OBJAWY UBOCZNE JAKO WYNIK STOSOWANIA ZAWIESINY PRĄTKA BCG U CHORYCH Z POWIERZCHOWNYM RAKIEM PĘCHERZA MOCZOWEGO
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1999/52/4.

Elektroresekcja guza nowotworowego oraz wlewki dopęcherzowe za-
wiesiny prątka BCG stosowane są od 1976 r. i są uznaną formą leczenia
powierzchownych raków pęcherza moczowego. Bezpośredni kontakt
komórki bakteryjnej z powierzchnią komórki nabłonka przejściowego, jak
to się dzieje podczas tego leczenia, jest warunkiem niezbędnym do zaini-
cjowania odpowiedzi immunologicznej. Mechanizm działania zawiesiny
prątka BCG nie został do tej pory w pełni poznany, jednak najnowsze
badania sugerują, że łączenie atenuowanych prątków BCG z komórkami
śluzówki pęcherza moczowego odbywa się za pomocą fibronektyny. Poza
tym BCG łączy się również z komórkami nowotworowymi, co powoduje,
że komórka guza przyjmuje antygen specyficzny dla BCG i prezentuje
jego limfocytom T (CD 4). Prezentowanie antygenu limfocytom CD 4 po-
woduje powstawanie cytokin o działaniu przeciwnowotworowym, oraz
aktywuje cytotoksyczne limfocyty CD 8, które powodują lizę komórek.
W trakcie tych procesów powstają między innymi: interferon a, TNF,
interlukina 10, interleukiną 12. Przedstawiony tutaj mechanizm działa-
nia zawiesiny BCG wywołuje zarówno działanie miejscowe, wywołując
stan zapalny jak i ogólny, stymulując układ odpornościowy chorego. Dzia-
łanie takie powoduje występowanie szeregu objawów ubocznych, które
nie tylko odnoszą się do układu moczowego, ale dotyczą również innych
narządów i układów.
MATERIAŁ I METODA
W latach 1990-1998 w Oddziale Urologii Szpitala MSWiA w Łodzi
z powodu powierzchownych raków pęcherza moczowego leczonych było
241 chorych, w tym 45 kobiet i 196 mężczyzn w wieku od 24 do 84 lat,
średnia wieku wynosiła 66 lat.
W grupie tej u 145 chorych po elektroresekcji raka zastosowano insty-
lacje dopęcherzowe z zawiesiny prątka BCG w cyklu 6-tygodniowym (1
raz w tygodniu w dawce 1 ampułka 100mg/l ml czyli 8-9×109 ży
wych bakterii rozpuszczonych w 50 ml 0,9% NaCl).
U 104 (72%) chorych rozpoznano guz pojedynczy, a 41 (28%) chorych
guzy mnogie (od 2 do 5 ognisk).
U chorych stosowano w latach 1990-1996 preparat zawiesiny BCG Pro-
dukcji Lubelskiej Wytwórni Szczepionek i Surowic, a od 1997 do 1998
roku preparat Onco Tice firmy Organon Teknika. Pierwszą wlewkę chory
otrzymywał pomiędzy 7 a 14 dobą po elektroresekcji guza. Zawiesinę BCG
podawano do pęcherza za pomocą cewnika ze strzykawki 50 ml bez użycia
tłoka (zawiesina wpływała pod działaniem siły ciężkości).
Zawiesinę w pęcherzu utrzymywano przez dwie godziny: stale zmie-
niając pozycję ciała. Przed każdą kolejną wlewką przeprowadzano z cho-
rym dokładny wywiad dotyczący objawów, które wystąpiły po poprzed-
niej instylacji. W szczególności zwracano uwagę na intensywność i okres
występowania takich objawów, jak: częstomocz, parcia naglące, dolegli-
wości bólowe i pieczenie podczas oddawania moczu, krwiomocz, podwyż-
szone ciepłota ciał, objawy złego samopoczucia (objawy przeziębieniowe),
nudności i wymioty, świąd skóry (wysypka). Krew do badania (w ilości 5
ml) pobierano trzykrotnie: pierwszy raz przed leczeniem, drugi raz przed
4 wlewką (w połowie cyklu), a po raz trzeci w 7 dobie po ostatniej wlewce
dopęcherzowej. Oznaczano: pełną morfologię krwi, liczbę płytek krwi,
stężenie mocznika i kreatyniny, aktywność transaminazy alaninowej i aspa-
raginowej. Objawy uboczne stosowanego preparatu przedstawiono opie-
rając się na ocenie stopnia toksyczności wg Światowej Organizacji Zdro-
wia (WHO) i podzielono je na objawy subiektywne i obiektywne.
