -72,6%, w grupie N (chemioterapia przedoperacyjna + cystektomia) - 71,7%, a w grupie A (cystektomia + chemioterapia pooperacyjna) - 29,7%. Przeżyć dłuższych niż 5 lat nie było w grupie A (cystektomia + chemioterapia pooperacyjna). W grupie N (chemioterapia przed-operacyjna + cystektomia) przeżyć 8-letnich było 71,7%, a w grupie K (cystektomia) - 59,4%. Inaczej przedstawiało się przeżycie w grupie chorych z guzem przechodzącym poza narząd. Przeżycie 5-letnie w grupie N (chemioterapia przcdopcracyjna + cystektomia) wynosiło 39,2%, w grupie A (cystektomia + chemioterapia pooperacyjna) 32,8%, a w grupie K (cystektomia) - 18,5%. Przeżycia 8-letnie odnotowano tylko w grupie N - 28%. DYSKUSJA Podstawowym problemem, który zmusza urologów do poszukiwania nowych metod wspomagających skuteczność leczenia chorych, leczonych z powodu naciekającego raka pęcherza moczowego, jest brak spektakularnego postępu w efektach terapeutycznych. Jedną z metod leczenia wspomagającego jest chemioterapia systemowa, stosowana według schematu MVAC. Przedstawiane wyniki tej formy chemioterapii zmieniały się na przestrzeni ostatnich 18 lat. W pierwszych latach były bardzo obiecujące. Początkowo zalecano chemioterapię w okresie przedoperacyjnym, następnie dominował trend stosowania jej głównie po operacji [4,9,10]. Ostatnio znowu wraca się do koncepcji chemioterapii neo-adjuvantnej, stosowanej nie tylko przed cystektomia [2,3,5,11], ale również w połączeniu z innymi metodami, w celu zachowania pęcherza moczowego [8]. Przedstawiona ocena przeżycia pacjentów, w zależności od stopnia złośliwości guza, miała na celu stwierdzenie, czy istnieje zależność pomiędzy stopniem złośliwości a skutecznością chemioterapii systemowej i czasem przeżycia chorych leczonych z powodu naciekającego raka pęcherza moczowego. Stwierdzono, że w grupie A (cystektomia + chemioterapia pooperacyjna) nie było przeżyć dłuższych niż 5 lat, natomiast w grupie N (chemioterapia przedoperacyjna + cystektomia) przeżycia 5- i 8-letnie najczęściej były obserwowane w każdej z analizowanych grup i podgrup. Istotnym wydaje się spostrzeżenie, że w podgrupie chorych z guzem G3, przechodzącym poza narząd, odsetek 5-letnich przeżyć w grupie A i N był zbliżony, natomiast w grupie K, a więc u chorych nie leczonych chemioterapią, był prawie o połowę mniejszy. O większej skuteczności chemioterapii systemowej w guzach słabo zróżnicowanych świadczy również obserwacja, że wśród chorych z guzem średnio zróżnicowanym w stopniu G2, ograniczonym do narządu, przeżycia 5-letnie w grupie K i N były porównywalne, a różnica w przeżyciu 8-letnim nic była statystycznie istotna. Mogłoby to zatem sugerować, że chemioterapia systemowa ma większy wpływ na leczenie chorych z guzami słabo zróżnicowanymi, o dużej aktywności biologicznej Problem skuteczności leczenia chorych, którzy byli poddani chemioterapii systemowej z uwzględnieniem zależności od stopnia złośliwości G guza pęcherza moczowego, nie jest dobrze poznany. Spośród autorów, którzy rozpatrywali ten problem, Srougi i wsp. stwierdzili w swojej pracy, że zastosowana chemioterapia systemowa zwiększa liczbę odpowiedzi całkowitych (CR) u chorych z guzem dobrze zróżnicowanym Gl w większym stopniu, niż u chorych z guzem w stopniu G2. Z kolei liczba odpowiedzi częściowych (PR) była większa w grupie chorych z guzem słabiej zróżnicowanym G2 niż w grupie z guzem w stopniu Gl. Należy zaznaczyć, że ze względu na niewielką liczbę chorych w ocenianych grupach, różnica ta nie była istotna statystycznie [1]. Serretta V, oceniając również procent całkowitych odpowiedzi (CR) na leczenie u chorych, u których zastosowano chemioterapię, stwierdził, że u pacjentów z guzem w stopniu G2 wynosiła ona 33%, natomiast w grupie leczonych z guzem w stopniu G3 - 50%. Jednak, ze względu na małą liczbę chorych z guzem G2 (6 pacjentów), wynik ten nie jest istotny statystycznie [6]. Sternberg C. N. i wsp., poddając ocenie skuteczność chemioterapii, stosowanej według schematu MVAC, stwierdziła, że większą liczbę całkowitych odpowiedzi (CR) obserwowano w grupie z guzem słabo zróżnicowanym G3 (13/27 leczonych) niż w grupie z guzem w stopniu złośliwości G2 (4/16) [7].Podobna obserwacja została opisana w wieloośrodko-wej pracy dokonanej przez EORTC Genito-Urinary Group, Australian Bladder Cancer Study Group, National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, Finnbladder, Norwegian Bladder Cancer Study Group, and Club Urologico Espanol de Tratamiento Oncologi-co. W badaniu tym stwierdzono, że chemioterapia miała większy wpływ na przeżycie chorych z nowotworem w stopniu złośliwości G3. Obserwacja ta, według autorów, powinna być traktowana jako implikacja do dalszych badań [3]. Zatem, w większości cytowanych prac stwierdza się wpływ chemioterapii systemowej na guz nowotworowy, co przemawia za istnieniem istotnych wskazań do jej stosowania u chorych leczonych z powodu naciekającego raka pęcherza moczowego, zwłaszcza o wyższym stopniu złośliwości (G2 i G3). WNIOSKI W badanej grupie chorych z rakiem pęcherza moczowego czas przeżycia pacjentów, poddanych chemioterapii przedoperacyjnej z guzem w stopniu złośliwości G2 lub G3, był istotnie większy (p< 0,05), niż w pozostałych grupach. Ponadto, chemioterapia systemowa jest skuteczniejsza u chorych z guzem o wyższym stopniu złośliwości G.

