english version wersja do druku
	kwartalnik ISSN 0500-7208 Czasopismo punktowane przez KBN, Index Copernicus oraz w bazie GBL

WSTĘP Rak nerkowokomorkowy stanowi około 3% nowotworów złośliwych spotykanych u ludzi. Jest trzecim co do częstości występowania nowotworem złośliwym układu narzazów moczowo-płciowych. Rak nerki jest nowotworem o trudnym do przewidzenia przebiegu i niezadowalających wynikach leczenia. U około 45% chorych rak ograniczony jest do nerki, około 25% występują przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych, a u 30% w momencie rozpoznania stwierdza się rozsiew nowotworu [1,2]. Chirurgiczne leczenie chorych na raka nerki jest obecnie jedynym skutecznym sposobem leczenia. Wyleczenie osiąga się jednak tylko w początkowych stadiach zaawansowania nowotworu. Rokowanie w bardziej zaawansowanych okresach choroby jest niepomyślne; dotychczas nie znaleziono skutecznej metody leczenia. Napromienianie, chemioterapia, hormonoterapia czy immunoterapia nic zapewnia chorym wyleczenia ani długotrwałych remisji. Guzy nowotworowe nerek uważane są za promienio-oporne. Korzyść z pooperacyjnej radioterapii została wykazana w szeregu wczesnych retrospektywnych badań. Skojarzenie leczenia chirurgicznego z radioterapią ma w założeniu podwyższyć efektywność leczenia miejscowego i w konsekwencji przyczynić się do poprawy odległych wyników leczenia. Większość retrospektywnych opracowań z lal 60. wydawała się potwierdzać powyższą tezę. Wyniki leczenia w grupach chorych leczonych chirurgicznie z następową radioterapią były lepsze w porównaniu z grupami chorych leczonych tylko chirurgicznie [3,4]. Celem pracy jest ocena wpływu pooperacyjnej radioterapii na występowanie wznowy miejscowej i przerzutów odległych u chorych z rakiem nerki. MATERIAŁ I METODY Badaniem retrospektywnym objęto 251 chorych operowanych z powodu raka jasnokomórkowego nerki, którzy zostali skierowani do Regionalnego Centrum Onkologii w Bydgoszczy w celu rozważenia uzupełniającego leczenia promieniami jonizującymi. Analizą objęto chorych leczonych w latach 1985-1999. Obserwacje zakończono 30 czerwca 1999 roku. Pacjenci byli wcześniej operowani w oddziałach urologii byłych województw: bydgoskiego, pilskiego, włocławskiego i toruńskiego oraz w Klinice Urologii Akademii Medycznej w Bydgoszczy. U większości chorych wykonano radykalne wycięcie nerki (z założenia radykalną nefrektomię: wycięcie nerki wraz z powięzią Geroty, regionalnymi węzłami chłonnymi i nadnerczem) z dostępu przezotrzewnowego (83,27%) lub lędźwiowego (16,7%). Analizą objęto 251 chorych, u których stwierdzono wskazania do pooperacyjnej radioterapii: naciekanie torebki włóknistej, naciekanie Ikanki tłuszczowej około-nerkowej, naciekanie miedniczki nerkowej, naciekanie szypuły naczyniowej, obecność czopu nowotworowego w naczyniach, przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych. W ocenie stadium zaawansowania raka nerki posłużono się czterostopniowym systemem klasyfikacji według Robsona ze względu na łatwiejsze pogrupowanie pacjentów według niekorzystnych czynników rokowniczych oraz na możliwość dokonania lepszego porównania z danymi, zawartymi w literaturze (ryc. 1). Chorzy poddani analizie zostali podzieleni na dwie grupy. Grupę I chorych, leczonych tylko operacyjnie, stanowiło 115 chorych (46%). Grupa II składała się z 136 chorych (54%); zostali oni poddani leczeniu operacyjnemu i pooperacyjnej radioterapii. W skład każdej z tych grup wchodzili pacjenci w stadium zaawansowania B i C według Robsona. W stadium B leczono 148 chorych (59%), w stadium C - 103 chorych (41%) (ryc. 2). Grupa pacjentów, nie leczona metodą skojarzoną, a leczona tylko operacyjnie, została utworzona z chorych, którzy zgłosili się do Przychodni Regionalnego Centrum Onkologii, ale nie zostali poddani leczeniu promieniami jonizującymi z powodu upływu zbyt długiego