ZESPÓŁ NISKIEJ TRIJODOTYRONINY U CHORYCH NA RAKA NERKI ZALEŻNOŚĆ OD ROZMIARU GUZA I STOPNIA JEGO ZRÓŻNICOWANIA
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 2000/53/3.

WSTĘP
Hormon tarczycy – trijodotyronina, poprzez receptory jądrowe regulu-
je wzrost, różnicowanie i podstawowy metabolizm w każdej komórce
[1, 7, 14-16, 197 21]. Dotychczasowe badania metabolizmu hormonów
tarczycy w raku nerki (RCC) wykazały:
a)mutacje punktowe w receptorze jądrowym TR? [6,23] i TR/3 [5,10],
b)zmiany ekspresji receptora TRct, TR/3 [9,11,13, 22],
c)obniżenie aktywności i ilości jodotyroninowej 5’-dejodynazy [8,10,
12, 17, 18], która katalizuje konwersję prohormonu tyroksyny (tT4) w
hormon aktywny 3, 5, 3’ trijodotyroninę (tT3),
d)zespół niskiej trijodotyroniny (ZNT3) [2, 7,25], charakteryzujący się
mniej lub bardziej wyraźnym spadkiem poziomu całkowitej i wolnej tri-
jodotyroniny, prawidłowym poziomem całkowitej i wolnej tyroksyny i
mieszczącym się w granicach normy poziomem TSH [3, 4].
ZNT3 występuje u około 70% chorych z ostrymi lub przewlekłymi scho-
rzeniami, których stan kliniczny uznano za średnio ciężki albo ciężki [20].
MATERIAŁ I METODY
1.Postanowiono zbadać przebieg ZNT3 u chorych z RCC przed, w
trakcie i po zabiegu usunięcia nerki.
2.Wyjaśnić czy stężenie trijodotyroniny we krwi jest zależne od stop-
nia złośliwości i od rozmiarów guza nowotworowego.
3.Oznaczyć stężenie trijodotyroniny i tyroksyny we krwi tętnicy i żyły
nerkowej oraz żyły obwodowej, ocenić zależność od wielkości guza i stop-
nia jego zróżnicowania.
Chorzy – podział na grupy
Do badań zakwalifikowano 54 pacjentów (20 kobiet i 34 mężczyzn), w
wieku od 24 do 72 lat, którzy z powodu guza nerki przebywali w Oddziale
Urologicznym Szpitala Wojewódzkiego w Ostrołęce. Rozpoznanie guza
nerki u większości chorych ustalono na podstawie wyniku badania ultra-
sonograficznego, albo tomografii komputerowej (CT), oraz objawów kli-
nicznych choroby. Wszystkich pacjentów zakwalifikowano do jednostron-
nej operacji wycięcia nerki zmienionej nowotworowo. W wywiadzie nie
stwierdzono przebytych chorób tarczycy, ani też chorób metabolicznych,
takich jak np. cukrzyca. Chorzy nie mieli wyniszczonego organizmu i nie
otrzymywali leków mających wpływ na metabolizm jodotyronin, np. blo-
kerów adrenergicznych czy też jodowych środków kontrastowych.
Chorych podzielono na grupy według obowiązującej w onkologii urolo-
gicznej międzynarodowej klasyfikacji histologicznej guzów, ustalonej przez
Światową Organizację Zdrowia i Międzynarodową Unię Przeciwrakową.
W ocenie uwzględniono klasyfikację wg wielkości guza (T), tj. jego
rozmiarów w mm, oraz w zależności od zróżnicowania nowotworu
tzw. gradingu (G) odpowiadającego stopniowi histopatologicznej zło-
śliwości nowotworu.
W zależności od stopnia atypii komórkowej dzielono je na: G1 – ko-
mórki okrągłe, regularne, średnicy do 10 mikronów, o przewadze pra-
widłowych struktur nerkowych, z niewielką ilością figur podziału oraz
większością normobarwliwych jąder komórkowych prawidłowej wiel-
kości, G2 – tkanki guzów o obrazie pośrednim między G1 a G3. Komór-
ki nieregularne, średnicy do 15 mikronów, G3 – komórki wyraźnie nie-
regularne, średnicy do 20 mikronów, o przewadze cewek nerkowych
o zaburzonej strukturze, z dużą ilością mitoz oraz hiperchromatycz-
nych jąder o nieregularnym kształcie i różnej wielkości, widoczny
udział składników anaplastycznych, m.in. komórek wrzecionowatych
podobnych do mięsaka.