piśmiennictwo

  1. 1. Srougi M, Simon AW: Primary methotrexate, vinblaslin, doxoru-bicin and cisplalin chemotherapy and bladder preservation in locally invasive bladder cancer: 5 year followup. J Urol 1994; 593-597.
  2. 2. Rueben H, Olio T: Lokal foigeschrittenes oder metastasiertes Hamblasenkarzinom. Urologie 2001; 40; 464-467.
  3. 3. International collaboration of trialists on behalf of the Medical Research Council Advanced Bladder Cancer Working Part)\\\' EORTC Genilo-Urinary Group, Australian Bladder Cancer Siudy Group, National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, Finnbladder, Norwegian Bladder Cancer Study Group, and Club Urologico Espanol de Tralamienlo Oncologi-co: Neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: a randomised controlled trial. The Lancet 1999; 354,14; 533-540.
  4. 4. Skinner DG, Daniels, JR Christy AR, Licskovsky G, Boyd SD, Nichols P, Kern W, Sakamoto J, Krailo M, Groshen S: The role of adjuvant chemotherapy following cystectomy for invasive bladder cancer: a prospective comparative trial. J Urol 1991; 145; 459-467.
  5. 5. Malmstroem P, Rintala E, Wahlquist R, Hellstroem P, Hellsten S, Hannisdal E and Members of the Nordic Cooperative Bladder Cancer Study Group: Five year followup of a prospective trial of radical cystectomy and neodajuvant chemotherapy: Nordic Cystectomy Trial I. J Urol 1996; 155; 1903-1906.
  6. 6. Seretta V, Lo Greco G, Pavonc C, Pavone-Macaluso M: The fate of patients with locally advanced bladder cancer treated consen\\\'atively with neoadjuvant chemotherapy, extensive transurethral resection and radiotherapy: 10-year experience. J Urol 1998: 159; 1187-1191.
  7. 7. Sternberg CN, MD, Arena MG, Calabresi MDF, MD, De Car-li P, MD, Plalania A, MD, Zeuli M, MD, Giannarelli M, MS, Cancrini A, MD, Pansadoro V, M. D: Neoadjuvant M. -VAC (ethotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin) for infńtra-ting transitional cell carcinoma of the bladder. Cancer 1993; 72,6; 1975-1982.
  8. 8. Herr HW, Bajorin DF, Scher HI: Neoadjuvant chemotherapy and bladder sparing suigeiy for invasive bladder cancer: ten-year outcame. J Clin Oncol 1998; 16, 4; 1298-1301.
  9. 9. Dimopoulos MA, Moulopoulos LA; Role of adjuvant chemotherapy in the treatment of invasive carcinoma of the urinary bladder. J Clin Oncol 1998; 16, 4; 1601-1612.
  10. 10. Martinez-Pineiro JA, Martinez-Pineiro L: The role of neoadjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer. Brit J Urol 1998; 82; 33-42.
  11. 11. Schulz-Lampel D, Lampel A: Neoadjuvant and adjuvant treatment of locally invasivae bladder cancer. Cur Op in Urol 1999; 8; 419-424.

adres autorów

Wojciech Kolaczyk
Szpital Wojewódzki Oddział Urologii
al. Iwaszkiewicza 5
76-866 Legnica