okresu od zabiegu operacyjnego, podeszłego wieku, chorób współistnieją cych lub z powodu nie zgłoszenia się pacjenta na konsultację po leczeniu operacyjnym w odpowiednim terminie. U wszystkich chorych stopień zaawansowania klinicznego ustalono na podstawie badania histopatologicznego materiału usuniętej nerki podczas operacji oraz na podstawie protokołu operacyjnego. Leczenie napromienianiem przeprowadzano w warunkach terapii megavoltowej kobalt 61) lub Px 9MeV. techniką dwóch pól naprzeciwległych, przednim i tylnym. Wielkość pól zależała od wielkości i lokalizacji usuniętego guza wraz z nerką. Teren napromieniany wysoką dawką obejmował węzły chłonne okołoaortalne i lożę po usuniętej nerce. Dawka na guz obliczona była w osi wiązki, w połowie odległości pomiędzy polami wlotowymi, i wynosiła średnio 50,3 Gy/g (minimalna dawka - 40 Gy/g, maksymalna - 60 Gy/g). Średnia dawka frakcyjna wynosiła 1,9 Gy/g z dawką minimalną 1,8 Gy/g i dawką maksymalną 2 Gy/g. Pacjenci napromieniani byli raz dziennie, przez 5 dni w tygodniu. Średni czas obserwacji w badanych grupach I i II wyniósł odpowiednio 26 i 45,5 miesiąca, przy zakresie odpowiednio dla grup (6-125 miesięcy) i (6-146 miesięcy). Różnice miały charakter statystycznie znamienny (p=0,0001). W celu oszacowania prawdopodobieństwa pojawienia się przerzutów odległych lub wznowy miejscowej w okresie 5 lat zastosowano metodę Kaplana-M-eiera. Uzyskane krzywe porównano testem logrank. Średnie arytmetyczne porównano stosując test t-Studc-nta, oraz test U dla dwóch średnich. Możliwość zastosowania testu t-Studenta oceniono testem Levene\\\'a. Dla oceny istotności statystycznej stwierdzanych w materiale różnic przyjęto poziom p=0,()5. WYNIKI Główną przyczyną niepowodzenia w leczeniu chorych były przerzuty odległe, które wystąpiły u 77 chorych (30,7%). W grupie I przerzuty odległe pojawiły się u 19 chorych (16,6%) w stadium zaawansowania B według Robsona i u 20 chorych (17,7%) w C. W grupie II przerzuty odległe pojawiły się u 14 chorych (9,2%) w stopniu zaawansowania B według Robsona i u 24 chorych (18,8%) w stopniu C. Nie wykazano różnic statystycznie znamiennych w częstości pojawienia się przerzutów w obu grupach (p>0,05). Najczęstszą lokalizacją przerzutów były płuca (8,76%, tj. 22 chorych), kości (7,17%, tj. 18 chorych), wątroba (2,98%, tj. 15 chorych), ośrodkowy układ nerwowy (3,19%, tj. 8 chorych). U 49 chorych (19,5%) wystąpiła jedna lokalizacja przerzutów, u 20 chorych (8%) dwie, a u 8 chorych (3,2%) trzy różne lokalizacje. Miejsce przerzutów przedstawia tabela 1. Średni czas pojawienia się przerzutów w grupie 1 wynosił 23,5 miesiąca, w grupie II - 41 miesięcy. Różnice nie miały charakteru statystycznie znamiennego (p>0,05). Średni czas pojawienia się przerzutów od momentu zabiegu operacyjnego w stadium zaawansowania B według Robsona w grupie I i grupie II wyniósł odpowiednio 28,9 i 15 miesięcy. Różnice nie miały charakteru statystycznie znamiennego (p>0,05). Średni czas pojawienia się przerzutów odległych w stadium zaawansowania C według Robsona w grupie I i w grupie II wyniósł odpowiednio 20 i 19 miesięcy. Również i w tym przypadku różnice nie miały charakteru statystycznie znamiennego (p>0,05). Prawdopodobieństwo pojawienia się przerzutów odległych w ciągu 5 lat w grupie I i grupie II wyniosło odpowiednio 45% i 30%. Różnice miały charakter statystycznie znamienny (p=0,024). Prawdopodobieństwo pojawienia się przerzutów odległych w ciągu 5 lat w stadium zaawansowania B według Robsona w grupie I i w grupie II wyniosły odpowiednio 38% i 20%. Różnice miały charakter statystycznie znamienny (p=0,014) (ryc. 3). Prawdopodobieństwo pojawienia się przerzutów odległych w ciągu 5 lat w stadium zaawansowania C według Robsona w grupie I i w grupie II wyniosły odpowiednio 55% i 47%. Różnice nie miały charakteru statystycznie znamiennego (p>0,05). Wznowę