Schemat badań
a)Krew do oznaczeń hormonalnych we krwi obwodowej (z żyły łok-
ciowej) pobierana była:
a1) 30 minut przed operacją (przed znieczuleniem),
a2) podczas operacji,
a3) 30 minut po operacji,
a4) 1,5 i 7 dni po operacji, oraz 30 dni i 60 dni po operacji (te 2 ostatnie
pobrania wykonywano w ambulatorium).
b)Krew do oznaczeń hormonalnych pobierana była z tętnicy i żyły
nerkowej w czasie operacji (w tym samym czasie starano się pobrać krew
z żyły łokciowej). Z prób krwi (około 3 ml) oddzielano surowicę, dzielono
na porcje i zamrażano w temperaturze 20°C do czasu właściwych ozna
czeń.
Opis operacji i oznaczenia hormonalne
U chorych z jednostronnym rakiem nerki wykonywano przezotrzew-
nowe, radykalne wycięcie nerki zmienionej nowotworowo.
Hormon tyreotropowy (TSH) oznaczano ultraczułą metodą immuno-
enzymatyczną, stosując system Abbott IMX. Frakcje całkowitej (tT4) i wol-
nej (fT4) tyroksyny oraz całkowitej (tT3) i wolnej (fT3) trijodotyroniny w
surowicy krwi oznaczano również metodą immunoenzymatyczną (MEIA)
za pomocą zestawów firmy Abbott, stosując także system Abbott IMX.
Grupą kontrolną, u której przeprowadzono oznaczenia hormonalne we
krwi było 20 zdrowych osób. Otrzymano następujące wyniki oznaczeń,
które przyjęto za normę. Wartości stężenia całkowitej tyroksyny (tT4)
wahały się od 58 do 155 nmoli/L, wolnej frakcji tyroksyny nie związanej
z białkami nośnikowymi (fT4) od 7, 1 do 19 pmoli/L, całkowitej trijodoty
roniny (tT3) od 1, 40 do 2, 80 nmoli/L i wolnej frakcji trijodotyroniny (fT3) od 4, 7 do 7, 9 pmoli/L.
Prawidłowe wartości stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) w suro-
wicy krwi wynosiły od 0, 32 do 4, 0 Iu/ml.
Wyniki przedstawiają wartości średnie ?SD, obliczone ze wszystkich
wartości oznaczonych w danej grupie. Uzyskane wyniki wskazują na to,
że wszyscy chorzy w dniu przybycia do oddziału z powodu raka nerki
mieli zespół niskiej trijodotyroniny
Z analizy rezultatów oznaczeń tT4 wynika, że wprawdzie najniższe
wartości tT4 oznaczane były we krwi żyły nerkowej i podobnie jak we
krwi tętniczej i żylnej łokciowej zmniejszały się one wraz ze wzrostem
guza nowotworowego, to jednak nie stwierdzono statystycznie znamien-
nych różnic ani pomiędzy poszczególnymi grupami, ani też pomiędzy
wartościami tT4 oznaczonymi we krwi tętniczej i żylnej nerkowej i ob-
wodowej.
Choć oznaczone wartości poziomów tT4 zarówno we krwi tętniczej,
jak i żylnej nerkowej i łokciowej, w zależności od stopnia złośliwości guza
mieściły się w granicach przyjętych za normę, to jednak zaobserwowano
w miarę wzrostu złośliwości guza nowotworowego wyraźną tendencję
spadkową w ilości tT4 zarówno we krwi tętniczej, jak i żylnej.
Z analizy statystycznej rezultatów oznaczeń tT3, co przedstawiono na
ryc. 1, wynika, że w zależności od wielkości guza nowotworowego naj-
niższe wartości tT3 otrzymywane były z krwi żyły łokciowej. Znamien-
nie wyższe były one we krwi żyły nerkowej, a najwyższe we krwi tętni-
czej. Różnice znamienne statystycznie występowały pomiędzy każdą
grupą badaną, p < 0,05.
Spadek poziomu tT3 we krwi chorych z gruczolaorakiem nerki typu
jasnokomórkowego zależy zarówno od rozmiarów guza nowotworowe-
go, jak i od stopnia złośliwości nowotworu. Najniższe, czasami nieozna-
czalne wartości tT3 obserwowano we krwi żylnej chorych z rakiem nerki
w stopniu złośliwości G3. Różnica między G1 a G3 była wysoce istotna
p < 0, 001.
