PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

ANALIZA CZYNNIKÓW PROGNOSTYCZNYCH WPŁYWAJĄCYCH NA ODPOWIEDŹ GUZA NA NAPROMIENIANIE I WYNIKI LECZENIA U CHORYCH NA RAKA PĘCHERZA MOCZOWEGO
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1998/51/3.

autorzy

Ryszard Krynicki
II Zakład Teleradioterapii Centrum Onkologii
Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Kierownik Zakładu: dr med. J. Fijuth

słowa kluczowe

pęcherz moczowy rak pęcherza radioterapia ? czynniki prognostyczne ? przeżycia

streszczenie

Wstęp. Postępowanie z pacjentami z inwazyjnym rakiem pęcherza moczowe-
go wciąż pozostaje kontrowersyjne. Brak jest w literaturze jasno określonych
kryteriów, na podstawie których kwalifikuje się chorych do radykalnego napro-
mieniania.
Cel pracy. Celem pracy była identyfikacja czynników prognostycznych oce-
nianych metodami nieoperacyjnymi, wpływających na odpowiedź guza na na-
promienianie i wyniki leczenia.
Materiał i metody. 309 chorych na raka pęcherza moczowego o zaawansowa-
niu T1 -T4 było radykalnie napromienianych fotonami X 4, 9, 15 MV i kobaltem
60, techniką 4-polową. Średnia dawka całkowita na pęcherz moczowy wynosiła
60 Gy (wprzedziale 50-66 Gy). Krzywe przeżywalność! obliczono metodą Ka-
plana-Meiera. Istotność różnic pomiędzy krzywymi badano testem log-rank.
Wielowymiarową analizę czynników prognostycznych przeprowadzono stosu-
jąc model Coxa.
Wyniki. Na podstawie wyników analizy wielowymiarowej obliczono indeks pro-
gnostyczny dla oceny rokowania. Na podstawie indeksów wyłoniono grupy ry-
zyka chorych o dobrym, średnim i złym rokowaniu, dla których
5-letnie przeżycia wynoszą odpowiednio 53, 20 i 12% (p < 0,0001).
Wnioski. Spośród czynników prognostycznych ocenianych metodami nieinwa-
zyjnymi wielkość guza, typ wzrostu, drożność dróg moczowych i poziom hemo-
globiny w sposób znamienny wpływają na rezultaty leczenia napromienianiem.