miejscową stwierdzono u 30 pacjentów (11,95%). U 28 chorych (11,16%) miała ona miejsce w loży pooperacyjnej, a u dwóch chorych (0,8%) - w bliźnie. W stadium zaawansowania B w grupie I częstość występowania wznowy wynosiła według Robsona 9/51 (14%), w grupie II 6/84 (7%). W stadium zaawansowania C według tejże klasyfikacji częstość wynosiła odpowiednio w grupie I 9/51 (17%) i grupie II 6/52 (11%). W obu stadiach zaawansowania różnice nie miały charakteru statystycznie znamiennego (p>0,05). Średni czas do wystąpienia wznowy w stadium zaawansowania B (według Robsona) w grupie I wyniósł 30 miesięcy, a w grupie II43 miesiące. Różnice nie miały charakteru statystycznie znamiennego (p>0,05). Podobny charakter zależności zaobserwowano w stadium zaawansowania C według Robsona (25 miesięcy vs. 22 miesiące). Różnice również nie miały charakteru statystycznie znamiennego (p>0,05). Średni czas pojawienia się wznowy w grupie I wyniósł 27 miesięcy, w grupie - II 33 miesiące. Różnice nie miały charakteru statystycznie znamiennego (p>0,05). U czterech chorych przeprowadzono leczenie operacyjne wznowy miejscowej. U kolejnych czterech pacjentów wykonano laparotomię, odstępując od usunięcia zmiany ze względu na zaawansowanie procesu nowotworowego. U sześciu chorych przeprowadzono radioterapię, w tym u trzech chorych w dawce radykalnej. Nie uzyskano całkowitej regresji guza. Najczęściej wznowę wykrywano podczas badania ultrasonografii jamy brzusznej (tab. I). Prawdopodobieństwo wystąpienia wznowy w okresie 5 lat w grupie I i grupie II wyniosło odpowiednio 25% i 10%. Różnice miały charakter statystycznie znamienny (p=0,005). Prawdopodobieństwo wystąpienia wznowy w okresie 5 lat w stadium zaawansowania B według Robsona w grupie I i grupie II wyniosły odpowiednio 19% i 4%. Różnice miały charakter statystycznie znamienny (p=0,032) (ryc. 4). Powikłania wczesne wystąpiły u 35 chorych (25,7%). Powikłania późne u 6 chorych (4,5%). Do najczęstszych powikłań wczesnych należały nudności i wymioty odpowiednio u 24 chorych (17,6%) i 17 chorych (12,5%). Późne powikłania wystąpiły u 6 chorych (4,4%).DYSKUSJA Nowotwór)\\\' nerek uważane są za promieniooporne. W badaniach doświadczalnych wykazano jednak spadek częstości występowania guzów u myszy po przeszczepie komórek ludzkiego raka nerki, poddanego przedopera-cyjnej radioterapii. Te dane stanowiły podstawę do wyciągnięcia wniosków o korzystnym wpływie radioterapii przedoperacyjnej [5,6]. W innych badaniach przeprowadzonych na zwierzętach regresja przeszczepionych komórek raka nerki u myszy występowała w odpowiedzi na leczenie przeciwciałami monoklonalnymi znakowanymi radioaktywnym jodem, podczas gdy myszy leczone czystymi przeciwciałami wykazywały wzrost nowotworu [7]. Obserwacje te nic zostały jednak potwierdzone całkowicie w badaniach klinicznych. Paterson był jednym z pierwszych, którzy stwierdzili promieniooporność raka nerki [8]. Podobne obserwacje poczynili Rubin i Ca-sarett [9]. Duża promieniooporność komórek raka ja-snokomórkowego nerki jest spowodowana makroskopowymi cechami tych guzów, które zawierają znaczne obszary martwicy, z brakiem naczyń i przestrzeniami torbieli krwotocznych. Powoduje to niedotlenienie komórek guza, które w znacznej mierze odpowiedzialne jest za zwiększenie promieniooporności. Hipoksja odgrywa ochronną rolę przed napromienianiem. W warunkach beztlenowych należy zastosować od 2,5- do 3-krotnie wyższe dawki promieniowania X lub gamma dla uzyskania jednakowego skutku, mierzonego wielkością frakcji przeżywających komórek [10]. Zwiększone uwapnienie naczyń dodatkowo potęguje niedotlenienie, doprowadzając do martwicy komórek i jest często spotykane w raku nerki. Następną przyczyną promieniooporności guzów nerki jest ich naturalne rozprzestrzenianie się drogą naczyń chłonnych, zmuszającą do napromieniania całego spływu chłonki