Tętniczo-żylne gradienty stężeń tT4
Gradient stężeń tyroksyny między tętnicą nerkową a żyłą nerkową (t. n. – ż. n. ), wskazujący bezpośrednio na poziom metabolizmu tej jodotyroni-
ny w badanej nerce, wynosił w grupie T1 T2, T3 i T4 odpowiednio: 15, 56;
11, 2; 12, 3 i 9, 28 nmoli/L. Ponadto obliczano podczas badań gradienty
stężeń dla tT4 ż. ł. /ż. n. i dla trijodotyroniny t. n. /ż. Ł, ż. n. /ż. ł. Nie stwier-
dzono istotnych statystycznie różnic w badanych gradientach stężeń.
Tętniczo-żylne gradienty stężeń tT3
Gradient stężeń trijodotyroniny między tętnicą nerkową a żyłą nerko-
wą (t.n – ż.n.), obrazujący poziom metabolizmu tego hormonu w nerce z
rakiem o różnych rozmiarach i różnym stopniu złośliwości guza, wynosił
w grupach T1, T2, T3, T4 odpowiednio: 0, 24, 0, 32, 0, 39 i 0, 56 nmoli/L.
Ponadto obliczano gradienty stężeń dla tT3 ż. ł. /ż. n. i dla trijodotyroniny
t. n. /ż. ł., ż. n. /ż. ł. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w bada-
nych gradientach stężeń, co może wynikać z następujących powodów:
1) niewielkiej liczby badanych chorych w każdej grupie; 2) przeprowa-
dzone badanie było statyczne, a nie dynamiczne; 3) okres półtrwania ty-
roksyny wynosi 7 dni, a trijodotyroniny około 24 godzin.
Wyniki oznaczeń tT4 we krwi obwodowej po operacji wskazują, że
poziom tyroksyny we krwi zmieniał się (wprawdzie w granicach przyję-
tych za normę) w zależności od zaawansowania choroby nowotworo-
wej. We wszystkich punktach oznaczeń (od 30 minut do 2 miesięcy po
operacji) był najniższy w przypadku guza przekraczającego powięź Ge-
roty (T4). Maksymalne obniżenie tT4 obserwowano między 2 a 5 dniem
po zabiegu we wszystkich grupach. Po 7 dniach stężenie tT4 wzrosło we
wszystkich grupach, ale nawet po 60 dniach było najniższe w grupie T4.
Najniższe stężenie trijodotyroniny oznaczano we krwi wszystkich cho-
rych jedną dobę po operacji. W grupie T4 wartości tT3 były czasami w
granicach błędu metody, tzn. prawie nieoznaczalne (około 0, 1 nmola/L).
Niski poziom tT3 utrzymywał się do 5 dnia po operacji. W 7 dniu poziom
tT3 we krwi wzrastał u wszystkich chorych, w dalszym ciągu jednak naj-
niższy poziom oznaczano w grupie T4. Po 1 i 2 miesiącach po operacji w
grupie chorych T1 T2, T3 poziom trijodotyroniny we krwi wzrastał do
wartości przyjętych za normę. Natomiast u chorych zakwalifikowanych
do grupy T4 nawet po 2 miesiącach poziom trijodotyroniny we krwi ob-
wodowej nie osiągnął dolnej granicy normy. Wielu z tych chorych nie
przeżyło 1 roku po zabiegu operacyjnym.
Wyniki badań wskazują, po pierwsze, na istnienie głębokich zaburzeń
metabolizmu trijodotyroniny we krwi chorych z rakiem jasnokomórko-
wym nerki, po drugie wykazały istnienie ścisłej korelacji między spad-
kiem poziomu trijodotyroniny we krwi a wielkością guza nowotworowe-
go T i jego złośliwością wyrażoną w stopniach G. Im większy guz, tym
spadek trijodotyroniny we krwi był znaczniejszy, a im więcej było komó-
rek anaplastycznych w guzie, tym powrót do normy był trudniejszy.
W miarę powrotu pacjentów do zdrowia, wzrastał również poziom trijo-
dotyroniny we krwi, aczkolwiek u większości chorych z guzem o wymia-
rach T3 i T4 do końca trwania obserwacji nie osiągnął on wartości uzna-
wanych za prawidłowe.
