PTU - Polskie Towarzystwo Urologiczne

KSZTAŁTOWANIE SIĘ STĘŻENIA PSA I PAP U CHORYCH NA RAKA STERCZA PRZED I W 7 DOBIE PO OPERACYJNYM USUNIĘCIU JĄDER*
Artykuł opublikowany w Urologii Polskiej 1997/50/3.

autorzy

Jan Kulpa 1, Ewa Wójcik 1, Jan Latała 2, Zygmunt Dobrowolski 3, Andrzej Stelmach 1
Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej Centrum Onkologii, Oddział w Krakowie
Dyrektor Centrum: prof. dr hab. med. Jan Skołyszewski
Kierownik Zakładu: dr n. chem. Jan Kulpa
1 Klinika Chirurgii Onkologicznej, Centrum Onkologii, Oddział w Krakowie
Kierownik Kliniki: doc. dr hab. med. Leszek Kołodziejski
2 Oddział Urologii, Woj. Szpital Zespol, im. G. Narutowicza w Krakowie
Ordynator Oddziału: dr med. Marek Gałka
3 Klinika Urologii Collegium Medicum UJ w Krakowie
p. o. Kierownik Kliniki: doc. dr hab. med. Zygmunt Dobrowolski

słowa kluczowe

stercz rak stercza kastracja PSA, PAP stan hormonalny

streszczenie

Material i metoda. U 20 chorych na raka stercza wykonano przed i w 7
dobie po podtorebkowym usunięciu jąder badania stężenia PSA, PAP, testo-
steronu całkowitego, SHBG, albumin, LH, FSH i prolaktyny. Każdemu z ba-
danych wyliczono, na podstawie stężeń testosteronu całkowitego, SHBG i
albumin, poziom wolnego testosteronu w osoczu.
Wyniki. Stwierdzono w 7 dobie po operacyjnej kastracji, w porównaniu z
wartością przed zabiegiem, istotny spadek stężenia wolnego testosteronu
p< 0,0001), wzrost poziomu LH i FSH (odpowiednio: p< 0,008 i p< 0,0004
oraz spadek stężenia albumin (p<0,003), a także PSA (p<0,001). Stężenia
SHBG, prolaktyny i PAP nie wykazywały istotnych zmian w stosunku do
poziomu przedoperacyjnego. Po operacji obserwowano istotną dodatnią za-
leżność między stężeniem prolaktyny a wolnym testosteronem (p<0,02) oraz
Prolaktyna i PSA (p<0,01). Zależności te odzwierciedlają rolę testosteronu
produkowanego na obwodzie z substratów nadnerczowych w regulacji wzro-
stu i czynności komórek stercza u chorych po kastracji.
Wnioski. Uzyskane wyniki sugerują, że spadek stężenia PSA bezpośrednio
po zabiegu odzwierciedla w głównej mierze zmiany stanu hormonalnego cho-
rych, natomiast poziom PAP wydaje się w tym okresie bardziej adekwatnym
wskaźnikiem obecności procesu nowotworowego.

WSTĘP


Tkanka raka stercza, podobnie jak prawidłowego lub zmienionego hi-

perplastycznie gruczołu, stanowi heterogenną populację komórek. Moż- na w niej wyróżnić co najmniej trzy zasadnicze klony: (1) komórki zależne w pełni od androgenów, (2) komórki, dla których rozwoju ich obecność jest stymulująca oraz (3) komórki w swym rozwoju całkowicie od andro- genów niezależne [5]. Obecność androgenów oraz ich właściwy poziom jest czynnikiem niezbędnym lub stymulującym dla rozwoju przeważają- cej części komórek nabłonkowych prawidłowego gruczołu, jak i gruczo- laka oraz raka stercza. W mechanizmach regulacji przez androgeny wzro- stu i czynności tych komórek zasadniczą rolę przypisuje się dihydrotesto- steronowi (DHT), dla którego substratem jest krążący testosteron, a do- kładniej wolna, nie związana z białkami frakcja osoczowej puli tego hor- monu [3,10,16].


Leczenie hormonalne raka stercza zakłada ograniczenie, a nawet całko- witą eliminację efektów oddziaływania DHT na rozwój i czynność komó- rek gruczołu. Osiągane to może być zarówno poprzez minimalizację ? na różny sposób ? puli krążącego testosteronu, hamowanie jego prze- mian do DHT w tkance stercza, jak i blokowanie receptorów dla tego ostat- niego hormonu w komórkach gruczołu [6, 7].