zmienionej no-wotworowo nerki. Niesie to za sobą konieczność objęcia polem napromienianym bardzo dużej powierzchni tkanek, w której - oprócz loży i regionalnych węzłów chłonnych - znajdują się: wątroba, jelita, żołądek i rdzeń kręgowy. Podanie dawek, niezbędnych do zniszczenia komórek raka jasnokomorkowego, w dużym stopniu zwiększa prawdopodobieństwo uszkodzenia również tkanek zdrowych [8,10]. Wznowa miejscowa po leczeniu chirurgicznym występuje u od 2% do 14% chorych [1,11,12,13,14]. Głównym czynnikiem ryzyka wystąpienia wznowy miejscowej są: stopień zaawansowania, obecność przerzutów do węzłów chłonnych lub nieradykalny zabieg [2,15,16]. Wznowy miejscowe mogą się pojawiać nawet po 31 latach, a więc u chorych leczonych z powodu raka jasnokomorkowego nerki zawsze istnieje potencjalne ryzyko pojawienia się przerzutów odległych [14]. Na podstawie badania pośmiertnego pacjentów, którzy zmarli z powodu przerzutów, u ponad 30% stwierdzono wznowę w loży po wyciętej nerce [17]. Większość chorych ze wznową miejscową umiera w ciągu roku [17]. Wieloczynnikowa analiza przeprowadzona w Memorial Sloan-Kettering Hospital (USA) wykazała, że głównym czynnikiem ryzyka wystąpienia wznowy miejscowej jest obecność przerzutów do węzłów chłonnych lub nieradykalny zabieg [16]. Z powodu rzadkiego występowania wznów miejscowych nie ma ustalonych standardów postępowania. Wydłużenie czasu przeżyć odległych uzyskano przez resekcję chirurgiczną zmiany nowotworowej lub poprzez usunięcie z następową radioterapią [18]. Niekompletne wycięcie lub dodatni margines związane są z wysokim ryzykiem miejscowego lub odległego niepowodzenia, stąd skojarzone leczenie z immunoterapią przed lub po zabiegu może przynieść korzystniejsze wyniki, niż stosowanie tylko leczenia chirurgicznego [18]. Pacjenci ze wznową miejscową, szczególnie ci bez przerzutów odległych, są dobrymi kandydatami do agresywnego leczenia, takiego jak cytore-dukcyjny zabieg operacyjny z uzupełniającym leczeniem promieniami jonizującymi, przed, w czasie lub po operacji [11,19]. Niektórzy uważają, że dobre rezultaty można uzyskać stosując trwałą embolizację tętnicy nerkowej i leczenie promieniami jonizującymi, dzięki czemu uzyskuje się 3-letnie przeżycia chorych [19]. Częstość wznów miejscowych w przedstawionym materiale była zbliżona do wyników innych autorów [1,11,12,14,17]. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości i w czasie wystąpienia wznowy miejscowej w obu grupach. Wykazano natomiast istotne statystycznie różnice w prawdopodobieństwie 5-letniego wystąpienia wznowy miejscowej w stadium zaawansowania B. Stwierdzono zwiększenie częstości występowania wznowy w grupie bez pooperacyjnej radioterapii, gdzie prawdopodobieństwo pojawienia się wznowy - w grupie poddanej tylko operacji i w grupie leczonej w sposób skojarzony, w stadium zaawansowania B według klasyfikacji Robsona (czyli T3N0M0 w klasyfikacji TNM) - wyniosło odpowiednio 19% vs. 4%. Różnice miały charakter statystycznie znamienny. Nic wykazano w badaniach własnych różnic statystycznie znamiennych w stadium zaawansowania C według klasyfikacji Robsona. Tylko Kao badał prawdopodobieństwo wystąpienia wznowy miejscowej. Jego wyniki są podobne do przedstawionych w tej pracy [20]. Brak różnic w częstości wystąpienia rzeczywistych wznów był prawdopodobnie spowodowany krótkim okresem obserwacji chorych. Wpływ pooperacyjnej radioterapii na zmniejszenie częstości występowania wznowy miejscowej wykazano w następujących badaniach: Kao i wsp. 1994, Makarewicz i wsp. 1998, Rafia 1970, Riches i wsp. 1951, Scheren i wsp. 1988, Stein i wsp. 1992 [3,4,20,21,22,23]. Rafia wykazał spadek wznów miejscowych z 25% (w grupie chorych poddanych tylko zabiegowi operacyjnemu) do 7% (w grupie chorych leczonych metodą skojarzoną). Stein i wsp. wykazali spadek wznów miejscowych u chorych z cechą T3 z 37% (w