WSTĘP
W piśmiennictwie z ostatnich lat podkreśla się, że stosowana klasyfi-
kacja TNM UICC z 1978 roku modyfikowana w 1987 roku jest trudna
i obarczona znacznym błędem, zwłaszcza w odniesieniu do chorych
kwalifikowanych do leczenia zachowawczego [6, 7, 9, 14]. Podstawą
klasyfikacji jest głównie ocena głębokości naciekania ściany pęcherza,
co jest łatwe w przypadku materiału operacyjnego, niepewne na pod-
stawie wycinków. Biorąc pod uwagę trudności związane ze stopniowa-
niem, wielu autorów podkreśla, że postępowanie z pacjentami z inwa-
zyjnym rakiem pęcherza budzić musi ciągłe kontrowersje [2, 6, 9, 15,
16, 18]. W leczeniu raka pęcherza moczowego istnieją opcje terapii za-
chowawczej i operacyjnej. Wybór metody leczenia zależy od oceny jej
skuteczności. Quilty i Duncan uważają, że chorzy do radykalnej radio-
terapii powinni być selekcjonowani na podstawie czynników progno-
stycznych, ocenianych przed leczeniem, stwarzających szanse na wyle-
czenie i długotrwałe przeżycie [11].
Celem pracy była identyfikacja czynników rokowniczych, możliwych
do określenia metodami nieinwazyjnymi, pozwalających przed lecze-
niem przewidzieć odpowiedź guza na napromienianie i ich wpływ na
leczenie.
MATERIAŁ I METODY
Od 1984 do 1991 roku zgłosiło się do Centrum Onkologii na Ursyno-
wie 508 chorych z mikroskopowo potwierdzonym rakiem pęcherza
moczowego. Do leczenia radykalnego napromienianiem zakwalifiko-
wano 390 chorych, a paliatywnego ? 62 chorych. Nie zakwalifikowano
do leczenia 56 pacjentów z uwagi na zły stan ogólny i zaawansowany
proces nowotworowy. Spośród 390 chorych zakwalifikowanych do ra-
dykalnego napromieniania 33 chorych nie wyraziło zgody, 26 leczo-
nych było neoadiuwantową chemioterapią, 5 napromieniano po rady-
kalnej cystektomii, u 9 chorych nie udało się ustalić stopnia klinicznego
zaawansowania, z 8 chorymi natomiast stracono kontakt. Tych 81 cho-
rych wyłączono z opracowania. Analizowaną grupę stanowiło 309 cho-
rych: 265 mężczyzn i 44 kobiety w wieku 32-87 lat (mediana 65 lat).
Stopień klinicznego zaawansowania ustalano na podstawie klasyfika-
cji TNM z 1978 roku oraz wyników cystoskopii, badania dwuręcznego
w zwiotczeniu, urografii i/lub badania ultrasonograficznego (USG) jamy
brzusznej. Biorąc pod uwagę rezultaty tych badań, oceniano wielkość i typ
wzrostu guza, liczbę guzów i lokalizację w pęcherzu. Przerzuty do węzłów
chłonnych nie były oceniane, ponieważ nie wykonywano limfografii kończy-
nowej, ani innych badań obrazowych.
POWIKŁANIA POPROMIENNE
Odczyny popromienne ze strony pęcherza moczowego i jelit ocenia-
no według skali odczynów RTOG/EORTC (Radiation Therapy Oncology
Group/European Organization for Research and Treatment Cancer). Wczesne
odczyny popromienne o różnym nasileniu ze strony pęcherza moczo-
wego wystąpiły u 200 chorych, ze strony jelit ? u 160 pacjentów. Nie
stwierdzono natomiast wczesnych ciężkich odczynów popromiennych.
Odczyny późne, występujące co najmniej 6 miesięcy po napromienia-
niu, oceniano u 273 chorych, ponieważ 36 chorych zmarło przed upły-
wem 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Późny ciężki odczyn popro-
mienny pęcherza zaobserwowano u 4 osób, w tym u 1 z powodu
marskości popromiennej wykonano cystektomię. Późny ciężki odczyn
popromienny ze strony jelit wystąpił u 8 chorych, którzy z powodu krwa-
wienia i niedrożności wymagali interwencji chirurgicznej i wyłonienia
sztucznego odbytu.
OMÓWIENIE
W piśmiennictwie panuje raczej zgodna opinia, że odpowiedź guza
na napromienianie wpływa zarówno na wyleczenie miejscowe nowo-
tworu, jak i na przeżycia [1, 4,10-12]. Fossa i wsp. wskazują na trudności
związane z kliniczną oceną odpowiedzi na leczenie podczas kontrolnej
cystoskopii, podkreślając, że również przy wykorzystaniu tomografii
komputerowej trafność oceny wynosi 60-80%, gdy następnie ocenia się
obecność guza po ratującej cystektomii [5]. Jenkins uważa, że całkowita
regresja guza jest o tyle istotnym czynnikiem rokującym, że pozwala na
odłożenie cystektomii ratującej, a u większości chorych nigdy nie jest