W monitorowaniu oraz ocenie efektywności leczenia hormonalnego istotną rolę spełniają oznaczenia dwóch markerów, tj. kwaśnej fosfatazy sterczowej (PAP), a szczególnie swoistego antygenu sterczowego (PSA). Użyteczność wyników oznaczeń tego ostatniego markera, zwłaszcza w początkowym okresie hormonoterapii, ogranicza fakt, że jego produk- cja w komórkach nabłonkowych gruczołu pozostaje w wyraźnej zależ- ności od DHT [7,12,18]. Opinie odnośnie wpływu androgenów na stę- żenie PAP ulegały pewnej ewolucji. Przeważa obecnie stanowisko, że na nasilenie procesu wytwarzania tego antygenu w komórkach stercza an- drogeny mają słabszy wpływ, a nawet mogą go w pewnym stopniu ha- mować [13]. Może to przemawiać za celowością komplementarnego w stosunku do PSA oznaczania PAP u chorych na raka stercza podczas hormonoterapii.


Celem podjętych badań była ocena zmian stężenia PSA i PAP u chorych na raka stercza w bezpośrednim okresie po podtorebkowym usunięciu jąder w konfrontacji z kształtowaniem się stężenia testosteronu i wybra- nych hormonów uczestniczących w regulacji jego produkcji w ustroju.


MATERIAŁ I METODA


Badania stężenia w osoczu PSA, PAP, testosteronu całkowitego (TT), prolaktyny (PRL), lutropiny (LH), follitropiny (FSH), a także globuliny swoiście wiążącej hormony płciowe (SHBG) oraz albumin, przeprowa- dzono u 20 chorych na raka stercza w stadium T3b i T3c zaawansowania klinicznego przed oraz w 7 dobie po zabiegu podtorebkowego usunię- cia jąder. Rozpoznanie kliniczne u wszystkich chorych było potwierdzo- ne badaniem mikroskopowym materiału tkankowego uzyskanego dro- gą punkcji cienkoigłowej.


Krew do badań pobierano w warunkach standardowych, a uzyskane surowice przechowywano do czasu wykonania oznaczeń w stanie za- mrożonym w temp. 25°C. Stężenie PSA oznaczano metodą enzymoim munologiczną w systemie IMx Abbott. Oznaczenia stężenia TT, SHBG, LH, FSH, PRL i PAP wykonywano metodami radioimmunologicznymi, dla dwóch pierwszych korzystając z zestawów Farmos Diagnostika, a dla pozostałych produkcji BYK Sangtec. Stężenie albumin określano opierając się na oznaczeniu poziomu białka całkowitego metodą biure- tową i densytometryczny pomiar po elektroforetycznym rozdziale bia- łek surowicy na agarozie w systemie Paragon Beckman. Dla każdego z badanych wyliczano stężenie wolnego testosteronu (FT) z wartości stężeń całkowitego testosteronu, SHBG i albumin według rów- nania wynikającego z prawa działania mas [15]:


[FT] x [SHBG] x 7,5×103


[TT] = [FT] + [FT] x [Alb] x 4×104 +


l + [FT]x7,5xlO3


W analizie wyników korzystano z ustalonych zakresów referencyjnych, przy zastosowaniu tych samych metod pomiarowych, w badaniach gru- py kontrolnej zdrowych mężczyzn w zbliżonym do chorych przedziale wieku. Wyniki opracowano statystycznie, dia oceny istotności różnic między grupą chorych a zdrowych, stosując nieparametryczny test Kru- skala-Wallisa, w ocenie różnic przed i po operacyjnych test ^Studenta dla par pomiarów, a dla stwierdzenia zależności między badanymi skład nikami korzystano z rachunku korelacji i regresji prostoliniowej.


WYNIKI


Dane dotyczące stężeń badanych składników w osoczu u chorych na raka stercza przed i w 7 dobie po operacji, a także u zdrowych mężczyzn grupy kontrolnej, zebrano w tabeli I. U chorych na raka stercza przed operacją stężenie PSA i PAP były istotnie wyższe aniżeli w grupie kon- trolnej zdrowych mężczyzn (odpowiednio: p< 0,00001 i p< 0,0002), wy- kazując znaczny rozrzut wartości. Równocześnie obserwowano tenden- cję do niższych, aniżeli w grupie porównawczej, stężeń TT (p < 0,008), albumin (p < 0,02) i FT (p < 0,002) oraz wyższych poziomów PRL (p < 0,007).