grupie leczonej tylko operacyjnie) do 11% (w grupie chorych leczonych metodą skojarzoną). Kao i wsp. wykazali 30% 5-letnie aktualizowane prawdopodobieństwo pojawienia się wznowy miejscowej w stopniu zaawansowania T3N0M0 w grupie chorych poddanych tylko zabiegowi operacyjnemu, podczas gdy w grupie chorych poddanych radioterapii prawdopodobieństwo pojawienia się wznowy miejscowej w okresie 5 lat wyniosło 0%. Makarewicz i wsp. wykazali także zmniejszenie częstości wznów miejscowych, ale tylko w stopniu T3N0M0 z 15,8% (w grupie chorych poddanych tylko zabiegowi operacyjnemu) do 8,8% (w grupie chorych poddanych radioterapii). Sheren i wsp. wykazali zmniejszenie wznów miejscowych u chorych z cechą głównie T3, T4 [22]. Głównym niepowodzeniem w leczeniu chorych na raka nerki są przerzuty odległe. Występują u 9%-36% chorych, w zależności od stopnia zaawansowania choroby w momencie rozpoznania lub od zastosowania nowoczesnych technik obrazowych w trakcie obserwacji chorych po zabiegu operacyjnym [16]. Przerzuty są pierwszym objawem choroby u 10%-30% leczonych [1,17]. Wśród pacjentów z rozsiewem tylko l%-3% ma pojedyncze przerzuty. Najczęściej przerzuty pojawiają się w płucach (75%), tkankach miękkich (36%), w kościach (20%), w wątrobie (18%), w skórze (8%) i ośrodkowym układzie nerwowym (8%). Chorzy z przerzutami mają bardzo złe rokowanie i, w zależności od lokalizacji przerzutów, nie przeżywają dłużej niż 5 lat [1]. Według Bassila i wsp. cho- rzy z przerzutami odległymi w chwili rozpoznania raka nerki mają od 0% do 7% prawdopodobieństwa przeżycia 5 lat [24]. W wybranej grupie chorych z pojedynczymi przerzutami 5-letnie przeżycia mogą wynosić od 25% do 35% [24]. Większość przerzutów odległych pojawia się w ciągu pierwszych 2 lat po zabiegu operacyjnym i jest często pierwszym objawem nawrotu choroby. Częstość pojawienia się przerzutów odległych spada gwałtownie po pierwszym roku. Podobnie częstość pojawienia się wznowy miejscowej spada po pierwszym roku, chociaż jej tempo nie jest tak szybkie, jak przerzutów [3]. Częstość przerzutów odległych wzrasta wraz z wielkością guza, jakkolwiek może się pojawić nawet w przypadku guzów o bardzo małych rozmiarach. W analizie wielowymiarowej, opublikowanej przez Arefa i wsp., niezależnymi czynnikami wystąpienia przerzutów odległych były obecność czopa w naczyniach żyl-nych, naciekanie tkanki tłuszczowej [25], Według Rabi-nowitcha i wsp. tylko przerzuty do węzłów chłonnych i czop w naczyniach żylnych są niezależnymi czynnikami w analizie wielowymiarowej. Naciekanie tkanki tłuszczowej miało jedynie znaczący wpływ w analizie jednowymiarowej [16]. Częstość przerzutów w materiale własnym nie odbiegała od danych z piśmiennictwa. W grupie 1 przerzuty odległe pojawiły się u 19 chorych (16,6%) w stadium zaawansowania B (wg Robsona) i u 20 chorych (17,7%) w stadium C. W grupie II przerzuty odległe pojawiły się u 14 chorych (9,2%) w stadium zaawansowania B (wg Robsona) i u 24 chorych (18,8%) w stadium C. Nie wykazano różnic statystycznie znamiennych w częstości pojawienia się przerzutów w obu grupach (p>0,05). Uzyskano znaczne różnice (algebraiczne) w częstości występowania przerzutów pomiędzy grupą I i II w stadium zaawansowania B. Jednak w momencie zastosowania testów statystycznych okazało się, że różnice nie są statystycznie znamienne. Dotyczyło to danych uzyskanych z obserwacji chorych. Biorąc pod uwagę, że okres obserwacji u niektórych chorych był niepełny (mniej niż 5 lat), zaistniała konieczność zastosowania metody Kapłana Meiera do obliczenia prawdopodobieństwa pojawienia się przerzutów odległych i wznowy miejscowej w okresie dłuższym. Okazało się, że w obserwacji dłuższej możemy znaleźć różnice w prawdopodobieństwie pojawienia się przerzutów w obu grupach w stadium zaawansowania B na korzyść pooperacyjnej radioterapii. Podobne spostrzeżenia nie zostały