ona konieczna [8].
O ile stopień klinicznego zaawansowania T nie budzi żadnych wątpli-
wości jako czynnik decydujący o wyniku miejscowym leczenia, o tyle inne
czynniki rokownicze, które mogą być oceniane metodami nieinwazyjny-
mi, wciąż budzą kontrowersje. Wielu autorów upatruje w analizie tych
czynników nie tylko selekcji chorych do leczenia promieniami, ale tak-
że możliwość już przed leczeniem oceny odpowiedzi guza na napro-
mienianie [5,11,19]. Quilty, oceniając wyniki napromieniania u 347 cho-
rych, wykazał, że typ wzrostu, wielkość guza, stopień histologicznej
złośliwości guza i poziom hemoglobiny były czynnikami statystycznie
znamiennie wpływającymi na odpowiedź guza na napromienianie [12].
Podobne wyniki analizy 747 chorych podał Duncan [3]. Te same czyn-
niki rokownicze w jego materiale decydowały o wynikach leczenia.
Wesson uważa, że typ wzrostu guza jako czynnik prognostyczny decy-
dujący o odpowiedzi guza na napromienianie wciąż będzie przedmio-
tem dyskusji i kontrowersji [17]. Lepsza kontrola miejscowa u chorych
z guzami brodawczakowatymi być może przypisywana jest ich małym
rozmiarom i mniej inwazyjnemu charakterowi naciekania.
W dostępnym piśmiennictwie tylko praca Quilty [12] zawierała po-
dział materiału na grupy o różnym rokowaniu w zależności od czynni-
ków rokowniczych ocenianych przed leczeniem.
W materiale własnym analizowano wpływ różnych czynników na od-
powiedź guza na napromienianie, a tym samym na wynik leczenia.
Potwierdziła ona dane z literatury że o wyniku leczenia decyduje nie tyl-
ko stopień klinicznego zaawansowania, ale także inne czynniki. Były to:
typ wzrostu i wielkość guza, drożność górnych dróg moczowych i po-
ziom hemoglobiny, które mogą być oceniane metodami nieinwazyjnymi.
Wyniki naszej analizy podobne są do podawanych w literaturze, nie
możemy jednak polemizować ze spostrzeżeniami wymienionych auto-
rów, że wynik miejscowy zależy także od histologicznego zróżnicowania
guza, ponieważ w naszej analizie nie uwzględniono tego czynnika. Ana-
lizowane były jedynie czynniki oceniane metodami nieinwazyjnymi,
a stopień złośliwości guza możliwy jest w ocenie śród- lub pooperacyj-
nej. Prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi na napromienianie
w grupach chorych o różnym indeksie rokowniczym było zbliżone do
podawanych przez Quilty i wsp. [12], którzy stwiedzili, że prawdopo-
dobieństwo uzyskania całkowitej regresji guza w grupie chorych o wy-
sokim indeksie prognostycznym wynosi 65%, a w grupie o niskim in-
deksie prognostycznym odsetek ten wynosi 33,1%.
Wyniki leczenia w naszym materiale w poszczególnych grupach
proponowanego indeksu prognostycznego wykazują duże różnice
(p < 0,0001). Czynniki kliniczne decydujące o zaszeregowaniu do jednej
z trzech grup indeksu są oceniane metodami nieinwazyjnymi, dzięki
czemu indeks ten może stanowić wiarygodną podstawę do oceny ro-
kowania i do porównań skuteczności leczenia zachowawczego i chi-
rurgicznego. Może także stanowić podstawę do rozważań nad wybo-
rem metody leczenia.
WNIOSKI
1.Spośród czynników prognostycznych ocenianych metodami niein-
wazyjnymi, typ wzrostu, wielkość guza, drożność górnych dróg mo-
czowych oraz poziom hemoglobiny w sposób znamienny statystycznie
wpływają na wyniki leczenia napromienianiem.
2.Chorzy z dobrym rokowaniem z małymi brodawczakowatymi gu-
zami bez cech zastoju w drogach moczowych i prawidłowym poziomem
hemoglobiny mają prawdopodobnie 71% możliwość uzyskania pozy-
tywnej odpowiedzi na leczenie i 53% na 5-letnie przeżycie.
3.Chorzyze średnim rokowaniem z jednym negatywnym czynnikiem
oraz z pozostałymi czynnikami dobrze rokującymi mają prawdopodob-
nie 54% możliwość uzyskania pozytywnej odpowiedzi na napromie-
nianie i 20% na 5-letnie przeżycie.
4.U chorych ze złym rokowaniem: z naciekającymi guzami powyżej
4 cm, zastojem w drogach moczowych i niskimi wartościami hemoglo-
biny, prawdopodobnie możliwość uzyskania pozytywnej odpowiedzi
na napromienianie wynosi 33%, a 5-letniego przeżycia ? 12%.