Różnice w zakresie pozostałych parametrów nie były natomiast istotne statystycznie. W 7 dobie po zabiegu u chorych na raka stercza, w porów- naniu z okresem przedoperacyjnym, stwierdzano istotny spadek stężę- nia TT (p< 0,00001), przy nieznacznej tendencji do wzrostu poziomu SHBG i znamiennym obniżeniu albumin (p< 0,003). Wyliczone stężenie wolnego testosteronu było około 15-krotnie niższe aniżeli przed opera- cją (p< 0,0001). Równocześnie obserwowano istotny wzrost stężenia LH i FSH (odpowiednio: p< 0,008 i p< 0,0003), przy nieznacznym tylko pod- wyższeniu poziomu PRL. W 7 dobie po kastracji stężenie PSA ulegało istotnemu obniżeniu (p < 0,001), spadek poziomu markera stwierdzano u wszystkich badanych. Spadek stężenia PAP był natomiast słabo za- znaczony, tylko u połowy badanych obserwowano obniżenie stężenia markera, u pozostałych utrzymywało się ono na zbliżonym do wyjścio- wego poziomie.


Przed operacją nie obserwowano znamiennych zależności pomiędzy analizowanymi parametrami. Stężenia badanych wskaźników, z wyjąt- kiem SHBG, w 7 dobie po zabiegu wykazywały istotną zależność od poziomu przedoperacyjnego. Po kastracji stwierdzano ponadto istnie- nie dodatniej zależności między stężeniem FT a PRL (ryc. 1) oraz PSA a PRL (ryc. 2), a wyliczony współczynnik korelacji wielorakiej dla zależ- ności stężenia PSA względem poziomu FT oraz PRL wynosił R = 0, 7387 (p< 0,001).


Odsetkowy spadek stężenia PSA po kastracji w odniesieniu do pozio- mu wyjściowego wynosił średnio 53,9 +18,4%, wykazując znaczne zróż- nicowanie, natomiast odsetkowy spadek stężenia wolnego testosteronu kształtował się na poziomie 92,4 ? 4,6%. Brak było istotnej zależności pomiędzy obu tymi wielkościami.


DYSKUSJA


Od blisko 50 lat jedną z podstawowych form hormonoterapii raka ster- cza jest kastracja [1, 6,11,17]. Eliminacja podstawowego źródła testoste- ronu w ustroju powoduje spadek jego stężenia w osoczu do 5-20 % po- ziomu sprzed zabiegu i drastycznie ogranicza dostępność hormonu do komórek stercza [9,19]. Zgodnie z układem sprzężenia zwrotnego, spa- dek stężenia testosteronu wzmaga aktywność osi podwzgórze-przysad- ka: potwierdza to obserwowany wzrost stężenia LH i FSH w 7 dobie po kastracji. Brak komórek efektorowych powodował, że wzrost poziomu tych gonadotropin pozostawał bez wpływu na produkcję androgenów. Wytwarzanie testosteronu na obwodzie z nadnerczowych substratów pozwalało jednak na utrzymanie stężenia testosteronu całkowitego po kastracji w granicach 1-3 nmol/1, a jego frakcji wolnej na poziomie 10- 40 pmol/l, uzyskane wyniki cechowała wyraźna zbieżność z danymi in- nych autorów [14,15].


W procesach wytwarzania testosteronu, zarówno w jądrach jak i na obwodzie, a tym samym pośrednio w regulacji wzrostu i czynności ko- mórek stercza, istotna rola przypisywana jest również prolaktynie, jed- nakże mechanizmy jej uczestnictwa w tych procesach nie są w pełni po- znane. Podwyższone stężenie tego hormonu ma hamować wytwarzanie testosteronu w jądrach, natomiast prawidłowe mz być stymulatorem tego procesu. Sugeruje się, że prolaktyna spełnia równocześnie istotną rolę w regulacji wydzielania przez korę nadnerczy androgenów, które ulegają na obwodzie konwersji do testosteronu [1,17]. Uzyskane wyniki mogą stanowić potwierdzenie tej opinii. Jeśli przed kastracją ? w warunkach zbliżonego do prawidłowego stężenia testosteronu w osoczu i przy do- minacji frakcji wytwarzanej w jądrach ? nie obserwowano zależności między stężeniem prolaktyny a stężeniem wolnego testosteronu, to w 7 dobie po zabiegu, gdy obecny jest w osoczu tylko hormon pochodzenia nadnerczowego, wykazano istnienie znamiennej, dodatniej zależności pomiędzy tymi parametrami. Obserwowana po kastracji istotna zależ- ność między poziomem prolaktyny a PSA może być uznana za wyraz postulowanego udziału tego hormonu w regulacji wzrostu i czynności komórek stercza [2].