WYNIKI
W grupie 145 chorych wykonano 836 instylacji dopęcherzowych z za-
wiesiny prątka BCG. U 17 (12%) chorych cykl podawania preparatu skró-
cono do 4 wlewek z powodu znacznego nasilenia objawów dyzurycz-
nych. Zamiast instylacji zawiesiny u tych chorych zastosowano antybiotyk
swoisty: Rifamazid w dawce 300 mg 1 raz na dobę, przez okres 30 dni.
Do najczęstszych subiektywnych objawów ubocznych występujących
po stosowanym preparacie należały: częstomocz (u 98% chorych), pie-
czenie w cewce moczowej podczas mikcji (u 86% chorych) oraz dolegli-
wości bólowe w okolicy podbrzusza (u 46% chorych). Podwyższona cie-
płota ciała występowała u 37% chorych. Ponadto charakterystyczne były
dolegliwości pod postacią krwiomoczu (26%) oraz złego samopoczucie
(bóle mięśniowe i kostne, osłabienie, senność). Inne objawy niepożądane,
choć w wielu przypadkach bardzo uciążliwe, występowały u mniejszej
liczby chorych i nie miały większego wpływu na dalsze leczenie.
Obserwowane obiektywne objawy uboczne (tabela II) nie odgrywały
większego znaczenia w kontynuacji leczenia. Jedynie u 58% badanych
chorych nastąpił wzrost OB oraz u 32% chorych wzrost liczby leukocy-
tów. Pozostałe badane parametry nie stanowiły większego problemu te-
rapeutycznego.
OMÓWIENIE
Ponad dwudziestoletnie doświadczenia ze stosowaniem zawiesiny prąt-
ka BCG w powierzchownych rakach pęcherza moczowego i prowadzo-
ne badania w celu poznania mechanizmu działania i schematu leczenia
nie wyjaśniły w pełni je wyjaśniły. Najbardziej skuteczny i jednocześnie
obarczony najmniejszą liczbą powikłań schemat leczenia jest nadal dys-
kutowany, o czym świadczyć mogą liczne doniesienia w literaturze.
Nie ma jednak wątpliwości, że terapia BCG jest najbardziej skuteczna
w leczeniu raka przedinwazyjnego (aż 70% przypadków ulega remisji)
[5, 10, 11].
Natomiast kwestia czy stosować zawiesinę prątka BCG jest nie tylko
sprawą mechanizmu działania, czy też skuteczności, ale również sprawą
unikania lub przeciwdziałania objawom ubocznym występującym pod-
czas stosowania BCG. Jak wiadomo, objawy niepożądane występują u
prawie wszystkich pacjentów leczonych tym preparatem. W 90% przy-
padków są one łagodne lub umiarkowane, natomiast u 5% chorych mogą
być ciężkie lub zagrażające życiu [1,4,6, 7]. Powyższe dane potwierdza-
ją się również w naszych obserwacjach. Najczęściej występującymi obja-
wami były częstomocz i pieczenie w cewce moczowej podczas mikcji.
Wymienione objawy dyzuryczne obserwowaliśmy w około 90% przypad-
ków i obserwowane były po 3-4 wlewce dopęcherzowej. W większości
przypadków były one przemijające i umiarkowane, trwały około 8-12
godzin i ustępowały samoistnie. Chorzy byli jednak szczegółowo infor-
mowani o sposobie postępowania w momencie pojawienia się objawów
niepożądanych. Każdy pacjent otrzymywał leki przeciw bólowe, choli-
nolityczne w celu złagodzenia występujących objawów lub ich wyelimi-
nowania.
Bardzo ważna jest umiejętność prawidłowej oceny i rozróżniania obja-
wów, które nie stanowią zagrożenia dla zdrowia i stają się jakby nieod-
łącznym elementem leczenia, od tych, które mogą być zwiastunem cięż-
kich powikłań. Takim właśnie objawem niepożądanym był krwiomocz,
obserwowany w naszych badaniach u 26% chorych (dane analogiczne
do doniesień innych autorów) [2, 4, 7, 9]. Objaw ten, a zwłaszcza jego
nasilenie jest przeciwwskazaniem do kontynuacji leczenia, ponieważ ab-
sorbcja leku poprzez uszkodzony nabłonek dróg moczowych może do-
prowadzić do powikłań układowych, a nawet do zgonu chorego.
Innym objawem, którego wystąpienie i stopień nasilenia jest bardzo zna-
czący dla rozwijającego się procesu chorobowego była podwyższona cie-
płota ciała. Z naszych obserwacji wynika, że około 37% chorych zgłaszało
ten objaw, jednak tylko w 4% przypadków był to nagły wzrost temperatu-
ry powyżej 39°C, w krótkim czasie po podaniu BCG. Przypadki takie na-
tychmiast wykluczają z dalszego leczenia zawiesiną prątka BCG i wyma-
gają zmiany sposobu leczenia. Chory otrzymywał Rifaniazyd w dawce
300 mg w jednej dawce dobowej i był leczony przez okres 30 dni w oddzia-
le urologicznym.