piśmiennictwo

  1. [1] Davidson, S., Symonds, R., Snee, M. P. i wsp.: Assessment of factors
  2. influencing the outcome of radiotherapy for bladder cancer. Br. J. Urol. 1990,
  3. 66, 288-293.
  4. [2] Duchesne, G. M.: Radical treatment for primary bladder cancer: where are we
  5. and where do we go from here? A review. Clin. Oncol. 1994, 6, 121-126.
  6. [3] Duncan, W., Ouilty, P. M.: The results of a series of 963 patients with transitio-
  7. nal cell carcinoma of the urinary bladder primarily treated by radical megavol-
  8. tagc X-ray therapy. Radiother. Oncol. 1986, 7, 299-310.
  9. [4] Dunst, J., Sauer, R., Schrott, K. M. i wsp.: Organ-sparing treatment of
  10. advanced bladder cancer: a 10-year expeńence. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys.
  11. 1994, 30, 261-266.
  12. [5] Fossa, S. D., Waehre, H., Aass, N. i wsp.: Bladder cancer definitwe radia-
  13. tion therapy of muscle-invasive bladder cancer. A retrospectwe analysis of 317
  14. patients. Cancer 1993, 72, 3036-3043.
  15. [6] Gospodarowicz, M. K., Warde, P. R.: A critical reniew of the role of defini-
  16. twe radiation therapy in bladder cancer. Semin. Urol. 1993, 11, 214-226.
  17. [7] Hendry, W., Rawson, N., Turney, L. i wsp.: Computerisation of urothelial
  18. carcinoma records: 16 years' erperience with the TNM system. Br. J. Urol. 1990,65,
  19. 583-588.
  20. [8] Jenkins, B. ]., Martin, J. E., Baithun, S. I.: Prcdiction of response to radio-
  21. therapy in invasive bladder cancer. Br. J. Urol. 1990, 65, 345-348.
  22. [9] Paulson, D. F.: Critical review of radical cystectomy and indicators of progno-
  23. sis. Semin. Urol. 1993, 11, 205-213.
  24. [10] Pollack, A., Zagars, G. K., Swanson, D.: Muscle invasive bladder cancer
  25. treated with external beam radiotherapy: prognosis factors. Int. ]. Rad. Oncol.
  26. Biol. Phys. 1994, 30, 267-276.
  27. [11] Quilty, P. M., Duncan, W.: Primary radical radiotherapy for T3 transitional
  28. cell cancer of the bladder: an analysis of survival and control. Int. J. Rad. Oncol.
  29. Biol. Phys. 1986, 12, 853-860.
  30. [12] Quilty, P. M., Kerr, G. R., Duncan, W.: Prognostic indices for bladder cancer:
  31. an analysis of patients with transitional cell carcinoma of the bladder primarily
  32. by radical megavoltage X-ray therapy. Radiother. Oncol. 1986, 7, 311-319.
  33. [13] Reuter, V. E.: Pathology of bladder cancer: assessment of prognostic variables
  34. and response to therapy. Semin. Oncol. 1990, 17, 524-532.
  35. [14] Schroder, F., Cooper, E., Debruyne, F. i wsp.: TNM classification of genito-
  36. urinary tumours 1987 ? position of the EORTC genitourinary group. Br. J.
  37. Urol. 1988, 62, 502-509.
  38. [15] Shipley, W. U., Proet, G. R., Kaufman, D. S.: Bladder cancer. Aduances in
  39. laboratory innovations and clinical management with emphasis on innovations
  40. allowing bladder-sparing approaches for patients with invasive tumours. Cancer
  41. 1990, 65, 675-683.
  42. [16] Soloway, M. S.: Invasive bladder cancer: selection of primary treatment. Semin.
  43. Oncol. 1990, 17, 551-554.
  44. [17] Wesson, M. F.: Radiation therapy in regionally adimnced bladder cancer. Urol.
  45. Clin. North Am. 1992,19, 725-733.
  46. [18] Yogelzang, N. J., Stadler, W., Rukistalis, D.: Editorial: the cure of bladder
  47. cancer: the need for multidisciplinary efforts. J. Urol. 1994,151, 605-606.
  48. [19] Zietman, A. L., Shipley, W. U.: Organ-sparing treatment for bladder can-
  49. cer: time to heat the drum. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 1994, 30, 741-742.