Produkcja PSA w komórkach nabłonkowych kanalików stercza, nie- zależnie od ich stanu klinicznego, pozostaje w zależności od DHT, które- go poziom w tkance gruczołu jest z kolei w pewnej mierze funkcją stęże- nia wolnego testosteronu w osoczu [4, 8, 13]. Uważa się, że proces ten ma złożony charakter, a DHT uczestniczy w kontroli szeregu jego eta- pów pośrednich, w których regulacji biorą udział ponadto białka recep- torowe dia androgenów, a także szereg czynników wzrostu. Weber i wsp. wykazali u chorych na gruczolaka stercza istnienie dodatniej zależności między stężeniem PSA i testosteronu w osoczu a wielkością gruczołu [20]. U chorych na raka stercza mechanizmy odpowiedzialne za kszta- łtowanie się poziomu antygenu w osoczu są bardziej złożone [12, 18]. Jednak stężenie PSA pozostaje w pewnej proporcji do liczby komórek zdolnych do jego wytwarzania i uwalniania do krążenia. Drastyczne obniżenie stężenia testosteronu w osoczu po kastracji i wynikający stąd spadek zawartości DHT w tkance stercza jest czynnikiem inicjującym proces apoptozy komórek zależnych od androgenów. Nie wydaje się jed- nak prawdopodobne, aby już w 7 dobie po kastracji ich liczba mogła ulec tak wyraźnemu obniżeniu, jakby to mogło być szacowane na pod- stawie spadku stężenia PSA. Niski poziom DHT w tkance gruczołu sta- nowi równocześnie czynnik ograniczający wytwarzanie antygenu w komórce. Spadek stężenia markera w osoczu bezpośrednio po kastracji może być wypadkową tych dwóch procesów i poziom PSA nie jest w tym okresie jedynie wykładnikiem obecności nowotworu [12, 18]. Po- twierdzeniem takiej sugestii mogą być obserwowane różnice w nasile- niu spadku stężenia wolnego testosteronu i PSA. Brak zależności mię- dzy wielkością odsetkowego spadku stężenia PSA a stężenia wolnego testosteronu po kastracji przemawia za złożonym charakterem kontroli przez androgeny komórkowej produkcji antygenu, czego wyrazem jest obserwowana korelacja między stężeniem PSA a stężeniem prolaktyny, której nie stwierdzano przed operacją. Nie mona jednak wykluczyć, że przyczyną wolniejszego obniżania się stężenia PSA aniżeli wolnego te- stosteronu w osoczu chorych na raka stercza po kastracji może być rów- nież stosunkowo (około 3 doby) długi biologiczny półokres zaniku tego antygenu z krążenia, podczas gdy dla testosteronu wynosi on tylko oko- ło 12 min.


Na uwagę zasługuje brak znamiennego spadku stężenia PAP w 7 dobie po kastracji w porównaniu ze stanem wyjściowym. Wydaje się to zgodne z hipotezą Henttu i wsp. o przeciwstawnych mechanizmach regulacji przez androgeny produkcji PSA i PAP w komórkach stercza [13]. Może to być argumentem na rzecz celowości, w sytuacjach drastycznych zmian stanu hormonalnego, komplementarnego w stosunku do PSA oznaczania stęże- nia PAP, przy pełnej jednak świadomości ograniczeń w użyteczności dia- gnostycznej tego ostatniego markera.


WNIOSKI


1.W bezpośrednim okresie po kastracji spadek stężenia PSA odzwier- ciedla zarówno zaburzenia stanu hormonalnego chorych, jak i zmiany w aktywności procesu nowotworowego.


2.U chorych na raka stercza po podtorebkowym usunięciu jąder celo- we jest komplementarne w stosunku do PSA oznaczanie stężenia PAP.