potwierdzone u chorych w stadium zaawansowania C. Ponieważ głównym niepowodzeniem w leczeniu raka nerki są przerzuty odległe, przypuszcza się, że nadrzędnym celem leczenia uzupełniającego powinno być zmniejszenie ich W7-Stąpienia. Ze względu na określoną tolerancję narządów krytycznych, dawka - jaka jest podawana w trakcie radioterapii - wynosi maksymalnie około 50 Gy. Nie jesteśmy w stanie zniszczyć choroby nowotworowej w postaci makroskopowej (np. przerzutów do węzłów chłonnych), gdyż do tego przypadku raka gruczołowego, jakim jest rak jasnokomórkowy nerki, potrzebne są dawki rzędu 70 Gy. Podając dawkę 50 Gy działamy jedynie elektywnie na subkliniczne ogniska mi-kroprzerzutów, czyli mamy możliwość tylko zmniejszenia mikroprzerzutów, jakie mogą wystąpić w przypadku nie-zaawansowanego raka nerki (w stadium zaawansowania B według Robsona, ewentualnie mało zaawansowanych przypadków w stadium C, np. naciek szypuły naczyniowej). Jest to zgodne z opinią, że usunięcie węzłów chłonnych ma wartość w niskich stopniach zaawansowania jako leczenie elektywne. W momencie obecności przerzutów do węzłów chłonnych choroba jest na tyle zaawansowana, że usunięcie zmienionych makroskopowo węzłów chłonnych lub ich napromienianie nie spowoduje cofnięcia się rozsiewu, który prawdopodobnie już istnieje. Dlatego stwierdzono w badaniach własnych i innych autorów możliwy brak wpływu u tych chorych pooperacyjnej radioterapii na czas przeżycia. Wiele retrospektywnych badań wskazuje na wpływ radioterapii na przeżycia całkowite [3,4,23,26] i zmniejszenie się liczby wznów miejscowych [4,20,23]. Jednocześnie żadne z dotychczas przeprowadzonych badań prospektywnych z randomizacją chorych nie potwierdziło powyższych spostrzeżeń [2,8,9,27]. W badaniach Rafly\\\'ego pacjenci, otrzymujący radioterapię po nefrektomii, mieli znacząco lepsze przeżycia i lokalną kontrolę 5- i 10-letnią w porównaniu z grupą leczoną tylko chirurgicznie. U chorych po radioterapii obserwowano 57% przeżycia 5-letnie w porównaniu z 37% przeżyciami u pacjentów poddanych tylko nefrektomii. U 25% chorych poddanych nefrektomii pojawiła się wznowa miejscowa, natomiast w przypadku chorych poddanych nefrektomii i radioterapii wznowa miejscowa wystąpiła w 7% [3]. W dwóch europejskich badaniach oceniono korzyści płynące z przedoperacyjnej radioterapii w raku nerki [13,28]. Dominującym teoretycznie celem przedoperacyjnej radioterapii było „wysterylizowanie\\\" komórek guza, pobudzonych przez chirurgiczne manipulacje, i zredukowanie w ten sposób prawdopodobieństwa przerzutów odległych. Ponadto „wysterylizowano\\\" lokalne naczynia krwionośne, umożliwiając przeprowadzenie zabiegu chirurgicznego. W dwóch prospektywnych randomizowanych badaniach weryfikowano wartość pooperacyjnej radioterapii. Pierwsze badanie, przeprowadzone w New Castle w Wielkiej Brytanii (Finney), wykazało obniżone przeżycia dla pacjentów otrzymujących radioterapię w porównaniu z tymi, którzy byli leczeni tylko chirurgicznie [8,9]. Nie wykazano wpływu pooperacyjnej radioterapii na częstość wznowy miejscowej. W grupie z radioterapią pięcioletnie przeżycia całkowite odnotowano tylko u 36% chorych w porównaniu z 47% w ramieniu z samodzielnym leczeniem operacyjnym. U napromienianych chorych zaobserwowano wysoką toksyczność leczenia, między innymi u czterech chorych wystąpiło popromienne uszkodzenie wątroby, które doprowadziło do ich zgonu. Przyczyn niepowodzenia tego badania należy upatrywać w wysokiej dawce całkowitej 55Gy/g, nieprawidłowej technice napromieniania (w wyniku której w obszarze tkanek napromienianych pozostawała duża część wątroby) oraz w niewłaściwym doborze chorych. Niepowodzeniem zakończyło się również kolejne badanie prospektywne prowadzone przez duńską grupę badawczą (Kjaer 1987) [27]. Miało ono określić wartość pooperacyjnej radioterapii u chorych z rakiem nerki w