OMÓWIENIE
W pracy badano zależność między nowotworem (rak nerki ludzkiej) a
poziomem trijodotyroniny we krwi. Starano się odpowiedzieć na pytanie
czy wielkość i stopień zróżnicowania raka może mieć wpływ na powstanie
ZNT3 i jego przebieg. Badano, w jakim stopniu zmiany aktywności 5’de
jodynazy tyroksyny, do jakich dochodzi w nowotworze nerki, mają wpływ
na stężenie trijodotyroniny w krwiobiegu. Wyniki pracy wskazują, że u
wszystkich chorych w okresie, gdy objawy kliniczne były niezbyt wyraźne
lub niedostrzegalne w czasie badania klinicznego zaobserwowano obec-
ność ZNT3.
Stwierdzono, że w komórkach raka nerki aktywność 5’-dejodynazy
typu I jest znamiennie obniżona. Wykazano, że przebieg ZNT3 zależy nie
tylko od stopnia zróżnicowania raka, ale także od wielkości guza nowo-
tworowego. Z przedstawionych wyników i prac innych autorów [2, 20]
wynika, że tendencje spadkowe w stężeniu tyroksyny we krwi, pojawia-
jące się w czasie trwania choroby (zespół niskiej trijodotyroniny i tyroksy-
ny), są bardzo złym prognostykiem. Wielkość i stopień zróżnicowania raka
nerki miały wpływ nie tylko na obniżenie poziomu trijodotyroniny we
krwi, ale także na przebieg ZNT3. U chorych, u których wielkość raka
była znaczna (T4) obniżony poziom trijodotyroniny utrzymywał się za-
równo 30, jak i 60 dni po operacji wycięcia nerki, dalszy przebieg choroby
w tej grupie był niepomyślny. Jest ogólnie przyjęte, że spadek poziomu
trijodotyroniny w surowicy krwi, i co za tym idzie ZNT3 jest przede
wszystkim następstwem ograniczenia de novo produkcji tyroniny z tyrok-
syny [11]. Obwodowa produkcja trijodotyroniny jest wynikiem enzyma-
tycznej reakcji 5’-dejodynacji tyroksyny. Reakcja ta jest katalizowana przez
enzym 5’-dejodynazę.
Powstaje pytanie, czy obecne u chorych z rakiem nerki ZNT3 jest wyni-
kiem ograniczenia konwersji tyroksyny do trijodotyroniny w samej nerce,
czy też następstwem zaburzonego metabolizmu trijodotyroniny i tyroksy-
ny, do którego dochodzi we wszystkich komórkach ustroju. Próbą wyja-
śnienia tego problemu były przeprowadzone badania poziomu trijodotyro-
niny w naczyniach nerkowych. Stężenie trijodotyroniny oznaczano (tuż
przed wycięciem nerki) we krwi tętnicy i żyły nerkowej oraz we krwi ob-
wodowej z żyły (łokciowej). Wykonano pomiar tętniczo-żylnego stężenia
jodotyronin we krwi przechodzącej przez nerki, badanego z częstotliwo-
ścią około 2 min. Nie stwierdzono statystycznie znamiennych różnic gra-
dientów tyroksyny i trijodotyroniny między tętnicą nerkową a żyłą nerko-
wą w zależności od rozmiarów guza nowotworowego, jak też od stopnia
złośliwości nowotworu. Mimo to uzyskane wyniki wydają się interesujące.
Stężenie trijodotyroniny w surowicy krwi tętnicy nerkowej było prawie za-
wsze obniżone w porównaniu z wynikami przyjętymi za normę (wartości
oznaczane u ludzi zdrowych w surowicy krwi obwodowej), jednakże było
zawsze wyższe niż wartości otrzymane zarówno w surowicy krwi żyły
nerkowej, jak i surowicy krwi żyły łokciowej. W surowicy krwi żyły nerko-
wej poziom trijodotyroniny zawsze, we wszystkich grupach chorych, był
obniżony w porównaniu z krwią tętniczą, ale zawsze wyższy niż wartości
oznaczane we krwi obwodowej. Gradienty stężeń trijodotyroniny między
tętnicą nerkową a żyłą nerkową wykazywały tendencje spadkowe w za-
leżności od rozmiaru guza, jak i stopnia zróżnicowania. Najbardziej inte-
resujące w tej części badań wydaje się spostrzeżenie, że w zależności od
rozmiaru guza nowotworowego powiększała się różnica między stężeniem
trijodotyroniny w surowicy krwi żyły nerkowej a stężeniem we krwi ob-
wodowej. Różnice te pogłębiały się w zależności od rozmiaru guza, ale
przede wszystkim w zależności od stopnia złośliwości (zróżnicowania) raka.