Analizując uzyskane wyniki zwrócono również uwagę na objaw, okre-
ślany przez chorych jako ?złe samopoczucie”, tzn. ogólne osłabienie, ból
kostne i mięśniowe a niektórzy nudności. W naszych badaniach dotyczy-
ło to 31% chorych i było zjawiskiem krótkotrwałym. Jednak wg naszej
oceny był to miernik skuteczności stymulacjii układu odpornościowego
chorego. Wniosek ten wysnuliśmy na podstawie obserwacji objawów
ubocznych występujących podczas stosowania TNF (tumor necrosis fac-
tor) [3,8], ponieważ, jak wiadomo, BCG stymulując układ immunologicz-
ny pobudza limfocyty do produkcji cytokin, między innymi również TNF.
Głównymi komórkami wydzielającymi TNF są: monocyt (makrofag)
oraz aktywowane limfocyty T, limfocyty B, komórki NK. Czynnik mar-
twicy nowotworów jest cytokiną o wielorakim, wybitnie plejotropowym
zakresie działania. Jego podstawową i najbardziej oczywistą właściwo-
ścią jest działanie cytotoksyczne (cytostatyczne) wobec wielu typów ko-
mórek nowotworowych oraz jest mediatorem reakcji zapalnych o cha-
rakterze ogólnym i miejscowym.
Podsumowując powyższe spostrzeżenia należy stwierdzić, że baczna
obserwacja chorego i dokładne badanie podmiotowe jest podstawą wła-
ściwego i bezpiecznego stosowania BCG.

1. [1] Boccafoschi, C, Montefiore, R, Pavesi, M., Betta, R, G.: Late effects of intra-
2. vesical Bacillus Calmette-Guerin immunotherapy on bladder mucosa infiltrating lym-
3. phocytes: An immunohistochemical study. Eur. Urol. 1995, 27, 334-338.
4. [2] Franssen, M. P. H., Debruyne, R M. ]., de Mulder, P. H. M., Geboers, A.
5. D. H., Doesburg, W. H ., Strijh, S., Damsma, O.: Combination therapy with
6. recombinant interferon alfa and gamma in adwanced renal cell carcinoma a phase I-ll
7. study. Immunotherapy of Urological Tumours. 1990,163-171.
8. [3] Haley, J. L., Young, D. G., Alexandroff, A., James, K., Jackson, A. M.:
9. Enhancing the immunotherapeutic potential of mycobacteria by transfection with
10. tumour necrosis factor-alpha. Immunology. 1999,96,114-118.
11. [4] Kaczmarek, P., Miękoś, E.: Ocena porównawcza skuteczności leczenia preparata-
12. mi BCG i adriblastyną w grupie chorych z powierzchownymi guzami pęcherza mo-
13. czowego. Urol. Pol. 1997, 50, 2,194-198.
14. [5] Lamm, D. L.: BCG in perspective: Advances in the treatment of superfitial bladder
15. cancer. Eur. Urol. 1995,27,2-8.
16. [6] Martinez-Pineiro, J. A., Salsona, E., Flores, N., Isorna, S.: Improving the
17. safety of BCG immunotherapy by dose reduction. Eur. Urol. 1995, 27,13-18.
18. [7] Melakos, M. D., Zarakovitis, I., Fokaefs, E., Dandinis, H., Bauropoulos,
19. C, Dauaher, H.: lntravesical Bacillus Calmette-Guerin versus epirubicyn in the
20. prophylaxis óf recurrentand/or multiple superficial bladder tumours. Oncology 1996,
21. 53, 281-288.
22. [8] Nista, A., Mattioni, M., Gismondi, A., Palmieri, G., Santoni, A.: Beta 1
23. integrin expression and function in human bladder cancer cells: Modulation by TNF
24. alpha. Anticancer Risearch. 1996, 2, 581-585.
25. [9] Peters, K., Diokno, A., Steinert, B., Yuhico, M., Mitchell, B., Krohta, S.,
26. Gillette, B., Gonzales, J.: The efficacy of intravesical tice strain. Bacillus Calmet-
27. te-Guerin in the treatment of interstitialis cystitis: A double-blind, prospective, pla-
28. cebo controlled trial. J. Urol. 1997,157, 2090-2094.
29. [10] de Reijke, T. M., de Boer, E. C, Kurth, K. H., Schamhart, D. H. }:. Urinary
30. interleukin 2 monitoring during prolonged. Bacillus Calmette-Guerin treatment:
31. Can it predict the optimal number of instullations? J. Urol. 1999,161, 67-71.
32. [11] Steg, A., Belas, M., Lelen, C: lntravesical BCG therapy in patients with super-
33. ficial bladder cancer. Immunotherapy of Urological Tumours. 1990,107-112.