stopniu II i III zaawansowania. Badanie przerwano z powodu licznych powikłań po napromienianiu. Liczba komplikacji była niezmiernie wysoka. Zanotowano 44% powikłań u pacjentów poddanych radioterapii. Przyczyną wysokiej toksyczności była prawdopodobnie kombinacja niezwykle dużej dawki frakcyjnej 2,5 Gy, brak planowania przy użyciu tomografii komputerowej i brak odpowiedniego leczenia powikłań. Dawka całkowita po uwzględnieniu radiobiologicznych konsekwencji, wynikających z wysokiej dawki frakcyjnej, była znacznie wyższa od 50 Gy. Bazując na modelu liniowo-kwadratowym (przyjmując wskaźnik alfa/beta 4) dawka całkowita, którą otrzymali pacjenci, wynosiła 70Gy we frakcjonowaniu po 2 Gy [10]. Kopenhadzka Grupa Nerkowa w badaniu randomizowanym prospektywnym obserwowała powikłania u 12 pacjentów (44%), u trzech były to biochemiczne zmiany wskazujące na uszkodzenie wątroby, u trzech wystąpiło zwężenie dwunastnicy i jelita cienkiego, sześciu pacjentów miało krwawienie z dwunastnicy i jelit cienkich. Leczenie chirurgiczne zastosowano u czterech z dziewięciu chorych z powikłaniami ze strony jelit po radioterapii, pięciu natomiast zmarło z powodu powikłań [27]. Badania retrospektywne, pochodzące z ostatniej dekady, wydają się nie potwierdzać powyższych, niekorzystnych dla radioterapii wyników [23,26]. Godnym podkreślenia pozostaje fakt dobrej tolerancji leczenia napromienianiem przez naszych chorych i niewielki odsetek późnych powikłań. Potwierdza to obserwacje innych autorów o dużym znaczeniu doboru odpowiedniej techniki leczenia oraz o konieczności starannego planowania leczenia z wykorzystaniem tomografii komputerowej i urografii. Ocena radioterapii powinna być dokonana po przeprowadzeniu randomizowanych, wieloośrodkowych badań, z dużą liczbą pacjentów z zaawansowanym rakiem nerki, z zastosowaniem nowoczesnych technik radioterapii [16,23,26]. W świetle przedstawionych kontrowersyjnych wyników, wartość pooperacyjnej radioterapii u chorych na raka nerki pozostaje nadal nie rozstrzygnięta. Uzasadnienie podjęcia tego tematu badawczego wynika ze spornej oceny korzyści leczenia operacyjnego i napromieniania chorych na raka nerki oraz z braku szerszych opracowań tego zagadnienia w Polsce. Najistotniejszym niepowodzeniem w leczeniu raka nerki są przerzuty odległe. Obecnie uwaga onkologów i urologów powinna być zwrócona w kierunku znalezie nia pomocniczych metod leczenia, które mogłyby spotęgować główne leczenie (lub mu towarzyszyć), jakim jest zabieg chirurgiczny i, tym samym, zapobiec pojawieniu sic wznowy miejscowej lub przerzutów odległych (albo to pojawienie się odsunąć w czasie). WNIOSKI 1. Pooperacyjna radioterapia zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia przerzutów odległych i wznowy miejscowej u chorych na raka nerkowokomórkowego w stadium zaawansowania B według Robsona, leczonych wycięciem nerki. 2. Pooperacyjna radioterapia nie zmniejsza prawdopodobieństwa wystąpienia przerzutów odległych i wznowy miejscowej u chorych na raka nerkowokomórkowego w stadium zaawansowania C według Robsona, leczonych wycięciem nerki.

1. 1. Giuliani L, Giberti C, Martorana G. i wsp: Radical extensive surgeiyfor renal cell carcinoma: Long-term results and prognostic factors. J Urol 1990; 143: 468-473.
2. 2. Skinner DG, Colbin RB, Vermilion CD i wsp: Diagnosis and management of renal cell carcinoma: A clinical and pathologic study of 309 cases. Cancer 1971; 28: 1165-1177.
3. 3. Rafia S: Renal cell carcinoma. Natural history and results of treatment. Cancer 1975; 25: 26-40.
4. 4. Riches SE: The place of radiotherapy in the management of parenchymal carcinoma of the kidney. I Urol 1966; 95: 313-317.
5. 5. Otto U, Huland H, Baisch H i wsp:Transplantation of human renal cell carcinoma into NMRI nulnu mice. III. Effect of irradiation on tumor acceptance and tumor growth. J Urol 1985; 134: 170-175.