Choroba nowotworowa musi w jakiś sposób prowadzić do uogólnionego
zaburzenia metabolizmu hormonów tarczycy. Wiadomo że spadek pozio-
mu trijodotyroniny w ZNT3 jest przede wszystkim następstwem obniżonej
aktywności 5’Dł. Do spadku aktywności tego enzymu prowadzi wiele czyn-
ników, takich jak: hormony stresowe (głównie katecholaminy, cytokiny, a
wśród nich tkankowy czynnik martwicy nowotworów TNF) [24].
WNIOSKI
1.Rak nerki prowadzi do powstania zespołu niskiej trijodotyroniny.
Zespół ten rozwija się również u chorych, u których objawy kliniczne
choroby nowotworowej są niewielkie, lub nieobecne.
2.Przebieg zespołu niskiej trijodotyroniny i czas jego trwania w raku
nerki zależny jest zarówno od wielkości guza, jak i stopnia jego zróżnico-
wania. Obwodowy metabolizm tyroksyny i de novo produkcja trijodoty-
roniny jest najbardziej zaburzona w guzach większych i o niskim stopniu
zróżnicowania.
3.Brak znamiennych różnic w gradiencie tętniczo-żylnych stężeń trijo-
dotyroniny (tętnica i żyła nerkowa) zależy zapewne od metody tego ba-
dania (badanie statyczne, a nie dynamiczne), aczkolwiek uwagę musi
budzić fakt, że w nowotworowo zmienionej nerce stężenie trijodotyroni-
ny w tętnicy nerkowej było wyższe niż w żyle nerkowej.
4.Zespół niskiej trijodotyroniny w raku nerki zależy nie tylko od spad-
ku poziomu de novo generacji trijodotyroniny w komórkach nowotworo-
wych, ale jest zapewne wynikiem ograniczenia konwersji tyroksyny do
trijodotyroniny we wszystkich komórkach ustroju.
5.Choć mechanizm powstawania zespołu niskiej trijodotyroniny nie
był w niniejszej pracy badany, poprzednio prowadzone badania, w tym
badania własne, wskazują na kluczową rolę spadku aktywności i stęże-
nia 5’-dejodynazy typu I. Spadek ten może być następstwem zwiększonej
ekspresji tkankowego czynnika martwicy nowotworów (TNF).

1. [1] Berry, M. J., Kieffer, J. D., Harney, W. H., Larsen, P. R.: Selenocystein confers
2. the biochemical propenties characteristic of the type I iodothyronine deiodinase.
3. J. Biol. Chem. 1991, 226,14155-14158.
4. [2] Chopra, I. J.: Clinical review 86: Euthyroid sick syndrome: is it a misnomer?
5. J. Clin. Endocr. Metab. 1997, 82, 329-334.
6. [3] Chopra, L. J., Hershman, J. M., Pardridge, W. M., Nicoloff, J. T.: Thyroid
7. function in nonthyroidal illnesses. Ann. Intern. Med. 1983, 98, 946-957.
8. [4] Docter, R., Krenning, E. P, de Jong, M., Hennemann, G.: The sick euthyroid
9. syndrome: changes in thyroid hormone serum parameters and hormone metabolism.
10. Clin. Endocr. 1993, 39, 499.
11. [5] Epstein, F. H.: The molecular basis of thyroid hormone action. N. Eng. J. Med.
12. 1994, 331, "847-853.
13. [6] Foster, K., Prowse, A., van der Berg, A.: Somatic mutations of the von Hippel-
14. Lindau disease tumor suppressor gene in nonfamilial clear cell renal carcinoma. Hum.
15. Mol. Genet. 1995, 70, 530-534.
16. [7] Hesh, R. D.: The ?low T3 syndrome" (R. D. Hesh Ed.). Acad. Press, London
17. 1981.
18. [8] Koehrie, J., Oertel, M., Hoang-Wu, C, Schnieders, F., Brabant, G.: Type I,
19. 5' -Deiodinase a marker for differentiated thyroid carcinoma? Exp. Clin. Endocr.