piśmiennictwo

  1. [1] Adlercreutz, H., Ranniko, S., Kairento, A. L., Karonen, S. L.: Hormonal
  2. pattern in prostatic cancer. II. Correlation with primary response to endocrine
  3. treatment. Acta Endocrinol., 1981, 98, 634-640.
  4. [2] Bartsch, W., Horst, H. ]., Becker, H., Nehse, G.: Sex hormone binding
  5. globulin binding capacity, testosterone, 5 alpha-dihydrotestosterone, oestradiol and
  6. prolactin in plasma of patients with prostatic carcinoma under yarious types of
  7. hormonal treatment. Acta Endocrinol., 1977, 85, 650-664.
  8. [3] Bruchovsky, N., Lesser, B., van Doorm, E., Craven, S.: Hormonal effects
  9. on cell proliferation in rat prostate. Vitamin Horm., 1975, 33, 61-102.
  10. [4] Csapo, Z., Brand K., Walther, R., Fokas K.: Comparative experimental stu-
  11. dy of the serum prostate specific antigen and prostatic acid phosphatase in serially
  12. transplantable human prostatic carcinoma lines in nude mice. J. Urol., 1988,140,
  13. 1032-1038.
  14. [5] Davies, P., Eaton, C. L.: Regulation of prostate growth. J. Endocrinol., 1991,
  15. 131, 5-17.
  16. [6] Denis, L.: Prostate cancer. Primary hormonal treatment. Cancer, 1993, 71,1050-
  17. 1058.
  18. [7] Geller, 1.: Basis for hormonal management of advanced prostate cancer. Cancer,
  19. 1993, 71, 1039-1045.
  20. [8] Geller, }., Liu, ]., Albert, }., Fay, W., Berry, C. C, Weis, P.: Relationship
  21. between human prostatic epithelial cell synthesis and tissue dihydrotestosterone
  22. level. Clin. Endocrinol., 1987, 26, 155-161.
  23. [9] Ghanadian, R., Puah, C. M., O'Donoghue, E. P. N.: Serum testosterone
  24. and dihydrotestosterone in carcinoma of the prostate. Br. J. Cancer, 1979, 39,
  25. 696-699.
  26. [10] Grasso, M., Buonaquidi, A., Mondina, R., Borsellino, G., Lania C,
  27. Banfi, G., Rigatti, P.: Plasma sex hormone binding glubulin in patients with
  28. prostatic carcinoma. Cancer, 1990, 66, 354-357.
  29. [11] Habib, K. A., Lee, I. R., Stitch, S. R., Smith, P. H.: Androgen levels in the
  30. plasma and prostatic tissues of patients with benign hypertrophy and carcinoma of
  31. the prostate. J. Endocrinol., 1976, 71, 99-107.
  32. [12] Hanash, K. A., Mostofi, K. F.: Androgen effect on prostate specific antigen
  33. secretion. J. Surg. Oncol., 1992, 49, 202-204.
  34. [13] Henttu, P., Liao, S., Vihko, P.: Androgens up-regulate the human Prostate-
  35. specific antigen messenger ribonucleic acid (mRNA), but down-regulate the prosta-
  36. tic acid phosphatase mRNA in the LNCaP cell line. Endocrinology, 1992, 130,
  37. 766-772.
  38. [14] Levell, M. J., Rowe, E., Glasham, R. W., Pidcock, N. B., Siddall, J. K.:
  39. Free testosterone in carcinoma of the prostate. The Prostate, 1985, 7, 363-367.
  40. [15] Levell, M. }., Siddall, J. K., Rowe, E., Glasham, R. W., Robinson, M. R. G.,
  41. Pidcock, N. B.: Relationship of testosterone, sex hormone binding globulin, and
  42. calculated free testosterone to subseąuent clinical progress in patients with carci-
  43. noma of the treated with bilateral orchdectomy or estrogens. The Prostate, 1987,
  44. 1, 17-21.
  45. [16] Marczyńska, A., Kulpa, }., Wójcik, E., Leńko, ]., Bugajski, A.: Prostate
  46. cancer - serum testosterone, sex hormone binding globulins (SHBG) and testoste-
  47. rone free index (TFI). Archiv Urol., 1990, 31, 57-66.
  48. [17] McConnell, J. D.: Androgen ablation and blockade in the treatment of benign
  49. prostatic hyperplasia. Urol. Clin. North Am., 1990, 17, 661-670.
  50. [18] Oesterling, J. E., Andrews, P. E., Suman, V. }., Zincke, H., Myeres, R. P:
  51. Preoperative androgen deprwation therapy: Artificial lowering of serum prostate
  52. antigen without downstaging the tumor. J. Urol., 1993, 149, 779-782.
  53. [19] Rohl, H. F., Benke, H. P: Effect of orchidectomy on serum concentrations of
  54. testosterone and dihydrotestosterone in patients with prostatic cancer.
  55. Scand. J. Urol. Nephrol., 1992, 26, 11-14.
  56. [20] Weber, J. P, Oesterling, J. E., Peters, C. A., Partin, A. W., Chan, D. W.,
  57. Walsh, P. C: The influence of reversible androgen deprwation on serum prostate
  58. antigen levels in men with benign prostatic hyperplasia. J. Urol., 1989,141, 987-
  59. 992.