6. 6. Saksela E, Alfthan O, Malmo K:Effect of preoperative radiotherapy on the growth of human renal carcinoma tissue in vitro. Scand J Urol Nephrol 1973; 11: 267-281.
7. 7. Chiou RK, Vessella RL, Limas Cl i wsp: Monoclonal anti-body-targeted radiotherapy of renal cell carcinoma using a nude mouse model. Cancer 1988; 61: 1766-1775.
8. 8. Finney R: The value of radiotherapy in the treatment of hypernephroma - a clinical trial. Brit J Urol 1973; 45: 258-269.
9. 9. Finney R: An evaluation of postoperative radiotherapy in hypernephroma treatment: A clinical trial. Cancer 1973; 32:1332-1340.
10. 10. Maciejewski B: Tolerancja tkanek zdrowych w radioterapii nowotworów. Gliwice: Centrum Onkologii Instytutu im. M. Skłodowskicj-Curie 1991.
11. 11. Frydenberg M, Gunderson L, Halin G i wsp: Preoperative external beam radiotherapy followed by cytoreductivc surgery and intraoperative radiotherapy for locally advanced primary or recurrent renal malignancies. J Urol 1994; 152: 15-21.
12. 12. Gibcrti C, Oneto F. Mortorana GS i wsp: Radical nephrectomy for renal cell carcinoma: long-term results and prognostic factors on a series of 328 cases. Eur Urol 1997; 31: 40-48.
13. 13. Juusela H, Malmio K, Alfthan O i wsp: Preoperative irradiation in the treatment of renal adenocarcinoma. Scand J Urol Nephrol 1977; 11: 277-289.
14. 14. Michalski JM: Kidney, renal pelvis, and ureter. W: Perez CA, Brady LW [red. ]: Principles and Practice of Radiation Oncology. Philadelphia: JB Lippincott 1997; 1525-1541.
15. 15. Golimbu M, Joshi P, Sperber A i wsp:Renal cell carcinoma: Survival and prognostic factors. Urology 1986; 27:291-301.
16. 16. Rabinovitch RA: Renal cell carcinoma. W: Leibel Philips:Textbook of Radiation Oncology. Philadelphia, Lippincott 1999; 711-723.
17. 17. DeKernion JB, Ramming KP, Smith RB: The natural history of metastatic renal cell carcinoma: a computer analysis- J Urol 1978; 120: 148-152.
18. 18. Fossa SD, Kjolseth I, Lund G:Radiotherapy of metastases from renal cancer. Eur Urol 1982; 8: 340-342.
19. 19. Nickolisen R, Fallon B: Locally recurrent hypernephroma treated by radiation therapy and embolization. Cancer 1985; 56: 1049-1051.
20. 20. Kao GD, Malkowicz SB, Whittington R i wsp: Locally advanced renal cell carcinoma: Low complication rate and efficacy of postnephrectomy radiation therapy planned with CT. Radiology 1994; 193: 725-730.
21. 21. Makarewicz R, Zarzycka M, Kulińska G: The value of postoperative radiotherapy in advanced renal cancer. Neoplasma 1997: 44, 380-383.
22. 22. Scheren E, Wirtz C: The role of postoperative radiotherapy in the treatment of hypernephroid carcinoma. Strahlenthcr Oncol 1988; 164: 371-385.
23. 23. Stein M, Kutcn Ar Halperin J. i wsp: The value of postoperative irradiation in renal cell cancer. Radiother Oncol 1992; 24: 41-44.
24. 24. Bassil B, Dosoretz DE, Prout GR:Validation of the tumor, nodes and metastasis classification of renal cell carcinoma. J Urol 1985; 134: 450-454.
25. 25. Aref I, Bociek RG, Salhani D: Is post-operative radiation for renal cell carcinoma justifiied? Radiother Oncol 1997; 43: 155-157.
26. 26. Radkowski A: Ocena wartości pooperacyjnej radioterapii chorych na raka nerki. Optymalizacja techniki napromieniania. Praca na stopień doktora nauk medycznych, Kraków, 1992.
27. 27. Kjacr M, Frcderiksen PL, Engelholm SA: Postoperative radiotherapy in stage II and III renal adenocarcinoma: A randomized trial by the Copenhagen Renal Cancer Study Group. In I J Radiat Oncol Biol Phys 1987; 13: 665-672.
28. 28. Werf-Mcssing B van der, lleul RO van der, Ledeboer RCH: Renal cell carcinoma trial. Cancer Clin Trials 1978; 1: 13-16.

Malgor+ata Zarzycka
Regionalne Centrum Onkologii Oddziału Radoterapii
ul. t Romanowskiej 2
85-794 Bydgoszcz