20. 1993, 101, 60-72.
21. [9] Lin, K., Lin, Y., Parkison, C, Cheng, S.: Stimulation of proliferation by 3, 3\
22. 5-triiodo-L~thyronine in poorly differetiated human hepatocarcinoma cells overex-
23. pressing beta 1 thyroid hormone receptor. Cancer Lett. 1994, 85,189-194.
24. [10] Nauman, A., Nauman, J.: Choroby tarczycy w: Choroby wewnętrzne (pod red.
25. A. Wojtczaka). PZWL, Warszawa 1995, t. III, 27-58.
26. [11] Nauman, A., Nauman, ]., Pietrzykowski, A., Łuczak, J., Tański, Z., Dut-
27. kiewicz, S., Witeska, A.: Triiodothyronine receptor in human renal clear cell can-
28. cer; overexpression ofTb^ isoform in tumor cells. J. Endocr. Invest. 1997,20,69-78.
29. [12] Nauman, A., Nauman, J., Witeska, A., Dutkiewicz, S., Tański, Z.,
30. Kałczak, S., Pietrzykowski, A.: Deiodinase type I in human kidney cancer-
31. clarocellulare. J. Endocr. Invest. 1998, 36-45.
32. [13] Nauman, A., Puzianowska-Kuźnicka, M., Tański, Z., Łuczak, J., Cheng,
33. S. Y., Nauman, J.: Expression and function of thyroid hormone receptor (TR) in
34. human clear cell kidney cancer.
35. [14] Nauman, A.: Mechanizm działania hormonu tarczycy na poziomie molekularnym.
36. Post. Nauk Med. 1990, 4, 233-239.
37. [15] Nauman, A.: Monodejodynacja tyroksyny do trijodotyroniny - specyficzność
38. tkankowa. Regulacyjny wpływ katecholamin. Endocr. Pol. 1990,41, supl.
39. [16] Nauman, A.: Tarczyca i mechanizmy regulujące wydzielanie aktywnego hormonu
40. - trijodotyroniny. Endokr. Pol., 1993, 44,109-116.
41. [17] Nauman, J., Nauman, A., Pietrzykowski, A., Łazęcki, D., Dutkiewicz
42. S., Tański Z., Witeska, A., Kauczak, M.: The low T3 syndrom in patients with
43. kidney cancer - effect of cancer differentation. Endokr. Pol. 1996, 47, 365-374.
44. [18] Nauman, J., Nauman, A., Witeska, A., Dutkiewicz, S.: 5*-deiodinase in
45. human kidney cancer. J. Endocr. Invest. 1993,16, 76-107.
46. [19] Nauman, J., Nauman, A.: Racjonalna diagnostyka zaburzeń czynności tarczycy.
47. Abbott diagnostics - programy edukacyjne 1996,11-14.
48. [20] Nicoloff, J. T., LoPresti, J. S.: Nonthyroidal illnesses. J. Endocr. Metab. 1994,
49. 665-673.
50. [21] Oppenheimer, J. H., Schwartz, H. L., Strait, K. A.: Thyroid hormone action
51. 1994. Eur. J. Endocr. 1994,130,15-24.
52. [22] Pietrzykowski, A.: Receptory jądrowe trijodotyroniny (T3R fij i kwasu retinowego
53. (RAR (5) w gruczolaku nerki typu jasnokomórkowego u człowieka. Rozprawa dok-
54. torska. CMKP, Warszawa 1997.
55. [23] van der Hout, A. H., van der Berg, E., van der Vlies, P., Dijkhuizen, T.,
56. Storkel, S., Oosterhuis, J. W., de Jong, B., Buys CH.C.M.: Lossofheterozy-
57. gosity at the short arm ofchromosome 3 in renal-cell cancer correlates with the cyto-
58. logical tumor type. Int. J. Cancer 1993, 53, 353-357.
59. [24] van der Poił, T., Romijn, J. A., Wiersinga, W. M., Sauerwein, H. P: Tumor
60. necrosis factor: A putatwe mediator of the sick euthyroid syndrome in man. J. Clin.
61. Endocr. Metab. 1990, 71,1567-1571.
62. [25] Wartofsky, L.: The low T3 or "sick euthyroid syndrome": Update 1994. Endocr.
63. Soc. 1994, 3, 248-252.